GLP-1受體激動(dòng)劑在肥胖相關(guān)性腎病中的作用機(jī)制

葉勇健 潘天榮

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230601

肥胖在過去幾十年里一直呈增長趨勢。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示，自1975年以來，肥胖人群在總?cè)丝谥械谋壤呀?jīng)增加了3倍。隨著肥胖人群數(shù)的不斷攀升，肥胖問題已經(jīng)成為全球公共衛(wèi)生的新挑戰(zhàn)[1]。肥胖通常伴隨全身多臟器的損害，如心臟、肝臟、腎臟等。繼發(fā)于肥胖的腎臟損害統(tǒng)稱為肥胖相關(guān)性腎病(ORG)，肥胖的流行導(dǎo)致ORG的發(fā)病率逐年增加。ORG的具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，相關(guān)研究表明，ORG的發(fā)生可能與腎小球血流動(dòng)力異常、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及胰島素抵抗等有關(guān)。近年來有研究證實(shí)，胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑可以通過改善上述發(fā)病機(jī)制，從而對ORG起一定的保護(hù)作用。

1 ORG的發(fā)病機(jī)制

1.1 腎小球血流動(dòng)力異常 ORG最主要的發(fā)病機(jī)制是腎小球高濾過、高血壓和高灌注。腎小球的高血壓提高了局部毛細(xì)血管壁的壓力，導(dǎo)致基底膜的擴(kuò)張以及腎小球的增大[2]。研究表明，肥胖者的腎小球?yàn)V過率(GFR)、有效腎血漿流量以及濾過分?jǐn)?shù)均高于非肥胖者[3]。肥胖還可降低血管阻力，增加腎小球血流量，從而導(dǎo)致腎小球高血壓、腎小球肥大和血管拉伸，最終導(dǎo)致足細(xì)胞丟失和局灶節(jié)段性腎小球硬化病變的出現(xiàn)[4]。

1.2 炎性反應(yīng) 炎性反應(yīng)在ORG的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。肥胖患者中，瘦素、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等水平顯著升高，提示其體內(nèi)存在增強(qiáng)的低度炎性反應(yīng)。同時(shí)，脂聯(lián)素和IL-10等抗炎因子水平下降，體內(nèi)炎性反應(yīng)的動(dòng)態(tài)平衡被打破，導(dǎo)致機(jī)體處于持續(xù)炎性反應(yīng)狀態(tài)，引起腎臟等多器官的損傷[5]。TNF-α可以作用于足細(xì)胞，重組細(xì)胞骨架蛋白，使足突的孔徑變大，加重白蛋白尿的產(chǎn)生[6]。此外，瘦素可以與瘦素受體結(jié)合，激活信號通路Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子以及黑皮質(zhì)素4受體，興奮交感神經(jīng)，引起腎臟血壓升高，從而導(dǎo)致腎臟的損害[7]。研究顯示，其他炎性因子如血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1、P-選擇素等在肥胖狀態(tài)下均會升高，參與腎臟功能及形態(tài)學(xué)異常的發(fā)生[8]。

1.3 氧化應(yīng)激 機(jī)體內(nèi)存在氧化作用與抗氧化作用的動(dòng)態(tài)平衡，一旦兩種作用之間失衡，則會引起機(jī)體的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧簇增多，進(jìn)而對細(xì)胞和組織產(chǎn)生一系列的損傷。高糖、高脂誘導(dǎo)的線粒體超氧陰離子過量產(chǎn)生是氧化應(yīng)激的啟動(dòng)因素，線粒體DNA對氧自由基極為敏感，氧化應(yīng)激狀態(tài)下過量產(chǎn)生的自由基攻擊線粒體并干擾DNA復(fù)制，最終破壞線粒體結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。在ORG中，活性氧簇生成增多，激活氧化應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)志物如蛋白激酶C和p38絲裂原活化蛋白激酶相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，刺激血管緊張素的合成，血管緊張素又通過激活轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β的生成，正反饋上調(diào)纖溶酶原激活物抑制因子-1，誘導(dǎo)膠原蛋白的產(chǎn)生，由此促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，最終引起腎臟的進(jìn)一步損傷[10]。

1.4 胰島素抵抗 在ORG中，胰島素抵抗可引起腎小球血流動(dòng)力障礙，尤其是腎小球高濾過、高血壓和鈉再吸收過多，同時(shí)胰島素抵抗可激發(fā)高胰島素血癥，減少鹽的排泄，導(dǎo)致鹽相關(guān)性高血壓，引起足細(xì)胞損傷[11]。此外，De Cosmo等[12]實(shí)驗(yàn)表明，高胰島素血癥可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙并增加血管的通透性。胰島素抵抗還會引起代謝綜合征、脂肪因子的失調(diào)以及炎性反應(yīng)，這一系列作用加重了腎臟損害。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑對ORG的保護(hù)作用和機(jī)制

GLP-1是由腸道分泌的一種激素，主要通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，從而降低血糖。 GLP-1受體激動(dòng)劑不僅可以降糖，還能起到減重作用，其通過減慢胃腸道蠕動(dòng)、延緩胃排空、刺激下丘腦的飽食中樞等機(jī)制，降低食欲，起到有效控制體重的作用。相關(guān)研究顯示，GLP-1受體不僅存在于胰腺，同時(shí)在心臟、腎臟、肝臟、腦組織、血管以及脂肪組織中都有表達(dá)，它的作用不僅降糖，對機(jī)體其他組織還具有一定的保護(hù)作用[13]。

2.1 GLP-1受體激動(dòng)劑對ORG的保護(hù)作用 Gutzwiller等[14]研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑增加了肥胖人群近端腎小管的鈉排泄，且能顯著降低其GFR。GLP-1受體激動(dòng)劑可以明顯降低慢性腎臟疾病患者新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，改善肌酐、尿酸等腎功能指標(biāo)，從而發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用[15]。Skov 等[16]研究證實(shí)，男性2型糖尿病患者接受利拉魯肽治療后，血管緊張素Ⅱ水平下降21%，近端腎小管鈉離子重吸收減少，腎臟尿鈉排泄增強(qiáng)。

目前已經(jīng)有不少基礎(chǔ)研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑對于肥胖動(dòng)物模型的腎臟具有保護(hù)作用。GLP-1受體激動(dòng)劑已被證實(shí)可以降低肥胖大鼠的食物攝入量、體重以及血糖[17]。有報(bào)道顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可以降低肥胖大鼠白蛋白尿的排泄，24 h尿白蛋白比對照組有明顯下降[18]。同時(shí)Wang等[19]研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可以明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠腎組織病理損傷，如腎小球肥大、腎小球硬化及腎組織間質(zhì)纖維化等。此外，Glastras等[20]研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑可以明顯改善肥胖大鼠腎組織的氧化應(yīng)激及腎組織纖維化的發(fā)生。

2.2 GLP-1受體激動(dòng)劑對ORG的保護(hù)機(jī)制

2.2.1 改善腎小球血流動(dòng)力異常 GLP-1受體激動(dòng)劑對腎臟血流動(dòng)力的影響主要是通過降壓及改善高濾過而發(fā)揮作用。研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑作用于肥胖小鼠后，可以通過抑制鈉氫交換體，減少近端腎小管鈉離子的重吸收，同時(shí)減輕血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，有效緩解水鈉潴留引起的血壓升高，減輕腎臟的高濾過[16]。國外一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽的前瞻性研究顯示，利拉魯肽對腎功能正?；颊叩难獫{肌酐及GFR無明顯影響，而在輕、中度腎功能受損的患者中，利拉魯肽可以改善其GFR水平[21]。

2.2.2 抗炎 肥胖患者體內(nèi)促炎性因子和促纖維因子的釋放增加，使機(jī)體處于低度炎性反應(yīng)狀態(tài)[22]。研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑作用于高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠后，甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇水平顯著下降，脂毒性明顯改善[23]。同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑通過抑制核因子-κB 的活性，進(jìn)而下調(diào)炎性因子TNF-α和IL-6的表達(dá)，起到腎臟保護(hù)作用。GLP-1受體激動(dòng)劑亦可刺激腺苷酸環(huán)化酶，促進(jìn)cAMP的產(chǎn)生，作用于腎小球系膜細(xì)胞，減少系膜細(xì)胞過度擴(kuò)張，發(fā)揮其抗炎作用。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑可抑制腎小球肥大及系膜基質(zhì)增生，減少腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中巨噬細(xì)胞的滲入，降低GFR，從而延緩腎臟病變的發(fā)生、發(fā)展[24]。Dai等[25]研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可以抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的核因子-κB-p65的磷酸化，同時(shí)可阻礙核因子-κB從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，從而發(fā)揮抗炎作用。不僅如此，GLP-1受體激動(dòng)劑還能抑制高糖誘導(dǎo)下腎小球系膜細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)，達(dá)到腎臟保護(hù)的作用。

2.2.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在ORG的發(fā)病機(jī)制中十分重要。Shiraki等[26]發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑對內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激的抑制呈劑量依賴性，可能通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的NADPH氧化酶兩種亞基表達(dá)，同時(shí)增加錳超氧化物歧化酶-2mRNA和蛋白及過氧化氫酶的表達(dá)，進(jìn)而減輕氧化應(yīng)激。Ishibashi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑通過阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)δI小球系膜細(xì)胞的作用，從而減少活性氧簇的產(chǎn)生，抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)。Hendarto等[28]研究顯示，利拉魯肽可通過抑制cAMP-蛋白激酶A途徑介導(dǎo)的腎臟NAD(P)H氧化酶活性，降低尿8-羥基-2-脫氧鳥苷等氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)，減輕腎臟氧化應(yīng)激，減少尿白蛋白排泄，從而保護(hù)腎臟。

2.2.4 改善胰島素抵抗 胰島素抵抗是ORG中腎臟損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的大鼠注射利拉魯肽4周后，大鼠的體質(zhì)量、體脂比、血清甘油三酯水平明顯降低，胰島素抵抗指數(shù)明顯下降，提示GLP-1受體激動(dòng)劑可改善肥胖引起的胰島素抵抗[29]。Nicolucci和Rossi[30]研究顯示，GLP-1作用于細(xì)胞膜上的受體后，可通過激活cAMP促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放鈣離子，加速β細(xì)胞內(nèi)囊泡的動(dòng)員，促進(jìn)胰島素釋放。Madsbad[31]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者體內(nèi)GLP-1水平降低，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察中，GLP-1可通過作用于GLP-1受體，抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)脂肪動(dòng)員，分解為游離脂肪酸及甘油，進(jìn)而起到一定的減脂作用，其機(jī)制可能與GLP-1改善胰島素抵抗有關(guān)。

綜上所述，隨著肥胖人群數(shù)的逐年增加，ORG已引起全球性的關(guān)注。目前ORG尚缺乏有效的治療藥物，初步研究顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑對ORG有確切的保護(hù)作用，今后尚需進(jìn)一步深入研究GLP-1受體激動(dòng)劑作用于ORG的具體機(jī)制。