自噬在高血壓及其并發(fā)癥中的作用機(jī)制

1 自噬與高血壓

交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)、血管內(nèi)皮損傷、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活與高血壓發(fā)病密切相關(guān)[1-2]。交感神經(jīng)中樞位于下丘腦和延髓，通過調(diào)節(jié)心排血量和外周阻力來調(diào)控血壓。延髓頭端腹外側(cè)神經(jīng)元引起腎交感神經(jīng)激活，引發(fā)外周阻力增高，導(dǎo)致血壓升高，Du等[3]應(yīng)用米諾環(huán)素干預(yù)應(yīng)激性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)延髓頭端腹外側(cè)中小膠質(zhì)細(xì)胞活性的降低可有效降低血壓，同時(shí)檢測到微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)Ⅱ/LC3Ⅰ(自噬時(shí)LC3Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄訪C3Ⅱ并定位于相關(guān)生物膜上)和p62(在自噬溶酶體形成過程中被降解)增加，溶酶體相關(guān)膜蛋白2(LAMP-2)減少[4]。

血管內(nèi)皮損傷為高血壓的發(fā)病機(jī)制之一，而血管舒張因子一氧化氮(NO)在血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致高血壓發(fā)生的機(jī)制中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可激發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬[1,5]。Dong等[6]發(fā)現(xiàn)，高血壓對(duì)血管內(nèi)皮功能的損傷，使自發(fā)性高血壓大鼠的自噬活性增強(qiáng)，自噬通過四羥基二苯乙烯苷(TSG)改善腸系膜阻力動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能，而TSG對(duì)于阻力血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的改善是通過自噬介導(dǎo)的蛋白激酶B(Akt)/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，這為高血壓血管內(nèi)皮損傷機(jī)制提供了新的研究方向。

RAAS既可調(diào)節(jié)血管舒縮活動(dòng)，也可影響心肌細(xì)胞生長，導(dǎo)致心肌肥厚。已有研究顯示自噬參與了RAAS引起的心肌肥厚的病理機(jī)制，但是尚無自噬在RAAS調(diào)控血壓方面的相關(guān)研究[7]。

2 自噬與高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷

高血壓常見并發(fā)癥包括心肌肥厚、心力衰竭、慢性腎損傷和腦卒中。由于降壓藥物的局限性、患者依從性差等因素，高血壓引起的諸多并發(fā)癥并未得到有效控制[8]。有關(guān)自噬在高血壓導(dǎo)致的靶器官損傷機(jī)制方面的研究已取得一些進(jìn)展。

2.1 自噬與高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚

高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚的主要病理表現(xiàn)為心肌細(xì)胞增大，細(xì)胞外基質(zhì)增加，而自噬可能參與了心肌細(xì)胞中細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的合成與分解[9]。高血壓引起的心肌肥厚目前尚無特效藥物[10]。為了明確自噬在高血壓引起心肌肥厚中的作用，有文獻(xiàn)報(bào)道在一氧化氮合酶抑制劑——左旋-硝基-精氨酸甲酯(L-NAME)誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性高血壓大鼠研究中，結(jié)合自噬刺激劑雷帕霉素和自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)L-NAME引起的心肌功能和結(jié)構(gòu)的異?？赡苁窍佘账峒せ畹鞍准っ?AMPK)/結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(TSC2)/絲氨酸/蘇氨酸激酶(ULK1)/mTOR信號(hào)途徑抑制了自噬；而金屬硫蛋白可調(diào)控自噬，改善L-NAME引起的心臟病變，這說明自噬與高血壓導(dǎo)致的心肌肥厚有密切聯(lián)系[11-12]。另有研究報(bào)道腎血管性高血壓誘導(dǎo)左心室肥大，亦增強(qiáng)了心肌細(xì)胞自噬，應(yīng)用纈沙坦干預(yù)治療后，心臟功能得到改善；同時(shí)自噬啟動(dòng)子Beclin和自噬體標(biāo)志物自噬相關(guān)蛋白(Atg)12-Atg5、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ恢復(fù)正常，表明自噬可能作為新的治療靶點(diǎn)[13]。基于阿托伐他汀抗氧化機(jī)制，抑制清除自由基可促進(jìn)心肌細(xì)胞代謝，改善高血壓引起的心肌損傷，從而可能逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[14-15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可改善高血壓引起的心肌肥厚，在電子顯微鏡下觀察到自噬泡、自噬體標(biāo)志物L(fēng)C3以及Beclin表達(dá)量均增加，提示心肌細(xì)胞的自噬增強(qiáng)。該結(jié)果可能與阿托伐他汀調(diào)節(jié)體內(nèi)脂質(zhì)代謝活動(dòng)有關(guān)。有研究指出自噬的上調(diào)有利于機(jī)體脂肪的清除，這也提示阿托伐他汀和自噬可能共同調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[17]。Chen等[18]研究內(nèi)源性二氧化硫是否參與血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥厚，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中不僅觀察到C57小鼠在血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)下發(fā)生血壓和心肌的異常，還檢測到LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin1、Atg4B水平增高而自噬降解底物p62水平下降，提示自噬被激活；而二氧化硫在改善由血管緊張素Ⅱ引起的心肌肥厚的同時(shí)，自噬的活性也下降，證明了自噬參與高血壓心肌肥厚的病理機(jī)制。

2.2 自噬與高血壓導(dǎo)致的心力衰竭

高血壓是心力衰竭的最常見原因之一，單純降壓治療對(duì)于緩解病情進(jìn)展起到一定作用，但尚無直接有效的藥物干預(yù)方法[19-21]。導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)展的關(guān)鍵過程為心肌細(xì)胞的死亡，而自噬是細(xì)胞死亡的主要機(jī)制[22-23]。為了明確自噬的發(fā)生與心力衰竭的關(guān)系，Li等[19]采用腹主動(dòng)脈狹窄誘導(dǎo)心力衰竭大鼠模型，探索白藜蘆醇改善心功能與自噬發(fā)生的關(guān)系，通過檢測干預(yù)后心肌細(xì)胞中Beclin-1和溶酶體相關(guān)膜蛋白1(LAMP-1)的表達(dá)情況，并用電鏡觀察自噬小泡的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)在白藜蘆醇干預(yù)下自噬被抑制。但Kanamori等[24]通過心肌梗死建立心力衰竭大鼠模型，白藜蘆醇改善心臟功能的同時(shí)增強(qiáng)了自噬。兩項(xiàng)研究結(jié)果截然相反，可能的原因包括：(1)不能只選取某一時(shí)間節(jié)點(diǎn)的指標(biāo)來判定自噬通量；(2)兩項(xiàng)研究的心力衰竭模型不同。

2.3 自噬與高血壓導(dǎo)致的腎臟損害

腎臟為常見的高血壓損傷的靶器官，有研究指出隨著高血壓的持續(xù)進(jìn)展，18%的高血壓患者最終會(huì)出現(xiàn)腎功能不全[25]。自噬在急慢性腎損傷中具有一定的保護(hù)作用[26]。潘明嬌等[27-28]通過檢測高血壓大鼠和正常血壓大鼠腎小球足細(xì)胞中Beclin 1、LC3-Ⅱ、Atg5、p62，發(fā)現(xiàn)高血壓導(dǎo)致了足細(xì)胞中自噬增強(qiáng)，而在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑作用下，足細(xì)胞和腎功能損傷都得到了一定程度的恢復(fù)，自噬活性下降。自噬和高血壓引起腎小球足細(xì)胞損傷具有相關(guān)性，自噬抑制劑可能改善高血壓引起的腎損傷。

2.4 自噬與高血壓導(dǎo)致的腦損害

高血壓引起的腦部損傷主要為急性血管病變所致的腦卒中[29]。自噬的激活能顯著減少腦卒中引起的神經(jīng)元損傷和死亡[30]。Zhang等[31]通過手術(shù)造成高血壓大鼠模型局灶性皮質(zhì)梗死，觀察到神經(jīng)元死亡和β淀粉樣沉積在同側(cè)黑質(zhì)核內(nèi)大量出現(xiàn)，同時(shí)自噬也隨之明顯增加；而在自噬抑制劑3-MA作用下，丘腦神經(jīng)元損害減少，這為治療高血壓導(dǎo)致的急性腦卒中提供了新的可能靶點(diǎn)。

自噬在高血壓和靶器官損傷方面的研究已經(jīng)取得一些進(jìn)展，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步深入研究。