孤獨(dú)癥譜系障礙的MRI 研究進(jìn)展

吳晨青 鄭慧 汪登斌*

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)是一組病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確的神經(jīng)發(fā)育性障礙， 主要癥狀包括早期出現(xiàn)的社會(huì)交往障礙和重復(fù)刻板行為，伴有眼神交流減少、情緒感知不良、言語(yǔ)發(fā)育落后等表現(xiàn)[1]。2017 年有研究[2]報(bào)道歐美國(guó)家中ASD 的發(fā)病率達(dá)到1.5%。ASD 缺乏可靠的神經(jīng)病理診斷依據(jù)，目前診斷主要基于行為特征，但嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育快，個(gè)體差異大，癥狀常不典型。ASD 早期診斷困難，易錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間而預(yù)后不良，因此尋找可靠的診斷方法是改善預(yù)后的關(guān)鍵[3]。近年來(lái)研究表明，ASD 病人會(huì)出現(xiàn)全腦體積早期增加速度快、白質(zhì)纖維束完整性不佳、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、腦功能網(wǎng)絡(luò)連接異常等神經(jīng)病理改變。MRI 能客觀、無(wú)創(chuàng)地檢出上述改變，對(duì)于疾病早期診斷，提高診斷準(zhǔn)確性， 改善預(yù)后等具有良好的臨床應(yīng)用前景。本文就結(jié)構(gòu)MRI、MR 擴(kuò)散成像、磁共振波譜（MRS）及功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)在孤獨(dú)癥譜系障礙中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)構(gòu)MRI

結(jié)構(gòu)MRI 有較好的空間分辨力，能直觀反映腦解剖形態(tài)?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析及基于表層的形態(tài)學(xué)分析是結(jié)構(gòu)MRI 常用的分析方法[4]。

基于體素的形態(tài)學(xué)分析法可分析ASD 病人額顳葉及小腦灰白質(zhì)體積改變。額顳葉與大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）部分重疊，該網(wǎng)絡(luò)主要參與情景記憶、自我感知，可能導(dǎo)致ASD 癥狀。結(jié)構(gòu)MRI 能檢出病人額顳葉腦回灰質(zhì)體積增大，Liu 等[5]研究發(fā)現(xiàn)兒童ASD 病人左側(cè)額上回、額中回、右側(cè)顳下回以及角回灰質(zhì)體積增大，右側(cè)角回灰質(zhì)體積與重復(fù)行為評(píng)分存在相關(guān)性； Retico 等[6]對(duì)2~7 歲ASD 病人進(jìn)行性別相關(guān)的腦灰質(zhì)體積分析后發(fā)現(xiàn)，病人雙側(cè)額上回、顳上回灰質(zhì)體積增大且存在性別差異，男性病人右側(cè)顳上回體積增大顯著，而女性病人主要是雙側(cè)額葉增大顯著。但由于一些研究中，病例組主要為或僅為男性病人，女性病人數(shù)據(jù)不足或缺失易造成結(jié)果偏倚。小腦在認(rèn)知過(guò)程中發(fā)揮重要作用，特別在早期腦發(fā)育過(guò)程中，小腦同時(shí)處理內(nèi)部生成與外部感知的雙重信息， 有助于發(fā)育過(guò)程中建立成熟的腦皮質(zhì)環(huán)路， 因此小腦體積灰質(zhì)體積縮小可造成腦皮質(zhì)環(huán)路發(fā)育落后。結(jié)構(gòu)MRI 還能準(zhǔn)確檢出病人小腦灰質(zhì)體積減小，D’Mello 等[7]發(fā)現(xiàn)學(xué)齡期病人小腦CrusⅠ和CrusⅡ區(qū)灰質(zhì)體積減小，且CrusⅠ區(qū)灰質(zhì)體積減小程度與病人社會(huì)交往障礙、重復(fù)行為的癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。Riva 等[8]發(fā)現(xiàn)幼兒及兒童期低功能ASD 病人的雙側(cè)小腦CrusⅡ區(qū)域和小腦蚓部灰質(zhì)體積減小， 且小腦灰質(zhì)體積與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。

基于表層的形態(tài)學(xué)分析側(cè)重于反映腦表面褶皺、彎曲等微結(jié)構(gòu)改變。Khundrakpam 等[9]對(duì)266 例6~35 歲ASD 病人研究發(fā)現(xiàn)， 病人早期腦皮質(zhì)厚度增加明顯快于對(duì)照組，10 歲時(shí)達(dá)到頂峰， 青春期后組間差別減小。這一研究結(jié)論與Liu 等[5]、Retico 等[6]報(bào)道的病人早期灰質(zhì)體積增大一致。Broca 區(qū)作為運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言區(qū)，皮質(zhì)結(jié)構(gòu)異常可引起語(yǔ)言表達(dá)障礙、社會(huì)交流障礙等癥狀：Brun 等[10]對(duì)59 例患ASD 病的兒童研究發(fā)現(xiàn)位于Broca 區(qū)的外側(cè)裂皮層褶皺深度較淺，且褶皺深度與病人社會(huì)交流能力評(píng)分相關(guān)。Libero 等[11]報(bào)道同樣位于Broca 區(qū)的額下回島蓋部位皮質(zhì)厚度增加。

2 MR 擴(kuò)散成像

當(dāng)病變破壞白質(zhì)纖維束完整性、連續(xù)性時(shí)，水分子擴(kuò)散性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變[12]。擴(kuò)散張量成像(DTI)基于生物組織內(nèi)的水分子自由擴(kuò)散， 能夠測(cè)定3 個(gè)相互垂直軸向的水分子擴(kuò)散， 從而反映擴(kuò)散的三維空間分布， 直觀顯示大腦聯(lián)合纖維和聯(lián)絡(luò)纖維結(jié)構(gòu)。平均擴(kuò)散率 （mean diffusion, MD） 和各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy,FA）是DTI 中反映水分子擴(kuò)散分布特征的主要參數(shù)，前者體現(xiàn)水分子平均擴(kuò)散率，后者反映水分子擴(kuò)散一致性[12]。胼胝體、上縱束結(jié)構(gòu)異常會(huì)影響所連接區(qū)域的功能， 如Jung 等[13]和Nickel 等[14]分別研究青少年和成人病人均發(fā)現(xiàn)胼胝體體部、壓部FA 值降低，提示病人兩側(cè)大腦半球之間的聯(lián)絡(luò)功能受損。Fingher 等[15]研究發(fā)現(xiàn)低齡（小于2 歲6 個(gè)月） 患兒兩側(cè)枕葉及顳葉間胼胝體纖維束的MD、軸向和徑向擴(kuò)散率均明顯降低。上縱束作為聯(lián)絡(luò)纖維中最長(zhǎng)的纖維束，與額葉、顳葉、頂葉及枕葉均存在廣泛連接，承擔(dān)著社會(huì)認(rèn)知、情緒感知等功 能[16]。Libero 等[17]、Itahashi 等[18]報(bào) 道 病 人 上 縱 束FA 值降低。Lo 等[19]研究發(fā)現(xiàn)男性青少年病人上縱束Ⅲ區(qū)FA 值下降與病人社會(huì)交往障礙程度相關(guān)。髓鞘化不良、 神經(jīng)纖維分布稀疏或炎癥損傷等多種病理改變均可破壞纖維束完整性、 連續(xù)性， 從而造成FA 值降低，但相關(guān)病理機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

擴(kuò)散峰度成像 （diffusion kurtosis imaging,DKI）同樣利用生物組織內(nèi)水分子擴(kuò)散進(jìn)行成像反映腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)，比DTI 角度誤差更低[20]。Lazar 等[21]對(duì)16 例高功能孤獨(dú)癥病人進(jìn)行DKI 掃描發(fā)現(xiàn)，病人胼胝體、上縱束、下縱束以及皮質(zhì)脊髓束的軸突水含量（axonal water fraction, AWF）降低，反映軸突直徑和密度下降， 與DTI 所反映的白質(zhì)纖維束連續(xù)性、完整性異常基本一致。

3 MRS

MRS 能定量分析組織器官內(nèi)生物化學(xué)物質(zhì)含量，間接反映活體組織器官代謝情況，其中應(yīng)用最為廣泛的是1H-MRS[22]。1H-MRS 主要檢測(cè)N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）、谷氨酸（glutamate,Glu）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）等物質(zhì)變化[23]。GABA、Glu 分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，大腦抑制性/興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例異常會(huì)導(dǎo)致腦細(xì)胞功能代謝異常， 包括神經(jīng)元形成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞凋亡和突觸活動(dòng)等，進(jìn)一步引起腦結(jié)構(gòu)和功能改變引發(fā)ASD 癥狀。ASD 病人腦組織GABA 含量減少、Glu 增加[23]。Cochran 等[24]發(fā)現(xiàn)青少年病人扣帶回前部GABA 降低而Glu 無(wú)明顯異常，同時(shí)GABA 水平與社會(huì)認(rèn)知和智力評(píng)分相關(guān)。Puts 等[25]報(bào)道兒童病人大腦感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)GABA含量明顯降低，且GABA 含量與觸覺(jué)感知閾值有相關(guān)性。Ford 等[26]在成年病人中研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥傾向評(píng)分與右側(cè)大腦半球GABA 含量呈負(fù)相關(guān)，與Glu/GABA 比值呈正相關(guān)。

NAA 僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，因此NAA 濃度可以反映大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)、功能，含量減少提示神經(jīng)元損傷[23]。Hegarty 等[27]和Goji 等[28]分別報(bào)道了ASD 病人丘腦、扣帶回前部NAA 濃度下降，且丘腦部位NAA 含量與社會(huì)交往障礙、重復(fù)刻板行為癥狀嚴(yán)重性一致， 反映疾病癥狀可能與神經(jīng)元損傷有關(guān)。

4 fMRI

大多數(shù)fMRI 采用血氧水平依賴(BOLD)成像,通過(guò)測(cè)定局部組織血管內(nèi)氧含量變化引起的MR 信號(hào)改變來(lái)間接了解組織代謝水平，即組織活動(dòng)情況[29]。fMRI 可直觀反映靜息狀態(tài)或任務(wù)態(tài)的腦功能活動(dòng)狀態(tài)。

大量文獻(xiàn)報(bào)道ASD 病人額葉功能活動(dòng)減少。Kim 等[30]采用fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)日常用語(yǔ)理解不準(zhǔn)確的病人在理解過(guò)程中右側(cè)額下回活動(dòng)較正常對(duì)照組顯著減少，推測(cè)與額下回理解、模仿他人情緒的功能有關(guān)。Murphy 等[31]研究報(bào)道ASD 病人在注意力測(cè)試中反應(yīng)慢，額中回、額下回和雙側(cè)小腦外側(cè)區(qū)域功能活動(dòng)顯著下降， 且左側(cè)額下回活動(dòng)與交流評(píng)分相關(guān)。在延遲滿足實(shí)驗(yàn)中，病人右側(cè)額葉前部腹外側(cè)、背外側(cè)、腹中部和小腦區(qū)域活動(dòng)減少，伴有延遲滿足能力缺陷[32]。

此外，MRI 能夠反映腦部功能網(wǎng)絡(luò)的連接情況。Zhou 等[33]和Laidi 等[34]分別報(bào)道成年病人前扣帶回內(nèi)部功能連接減弱、皮質(zhì)厚度減小，前扣帶回位于感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)， 因此推測(cè)成年病人感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接減弱。而B(niǎo)i 等[35]發(fā)現(xiàn)8～18 歲病人感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接增強(qiáng)。Puts 等[25]通過(guò)MRS 研究發(fā)現(xiàn)兒童病人大腦感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 含量降低。以上研究提示感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)與年齡相關(guān)。Nomi 等[36]研究支持病人腦功能網(wǎng)絡(luò)連接狀態(tài)隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生改變， 即低齡病人腦部功能網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部連接增強(qiáng)， 不同功能網(wǎng)絡(luò)之間的連接減弱， 而青少年ASD 病人(11～18 歲)僅表現(xiàn)出不同功能網(wǎng)絡(luò)之間的連接減弱。不同腦功能網(wǎng)絡(luò)之間通過(guò)白質(zhì)纖維束連接， 因此病人功能網(wǎng)絡(luò)間的連接減弱與腦結(jié)構(gòu)研究所報(bào)道的白質(zhì)纖維束連續(xù)性、完整性異常一致。

5 小結(jié)

多種MRI 技術(shù)用于ASD 病人腦部神經(jīng)病理改變的研究包括對(duì)結(jié)構(gòu)形態(tài)、 物質(zhì)代謝和功能狀態(tài)等的研究已見(jiàn)諸多報(bào)道。結(jié)構(gòu)MRI 通過(guò)高空間分辨力顯示腦部結(jié)構(gòu)形態(tài)，提示ASD 病人腦灰白質(zhì)、小腦等體積改變。擴(kuò)散成像利用水分子自由擴(kuò)散顯示額葉、顳葉的腦白質(zhì)纖維束以及胼胝體、上縱束結(jié)構(gòu)異常。MRS 借助化學(xué)位移現(xiàn)象反映病人不同部位GABA、Glu 和NAA 等代謝物質(zhì)含量改變。fMRI 依賴于血氧水平變化間接反映病人感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)連接異常。上述各項(xiàng)研究成果一致性較好， 但由于目前神經(jīng)病理改變與ASD 臨床癥狀、基因?qū)W相關(guān)性研究不足， 目前研究的參數(shù)都是診斷ASD 的間接指標(biāo)，MRI 尚不能作為可靠的神經(jīng)病理診斷依據(jù)。隨著影像組學(xué)、 基因組學(xué)及人工智能在這一研究領(lǐng)域綜合應(yīng)用，未來(lái)有希望發(fā)現(xiàn)可靠的神經(jīng)病理診斷依據(jù)，有助于ASD 早期診斷和早期干預(yù)。