動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI 技術(shù)在煙霧病中的應(yīng)用

范曉媛 馮逢*

煙霧?。╩oyamoya disease，MMD）亦稱腦底異常血管網(wǎng)病， 其主要形態(tài)學(xué)特征為單側(cè)或雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端和/或大腦前動(dòng)脈、中動(dòng)脈起始段的進(jìn)行性狹窄或閉塞，繼而形成豐富的側(cè)支循環(huán)，因行腦血管造影時(shí)形似朦朦朧朧的煙霧故而得名。該病發(fā)生出血性或缺血性腦卒中的概率為正常人的7 倍[1]，而血管重建術(shù)是癥狀性MMD 的主要治療手段。目前，關(guān)于MMD 的共識表明， 病人出現(xiàn)明顯臨床癥狀且有臨床證據(jù)表明腦血流灌注減低時(shí)才有必要接受手術(shù)治療[2]。因此，局部灌注信息對于術(shù)前評估有重要意義。此外，MMD 病人的臨床癥狀和預(yù)后與側(cè)支循環(huán)關(guān)系密切。目前臨床上廣泛應(yīng)用的側(cè)支循環(huán)分類方法是Liebeskind[3]根據(jù)側(cè)支循環(huán)形成順序劃分的3級側(cè)支。一級側(cè)支循環(huán)即Willis 環(huán)。當(dāng)一級側(cè)支循環(huán)不能代償時(shí)，眼動(dòng)脈、軟腦膜吻合支等二級循環(huán)開放。當(dāng)缺血進(jìn)一步加重，某些不常見的血管吻合出現(xiàn)，例如新生血管、腦底穿支動(dòng)脈與髓動(dòng)脈吻合等，被稱為三級側(cè)支。側(cè)支循環(huán)的模式復(fù)雜多樣， 不僅影響臨床癥狀，對預(yù)后及手術(shù)并發(fā)癥都有重要影響[4]。因此，對MMD 病人進(jìn)行側(cè)支循環(huán)的評價(jià)也十分重要。

目前，數(shù)字減影血管造影（DSA）是診斷MMD、評價(jià)其側(cè)支開放的金標(biāo)準(zhǔn)，15O 標(biāo)記的水分子正電子發(fā)射體層成像 （15O-water positron emission tomography，15O-H2O PET） 是評估腦內(nèi)灌注的金標(biāo)準(zhǔn)。但DSA 和15O-H2O PET 需注射外源性對比劑或放射性示蹤劑， 在臨床中應(yīng)用中會(huì)受到一定限制。動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）作為一種無創(chuàng)的灌注成像技術(shù)， 在臨床和科研中已得到廣泛應(yīng)用。2014 年，國際醫(yī)學(xué)磁共振學(xué)會(huì)灌注學(xué)組和歐洲ASL聯(lián)盟就ASL 技術(shù)進(jìn)行了進(jìn)一步規(guī)范，并形成共識[5]。

1 ASL 成像原理

ASL 以血液中的水分子為內(nèi)源性示蹤劑進(jìn)行成像，主要包括2 次圖像采集，即標(biāo)記像和對照像。在受試者頸部施加反轉(zhuǎn)脈沖來標(biāo)記動(dòng)脈血中的水分子， 這部分被標(biāo)記的水分子通過一定時(shí)間到達(dá)目標(biāo)層面，此時(shí)采集目標(biāo)層面的灌注信息，得到標(biāo)記像，與靜息態(tài)未標(biāo)記的對照像相減，即得到腦灌注信息。從施加脈沖到采集圖像之間的時(shí)間被稱為標(biāo)記后延遲時(shí)間（post labeling delay, PLD），受試者血液從標(biāo)記層面流動(dòng)到腦組織的時(shí)間稱為動(dòng)脈通過時(shí)間（arterial transit time,ATT）。PLD 應(yīng)略長于ATT，以保證被標(biāo)記的水分子完全擴(kuò)散至腦組織中， 此時(shí)采集的圖像才能準(zhǔn)確地反映灌注信息。因此，PLD 的選擇至關(guān)重要。

ASL 常用的標(biāo)記方式包括脈沖式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續(xù)式ASL（continous ASL，CASL）及其衍生出的偽連續(xù)動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（pseudo-CASL，pCASL）。由于pCASL 綜合了PASL 高標(biāo)記效能和CASL 高信噪比的特點(diǎn)，臨床上以pCASL 最為常用。以健康人為受試者的一系列ASL 研究[6]表明，無論是全腦灌注或皮質(zhì)區(qū)域灌注，以PET 腦血流量（CBF）定量值為標(biāo)準(zhǔn)，3 種標(biāo)記方式得出的CBF 定量值在PET 定量值的上下波動(dòng)均為15%以內(nèi)，PASL 和CASL 所得灌注值略低于PET 結(jié)果，但pCASL 所得灌注值則更高。

2 ASL 成像技術(shù)的臨床應(yīng)用

2.1 常規(guī)ASL 常規(guī)ASL 使用單個(gè)PLD。在正常腦灰質(zhì)中，ATT 通常在0.5~1.5 s 之間， 而在深部白質(zhì)和腦血管疾病病人中，ATT 可大于2.0 s。目前，對于大多數(shù)成人，ASL 共識推薦的PLD 為2.0 s[5]。

常規(guī)ASL 定性評估腦灌注水平， 不僅可以對灌注情況進(jìn)行分級[7]，還能評估側(cè)支循環(huán)的建立情況。Goetti 等[8-9]分別采用動(dòng)態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）和15O-H2O PET為金標(biāo)準(zhǔn)與ASL[標(biāo)記時(shí)間（label duration，LD）=1.5 s；PLD=1.5 s]進(jìn)行比較，對MMD 病人的皮質(zhì)灌注進(jìn)行分級的定性評估，發(fā)現(xiàn)ASL 和DSC（ρ=0.77，P<0.001）、15O-PET（ρ=0.77，P<0.001）均具有高度一致性。另外，ASL 還可提供動(dòng)脈通過偽影（arterial transit artifact,ATA）這一有價(jià)值的信息。在MMD 病人中，動(dòng)脈間側(cè)支循環(huán)開放，血流通過變慢，ATT 延長， 采集信號時(shí)部分被標(biāo)記的血液仍停留在大血管中， 此時(shí)可在病變區(qū)域觀察到蔓狀匍匐的條形高信號，即ATA。在MMD 病人中觀察到ATA 可提示側(cè)支循環(huán)開放。Zaharchuk 等[10]對MMD 病人同時(shí)行DSA 和ASL（LD=1.5 s；PLD=2.0 s），分別觀察側(cè)支循環(huán)的開放情況和ATA，研究結(jié)果顯示以DSA 為評價(jià)側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)，使用ATA 診斷有無側(cè)支循環(huán)的敏感度及特異度分別為0.83 和0.82。進(jìn)一步對側(cè)支循環(huán)開放情況和ATA 嚴(yán)重程度進(jìn)行分級，兩者呈中度一致性（κ=0.58）。因此，ATA 的存在不僅可以提示側(cè)支循環(huán)的開放， 還可根據(jù)其形態(tài)特征進(jìn)一步確定側(cè)支循環(huán)的開放情況。曾有文獻(xiàn)[10]報(bào)道1 例被DSA評估為“正常”的病人同時(shí)行ASL 檢查，在大腦前動(dòng)脈供血區(qū)觀察到了ATA， 此后隨訪被證實(shí)為早期MMD。但這一差異是由于觀察者疏忽抑或DSA 對于細(xì)小血管的顯示不足所致還有待商榷。

此外， 通過對ASL 圖像后處理可定量測量CBF。目前測量方法主要包括興趣區(qū)（ROI）測量、基于體素分析等。健康人群中，常規(guī)ASL 在大腦皮質(zhì)的定量結(jié)果與PET 基本一致，在白質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域稍高，而在基底節(jié)區(qū)、丘腦則較低[1]。多項(xiàng)研究[1,9,11-12]表明，在MMD 病人中，常規(guī)ASL 可敏感地識別出病變區(qū)域的灌注減低，但定量分析結(jié)果往往“高估”了灌注減低程度，這可能與病變區(qū)域血流緩慢，在采集時(shí)間內(nèi)標(biāo)記血流未進(jìn)入腦組織造成信號丟失相關(guān)。達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）是注射對比劑后相應(yīng)腦區(qū)CBF 達(dá)最大值的時(shí)間，是DSC 的常用參數(shù)。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，以DSC 為金標(biāo)準(zhǔn)，隨著TTP 延長，ASL 與DSC 之間的相關(guān)性逐漸下降，評估效果變差。殘余曲線達(dá)峰時(shí)間（time to maximum，Tmax）代表組織儲(chǔ)存功能達(dá)到最大值的時(shí)間，是DSC 中用于反映組織灌注改變的另一敏感指標(biāo)。線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Tmax＞3 s， 常規(guī)ASL 與DSC 結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。因此， 單一PLD 可對MMD 病人腦灌注水平和側(cè)支循環(huán)開放情況進(jìn)行定性判定， 但在定量分析時(shí)由于受到ATT 變化的影響，難以得到十分準(zhǔn)確的CBF。

2.2 多期延遲ASL 在標(biāo)記后采用多個(gè)PLD 分析這一系列動(dòng)態(tài)灌注數(shù)據(jù)，量化ATT，這一技術(shù)稱為多參數(shù)多相位動(dòng)脈自旋標(biāo)記 （multi-parametric multiinversion-time ASL,mTI-ASL）技術(shù)。mTI-ASL 可避免腦血管病病人由于ATT 改變造成的誤差，獲得更為準(zhǔn)確的CBF，并可獲得時(shí)間參數(shù)，即對比劑團(tuán)注到達(dá)時(shí)間（bolus arrival time，BAT）。在ASL 中，BAT是指被標(biāo)記水分子到達(dá)指定區(qū)域腦組織的時(shí)間。BAT 或TTP 延長比CBF 減低對于早期血流動(dòng)力學(xué)改變更敏感。

在健康對照中，多期延遲ASL 與PET 對于腦皮質(zhì)區(qū)灌注定量分析高度一致。多項(xiàng)關(guān)于MMD 的研究[1，12，14]表明，定量評估CBF 時(shí)，多期延遲ASL 可以提供比常規(guī)ASL 更準(zhǔn)確的灌注信息，盡管其定量結(jié)果仍稍低于PET。另外，對MMD 病人應(yīng)用mTI-ASL，在其病變區(qū)域可觀察到BAT 延長。但目前并沒有足夠可靠的證據(jù)表明BAT 的延長程度可以代表MMD病人腦血流受損的輕重。在對TTP 與BAT 相關(guān)性的多項(xiàng)研究中，不同研究方法得到的結(jié)果不同。Zhang等[14]對24 例MMD 病人同時(shí)行mTI-ASL 和DSC-灌注加權(quán)成像（PWI），在大腦中動(dòng)脈供血區(qū)皮質(zhì)和同側(cè)小腦皮質(zhì)同時(shí)勾畫相同面積的ROI， 并以小腦皮質(zhì)區(qū)為參照，計(jì)算相對BAT-ASL[relative BAT-ASL，rBAT-ASL；rBAT-ASL=（BAT-ASL大腦中動(dòng)脈）/（BATASL小腦）]和相對TTP-DSC[relative TTP-DSC，rTTPDSC；rTTP-DSC=（TTP-DSC大腦中動(dòng)脈）/（TTP-DSC小腦）]，結(jié)果顯示rBAT-ASL 延長程度與rTTP-DSC 延長呈中度相關(guān)。TTP 和BAT 之間相關(guān)性與預(yù)想不完全一致的原因或許與兩者意義不完全相同有關(guān)。BAT 反映的是血流從標(biāo)記層面到成像層面的時(shí)間， 主要受大血管病變影響，而TTP 延長與大、小血管狹窄都有關(guān)系[15]。

綜上， 由于多期延遲ASL 與PET 結(jié)果高度一致，且具有省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、無需注射外源性對比劑和便于隨訪等特點(diǎn)， 目前認(rèn)為可替代PET/單光子發(fā)射體層成像（SPECT）或者DSC 對MMD 病人進(jìn)行腦血流評估。

2.3 長延遲ASL 在腦血流緩慢或側(cè)支循環(huán)開放的病人中， 由于ATT 延長，PLD 也需延長才能準(zhǔn)確反映灌注信息。同時(shí)，考慮到PLD 延長造成的信噪比下降， 應(yīng)適當(dāng)延長LD 以增加被標(biāo)記的水分子數(shù)量，基于以上原理產(chǎn)生了一種新的成像技術(shù)，即長標(biāo)記長延遲ASL （long-label long-delay ASL，LLLDASL）。有研究[12]以15O-PET 為金標(biāo)準(zhǔn)，比較了MMD病人中常規(guī)ASL （LD=1.5 s，PLD=2.0 s）、 多期延遲ASL （LD=2.0 s；5 個(gè)PLD：0.7~3.0 s） 和LLLD-ASL（LD=3.0 s；PLD=4.0 s） 對CBF 的定量評估， 發(fā)現(xiàn)LLLD-ASL 與PET 的結(jié)果一致性最高。使用DSC 得到的Tmax結(jié)果進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)，隨著Tmax延長，常規(guī)ASL 和mTI-ASL 與PET 定量結(jié)果一致性明顯下降，評價(jià)效能較低，而在Tmax顯著延長（>5.0 s）時(shí)，以PET 定量結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，LLLD-ASL 定量結(jié)果與PET定量結(jié)果相差無幾，僅比其高出約1%。盡管通過提高LD 可提高影像信噪比，但與其他ASL 技術(shù)相比，LLLD-ASL 影像的信噪比仍較低。同時(shí)，PLD 延長會(huì)導(dǎo)致部分較早或正常到達(dá)腦組織的信號丟失， 從而致使CBF 較實(shí)際值偏低。

2.4 ASL-4D MR 血管成像（MRA）將ASL 技術(shù)應(yīng)用于血管成像，在灌注成像的長PLD 內(nèi)同時(shí)進(jìn)行多次短LD、短PLD 的圖像采集，無需注射對比劑便可進(jìn)行腦血管動(dòng)態(tài)成像，即ASL-4D MRA。這一技術(shù)主要的挑戰(zhàn)是如何在標(biāo)記后的有效時(shí)間內(nèi)進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的采集，以減輕空間分辨力不足的缺點(diǎn)，否則無法保證成像區(qū)域的完全覆蓋， 無法獲得較高的血流信號。臨床上采用許多技術(shù)改進(jìn)彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)?；赑ASL 成像原理，應(yīng)用Look-Locker 技術(shù)在標(biāo)記后的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)采樣， 稱為多期內(nèi)源性流入增強(qiáng)血管成像（contrast inherent inflow-enhanced multiphase angiography，CINEMA）[16]。CINEMA 對多種疾病，包括MMD 在內(nèi)的腦血流評估均被證實(shí)有效。Uchino等[17]應(yīng)用CINEMA 對11 例MMD 病人的受損大腦半球進(jìn)行Suzuki 分級，并與DSA 分級作對比，兩者高度一致（r=0.93，P<0.001），使用ASL-4D MRA 進(jìn)行MMD 分級的準(zhǔn)確度>0.86。時(shí)間飛躍法 （time of flight，TOF）MRA 是目前臨床上應(yīng)用最為普遍的腦血管MR 成像技術(shù)， 該技術(shù)基于血液的流入增強(qiáng)效應(yīng)，空間分辨力較高，但由于TOF MRA 有血流飽和現(xiàn)象，慢血流和血液流出側(cè)的信號強(qiáng)度會(huì)明顯減弱。CINEMA 用于術(shù)后病人隨訪， 對局部異常灌注的檢測優(yōu)于TOF MRA[17]。CINEMA 的主要缺陷仍然在于空間分辨力相對較低，DSA 和TOF MRA 的空間分辨率可達(dá)其2.5~5.0 倍。其次，受動(dòng)脈血T1的影響，CINEMA 難以檢測到延遲到達(dá)的動(dòng)脈血。

將pCASL 的標(biāo)記方式應(yīng)用于4D MRA 可有效解決血液中質(zhì)子群大量被飽和的問題， 同時(shí)結(jié)合中央鎖孔和視點(diǎn)共享技術(shù)，可縮短掃描時(shí)間，在更短時(shí)間內(nèi)獲得較高血流信號，這一技術(shù)稱為基于pCASL并結(jié)合中央鎖孔和視點(diǎn)共享技術(shù)的4D 血管成像（four-dimensional pCASL-based angiography using CENTRA-keyhole and view-sharing，4D-PACK）[18]。研究[18]表明，使用4D-PACK 技術(shù)可縮短36%的掃描時(shí)間， 同時(shí)4D-PACK 和4D-pCASL 得到的ATT保持了高度的一致性。針對MMD 病人的研究[19]表明， 在大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端（即M3-M4 區(qū)），4D-PACK獲得的影像信噪比明顯優(yōu)于CINEMA， 觀察到的血管數(shù)也更多， 對遠(yuǎn)端血管和軟腦膜側(cè)支循環(huán)的評估結(jié)果更接近DSA，尤其是在ATT 明顯延長時(shí)。

4D-PACK 對遠(yuǎn)端血管和側(cè)支循環(huán)的良好顯示克服了傳統(tǒng)TOF MRA 的不足， 因此在發(fā)生缺血性卒中的MMD 病人中，4D-PACK 可以提供更多的預(yù)后信息， 甚至干預(yù)臨床決策， 但因其空間分辨力較低， 無法準(zhǔn)確評估近端動(dòng)脈的狹窄， 推薦與TOF MRA 等技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。4D-PACK 在臨床上的應(yīng)用還需要技術(shù)改進(jìn)和更大樣本量的研究。

2.5 加速度選擇性ASL MRA 加速度選擇性（ac celeration-selective ASL，AccASL）是一種較新的ASL技術(shù)， 成像原理類似于速度選擇性ASL （velocityselective ASL，VSASL），是一種非空間選擇性成像技術(shù)。AccASL 利用動(dòng)靜脈中水分子加速度的不同，可以最大限度地排除靜脈和腦脊液污染，有研究[20]表明AccASL 影像的信噪比優(yōu)于VSASL。此外，由于毛細(xì)血管內(nèi)血流加速度易于變化，AccASL 對于細(xì)小血管的顯示更有優(yōu)勢。

由于AccASL 技術(shù)不依賴于流入效應(yīng)， 將其應(yīng)用于腦血管造影，可捕捉到非頭-腳或腳-頭方向的血流或流速緩慢的血流，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)MRA 的不足。在MMD 病人中，AccASL MRA 較TOF MRA 可以更清楚地顯示煙霧狀血管、 大腦中動(dòng)脈的血管和細(xì)小的軟腦膜側(cè)支。定量分析兩種成像技術(shù)所識別出的血管數(shù)，AccASL MRA 明顯多于TOF MRA， 尤其是在病程晚期或軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立更充分的病人中，AccASL MRA 的優(yōu)勢更加明顯。然而，TOF MRA在評估頸內(nèi)動(dòng)脈末端的阻塞情況時(shí)比AccASL MRA更準(zhǔn)確。同時(shí)， 在不同大腦中動(dòng)脈供血區(qū)兩者的信噪比不同， 大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端即M4 區(qū)，AccASL MRA的信噪比明顯高于TOF MRA，但在M1 區(qū)和M2 區(qū)，TOF MRA 信噪比優(yōu)于AccASL MRA，在M3 區(qū)兩者信噪比無明顯差別[21]。綜上，兩種技術(shù)不僅在不同區(qū)域的信噪比互補(bǔ)， 在顯示相應(yīng)區(qū)域的血管情況時(shí)也恰好各有優(yōu)勢，AccASL MRA 用于識別動(dòng)脈遠(yuǎn)端的緩慢血流信號， 而TOF MRA 識別近端的快速血流信號。因此，在有條件情況下，綜合使用TOF MRA和AccASL MRA 評估MMD 病人的血管情況可以提供更加準(zhǔn)確的信息。

為了解決AccASL MRA 技術(shù)在血管近端分辨率和信噪比低的難題，Akamine 等[22]在控制模塊中增加了聚焦脈沖的數(shù)量， 縮短了180°脈沖間的間隔，有效抑制了自旋相位分散，將這一技術(shù)命名為加強(qiáng)的AccASL（enhanced AccASL，eAccASL）。一項(xiàng)對8 名健康志愿者和1 例MMD 病人的研究[22]表明，在保留了AccASL MRA 優(yōu)勢的同時(shí)，eAccASL 明顯提高了M1-M3 區(qū)的信噪比， 對血管近端的顯示與TOF MRA 無差異。eAccASL 技術(shù)在MMD 中的應(yīng)用還需要更大樣本量的研究進(jìn)一步佐證。

3 小結(jié)

綜上，ASL 技術(shù)具有無需注射外源性對比劑、無放射性，相對省時(shí)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，已逐步替代PET、SPECT 或DSC 等有創(chuàng)檢查用于MMD 病人的腦血流動(dòng)力學(xué)的評估。常規(guī)ASL 相對省時(shí)、易于操作，在臨床上已經(jīng)普遍應(yīng)用于腦血管病、 腫瘤等多種疾病的腦灌注定性及半定量評估。與常規(guī)ASL 相比，mTI-ASL 和LLLD-ASL 在定量評估MMD 病人腦血流動(dòng)力學(xué)方面準(zhǔn)確性更高， 但由于掃描時(shí)間相對較長，且目前尚無國際統(tǒng)一的掃描方案，后處理較為復(fù)雜， 在臨床上的應(yīng)用有所受限。無需對比劑即可實(shí)現(xiàn)血管的動(dòng)態(tài)成像和對遠(yuǎn)端血管和側(cè)支循環(huán)的良好顯示是ASL-4D MRA 的獨(dú)特優(yōu)勢，但其空間分辨力低是亟待解決的主要問題。AccASL MRA 與TOF MRA 聯(lián)合應(yīng)用不僅可以良好顯示大血管和一級側(cè)支循環(huán)， 還能直觀地顯示出細(xì)小血管和二級側(cè)支循環(huán)的建立情況， 但AccASL MRA 在MMD 病人中的應(yīng)用報(bào)道相對較少，將來還需要更大樣本量的研究。

ASL 技術(shù)用于MMD 的術(shù)前評估或術(shù)后隨訪有其獨(dú)特的優(yōu)勢。為了使ASL 技術(shù)更好地應(yīng)用于臨床，需要解決的問題還有很多，如改進(jìn)多種ASL 技術(shù)、開發(fā)簡單易行的后處理軟件、建立健康對照的數(shù)據(jù)庫、設(shè)置灌注異常的臨界值等。