肝硬化患者門(mén)靜脈血栓的診斷與治療

賈昊宇 楊長(zhǎng)青

門(mén)靜脈血栓(PVT)的發(fā)現(xiàn)源自19世紀(jì)末20世紀(jì)初，當(dāng)時(shí)的臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈血栓形成與肝硬化、門(mén)靜脈高壓(PH)、惡性腫瘤、腹腔感染以及腹部術(shù)后遺癥等多種疾病相關(guān)[1]。雖然肝臟有門(mén)體兩套循環(huán)系統(tǒng)，以保證器官的血供充盈，防止發(fā)生缺血性損傷。但是，當(dāng)門(mén)靜脈血流受阻時(shí)，仍會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。

門(mén)靜脈和相關(guān)內(nèi)臟支流的非腫瘤血栓是由PH、高凝狀態(tài)和血管內(nèi)皮損傷等多種潛在病因?qū)е?。在初步診斷時(shí)，首先要鑒別的是肝硬化相關(guān)PVT(常見(jiàn))和非肝硬化PVT(少見(jiàn))，這兩者的發(fā)病、預(yù)后和治療方法均不相同。其次，仔細(xì)排查是否有相關(guān)的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤也十分重要。最終，需要確定血栓形成的時(shí)間(急性與慢性)以及血栓的解剖學(xué)位置，這對(duì)疾病預(yù)后評(píng)估和治療決策是不可或缺的[1]。

一、門(mén)靜脈血栓形成的病理生理機(jī)制

門(mén)靜脈系統(tǒng)的低壓、慢流和高容量血流動(dòng)力學(xué)使其產(chǎn)生了獨(dú)特的血管環(huán)境。而靜脈血栓的形成多與Virchow三要素，即高凝狀態(tài)、內(nèi)皮損傷和血流速度減慢有關(guān)。對(duì)于肝硬化PVT患者，PVT的發(fā)展與PH狀態(tài)下的門(mén)靜脈血流密切相關(guān)，并可能自發(fā)發(fā)展為門(mén)體分流。且隨著患者PH的加重，更加大了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[2]。肝硬化常見(jiàn)的其他局部誘發(fā)因素(例如感染、手術(shù)或大型門(mén)體分流)也可能增加這種風(fēng)險(xiǎn)。

肝硬化患者存在特殊的“再平衡”的凝血系統(tǒng)，有促進(jìn)出血或血栓形成傾向,這種再平衡主要是由于蛋白C(PC)水平降低和凝血因子VIII(FVIII)水平升高所致。激活的PC是FVIII的抑制劑，而FVIII是促使凝血酶生成的最有效的驅(qū)動(dòng)因子。因此，高水平的FVIII、低水平的PC以及FVIII/PC比率升高是提示肝硬化患者高凝狀態(tài)的指標(biāo)。

遺傳性基因突變，例如凝血因子V Leiden和凝血酶原基因G20210A的突變導(dǎo)致的遺傳性血栓形成傾向在肝硬化患者中較為常見(jiàn)。肝硬化遺傳性血栓形成傾向的檢測(cè)仍存在較大爭(zhēng)議[3]，對(duì)高危人群的篩查可能是有效的，例如有血栓形成家族史、存在多處血栓形成、復(fù)發(fā)性血栓形成或存在治療因素(持續(xù)抗凝治療)的人群。

二、門(mén)靜脈血栓形成的診斷

(一)超聲 多普勒超聲(US)成像通常用于臨床檢查和肝硬化患者的肝細(xì)胞癌篩查，一般最早在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)PVT。在早期的一項(xiàng)研究中報(bào)道超聲檢測(cè)的敏感度為89%～93%，特異度為92%～99%，但確診PVT也需要依賴(lài)進(jìn)一步橫斷面成像的檢測(cè)，可能還需要使用更精確的超聲檢查手段，包括微泡增強(qiáng)對(duì)比多普勒超聲和內(nèi)鏡超聲[4]。

(二)橫斷面成像 多斷面腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)可有效評(píng)估門(mén)靜脈-腸系膜靜脈系統(tǒng)。CT的優(yōu)點(diǎn)包括整個(gè)腸系膜靜脈系統(tǒng)的可視化較易實(shí)施，也便于臨床醫(yī)生觀察。缺點(diǎn)是輻射暴露、造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)和可能限制診斷技術(shù)變化等。

多相對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(MRI)取代CT作為超聲之后許多機(jī)構(gòu)的一線(xiàn)檢測(cè)手段。MRI的優(yōu)點(diǎn)包括沒(méi)有輻射暴露，并且能更靈敏地檢測(cè)并發(fā)的膽道疾病或惡性腫瘤。其缺點(diǎn)是較高的檢查費(fèi)用、運(yùn)動(dòng)偽影風(fēng)險(xiǎn)以及腹水或肥胖導(dǎo)致的圖像質(zhì)量等問(wèn)題。

(三)門(mén)靜脈血栓形成的臨床病史 詳細(xì)了解患者的臨床病史以確定是否有誘發(fā)因素或新發(fā)癥狀十分重要。當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)影像檢查時(shí)，應(yīng)仔細(xì)與先前的圖像對(duì)比，以建立病史時(shí)間線(xiàn)。

(四)確定是否存在肝硬化 確定肝硬化的存在與否對(duì)于患者的預(yù)后和長(zhǎng)期管理是至關(guān)重要的。通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史或影像學(xué)檢查可基本診斷肝硬化PVT，瞬態(tài)彈性成像也有助于診斷，但有其局限性。在很多情況下，肝活檢是必不可少的。影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的腹水并不一定是肝硬化導(dǎo)致的，有高達(dá)40%的急性非肝硬化PVT患者可在影像學(xué)檢查中檢測(cè)出短暫的腹水存在。

(五)區(qū)分腫瘤血栓與良性血栓 在新診斷的PVT中區(qū)分良性、惡性浸潤(rùn)性血栓或介于兩者間的中間狀態(tài)至關(guān)重要，需要綜合臨床病史、實(shí)驗(yàn)室檢查以及影像學(xué)檢查的結(jié)果加以判斷。最近的一項(xiàng)小型單中心回顧性隊(duì)列研究提出了一種結(jié)合影像學(xué)特征和甲胎蛋白水平的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)包括靜脈擴(kuò)張、血栓增強(qiáng)、新生血管、血栓附近存在腫瘤或甲胎蛋白>1 000 ng/mL等指標(biāo)。當(dāng)滿(mǎn)足≥3個(gè)指標(biāo)時(shí)，可確定是惡性PVT(靈敏度100%，特異性94%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值80%，陰性預(yù)測(cè)值100%)。但是，這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)還有待商榷，并且尚未在原試驗(yàn)人群之外進(jìn)行驗(yàn)證[5]。在無(wú)法確診的情況下，可能需要對(duì)血栓進(jìn)行活組織檢查。

三、肝硬化門(mén)靜脈血栓形成

(一)肝硬化門(mén)靜脈血栓形成的分類(lèi)與定義 早期對(duì)PVT的分類(lèi)主要依據(jù)血栓所在的解剖學(xué)位置。Yerdel等人在2000年提出的最廣泛使用的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)是僅由解剖位置定義的4個(gè)不同類(lèi)型。最近的指南(EASL和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì))中的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)綜合了過(guò)去的命名法(如急性和慢性)和解剖學(xué)命名法。現(xiàn)在已經(jīng)提出了另一種“解剖-功能分類(lèi)系統(tǒng)”，其結(jié)合了解剖學(xué)位置、血栓形成的時(shí)間以及與臨床后遺癥的關(guān)系[6]，該分類(lèi)系統(tǒng)能更具體的描述各類(lèi)PVT的差別，對(duì)于往后的臨床研究也提供了良好的標(biāo)準(zhǔn)。

(二)肝硬化門(mén)靜脈血栓形成的流行病學(xué)研究 對(duì)于肝硬化PVT的研究大多數(shù)都是基于移植患者。有研究對(duì)肝移植患者繼發(fā)PVT的綜述中評(píng)估了41項(xiàng)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)PVT的患病率為10%(2%～23%)。另一項(xiàng)由意大利43個(gè)研究中心組成的前瞻性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者的超聲檢查中PVT患者占17%。Francoz等[7]在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，肝移植患者PVT發(fā)生率為7%。根據(jù)目前可獲得的數(shù)據(jù)，晚期肝硬化患者的年發(fā)病率可能約為10%～15%。

(三)肝硬化門(mén)靜脈血栓形成的病史和結(jié)局 PVT約40%的病例可發(fā)生自發(fā)消退，在抗凝治療時(shí)需要著重考慮這種情況。Nery等的一項(xiàng)縱向研究調(diào)查了1 243例有良好代償?shù)母斡不颊?，發(fā)現(xiàn)70%原來(lái)患有PVT的患者，在隨后的檢查中PVT消退(其中101例為非閉塞性PVT)。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了隨著時(shí)間的推移PVT在肝硬化中的可變性，可以自發(fā)進(jìn)展和消退。但目前臨床上尚無(wú)明確的自發(fā)再通預(yù)測(cè)指標(biāo)。未來(lái)研究需關(guān)注到自發(fā)再通的現(xiàn)象，以便更好地了解PVT發(fā)病情況。

與無(wú)PVT的患者相比，晚期PVT增加了手術(shù)的復(fù)雜性并降低了移植后的存活率。然而，移植或待移植手術(shù)的患者似乎沒(méi)有比移植之前繼發(fā)PVT存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自一些單中心研究和更大的國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，手術(shù)時(shí)更晚期和分級(jí)更重的PVT增加了移植后移植物失功和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[7]。雖然在移植或待移植的患者中沒(méi)有進(jìn)行隨機(jī)的前瞻性試驗(yàn)，但在目前可用的指南(EASL和Baveno VI)中，基于專(zhuān)家意見(jiàn)，推薦對(duì)移植或待移植的肝硬化合并PVT患者給予抗凝治療。當(dāng)然，醫(yī)生臨床決斷和個(gè)體化治療決策始終是最重要的。

PVT對(duì)肝硬化的肝臟失代償和總體死亡率的作用仍不太清楚。動(dòng)物模型研究表明，通過(guò)PVT再通和門(mén)靜脈血流調(diào)節(jié)改善肝功能支持PVT可能導(dǎo)致肝功能障礙和疾病惡化。也有大型多中心研究結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的推移，肝硬化PVT與肝功能失代償進(jìn)展之間并無(wú)關(guān)聯(lián)[14]。

(四)肝硬化門(mén)靜脈血栓形成的治療 由于有促進(jìn)出血和血栓形成傾向，肝硬化患者通常被排除在抗凝試驗(yàn)之外，或者在總體納入條件較為寬泛的背景下進(jìn)行，混雜因素控制良好的前瞻性對(duì)照試驗(yàn)較難實(shí)施。兩項(xiàng)回顧性研究表明，抗凝治療前PVT的程度并不能預(yù)測(cè)治療效果及預(yù)后。然而，其他研究提示，治療前更廣泛的PVT會(huì)降低再通可能。早期診斷、早期抗凝治療(<6個(gè)月)和治療成功率之間存在明顯關(guān)聯(lián)[8]。

肝硬化患者有PH導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，故建議進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡檢查對(duì)靜脈曲張程度進(jìn)行分級(jí)，可采用非選擇性β受體阻滯劑或食管胃底靜脈套扎進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防。最近的一項(xiàng)多中心回顧性研究進(jìn)行了抗凝治療(27%肝硬化患者給予抗凝治療來(lái)預(yù)防PVT)與未抗凝治療比較研究，確定了抗凝治療不會(huì)增加出血或死亡的風(fēng)險(xiǎn)[9]。雖然目前的一些證據(jù)表明抗凝治療在肝硬化中是有效且相對(duì)安全的，但尚缺乏前瞻性試驗(yàn)的支持，因此，我們?nèi)匀恍枰蕾?lài)專(zhuān)家意見(jiàn)來(lái)指導(dǎo)臨床決策[3]。

TIPS也是一種有效的輔助治療方法，可以保持門(mén)靜脈通暢、降低門(mén)脈壓力并使門(mén)靜脈再通[17]。TIPS可以直接進(jìn)入門(mén)靜脈，通過(guò)隨后的TIPS放置進(jìn)行溶栓，以促進(jìn)門(mén)靜脈流速的增加。Luca等[10]分析了連續(xù)70例接受TIPS治療的PVT和PH患者，完全再通率為57%，且95%的患者在隨訪(fǎng)期間保持完全再通。

關(guān)于肝硬化和非肝硬化PVT的研究多是僅針對(duì)其解剖位置來(lái)解答常見(jiàn)問(wèn)題，該領(lǐng)域中的現(xiàn)有研究對(duì)更深層次的問(wèn)題還難以定論。但是，這兩種患者群體在很多重要方面存在很大差異，主要的致病機(jī)制、臨床意義和干預(yù)措施均取決于肝硬化是否存在。因此，臨床醫(yī)生需在評(píng)估PVT時(shí)盡早確診是否有肝硬化。雖然最近的研究大大擴(kuò)展了我們?cè)诜歉斡不透斡不疨VT方面的認(rèn)知，但很多研究仍局限于回顧性分析。需要進(jìn)一步研究以擴(kuò)展我們對(duì)PVT病史和治療的理解，并開(kāi)展更多的多中心大型研究。