強(qiáng)直性脊柱炎骨代謝的研究進(jìn)展

何國(guó)賢 ，崔 陽(yáng)，顏絲語(yǔ)，陳澤鑫，崔艷銘 （.廣東省人民醫(yī)院，廣東廣州 50030；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬佛山高明醫(yī)院，廣東佛山 528500）

提 要：強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱中軸關(guān)節(jié)病為主要病變的慢性進(jìn)行性炎癥性疾病。骨外組織異常鈣化、骨贅形成是AS發(fā)展的根源，異位骨形成、骨量減少、骨質(zhì)疏松目前被認(rèn)為是AS的共同特征，其中關(guān)鍵的異位骨形成機(jī)制尚未明確。細(xì)胞核因子KB受體活化因子(RANK)/細(xì)胞核因子KB受體活化因子配體(RANKL)/骨保護(hù)素(OPG)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)介導(dǎo)通路、Wnt信號(hào)通路及白細(xì)胞介素(IL)-23/IL-17軸是目前研究較多的影響AS骨代謝的通路，也有少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道機(jī)械載荷(ML)介導(dǎo)信號(hào)通路影響AS骨形成。應(yīng)用骨代謝標(biāo)志物，包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物在AS患者異常改變，以及雙能X線(DXA)，定量計(jì)算機(jī)斷層掃描法(QCT)、MRI、骨小梁評(píng)分(TBS)等影像學(xué)檢查可協(xié)助了解AS骨代謝情況，為目前有效的治療方法提供隨訪的量化指標(biāo)。該文從AS骨代謝通路、AS骨代謝標(biāo)志物、AS骨代謝在影像學(xué)中表現(xiàn)等方面對(duì)AS骨代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingsp ondylitis，AS)是一種慢性全身性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱骨突、脊柱旁軟組織及外周關(guān)節(jié)，并可伴有不同程度的眼、肺、心血管、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和強(qiáng)直[1]。AS是中軸性脊柱關(guān)節(jié)炎(Axial spondyloarthritis，axSpA)的重要組成部分，好發(fā)于青年男性，與人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27密切相關(guān)，并有明顯家族聚集傾向。骨外組織異常鈣化、骨贅形成是AS發(fā)展的根源[2]，異位骨形成、骨量減少、骨質(zhì)疏松目前被認(rèn)為是AS的共同特征?？拙S萍等[3]對(duì)中國(guó)1 051例AS患者應(yīng)用雙能X線吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)進(jìn)行骨密度(Bone mineral density，BMD)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)AS患者繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生率是34%。近年，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道axSpA患者的低骨密度和骨質(zhì)疏松癥的患病率均較高，低骨密度的患病率差異很大，從4%到58%不等[4]。骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致椎體內(nèi)骨小梁減少，加上脊柱韌帶、椎間盤聯(lián)合生長(zhǎng)及漸進(jìn)性骨化導(dǎo)致脊柱靈活度減低，這意味著AS患者的椎體骨折比一般人群更常見。一項(xiàng)回顧性分析表明AS患者椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)較高，頸椎骨折較胸腰椎骨折常見，其中C5～C7患病率最高[5]。本文從AS骨代謝通路、AS骨代謝標(biāo)志物、AS骨代謝在影像學(xué)中表現(xiàn)等方面對(duì)AS骨代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨為AS的診治提供參考。

1 AS骨代謝通路

骨重建是由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同完成的舊骨退化，等量新骨取代的骨組織更新過(guò)程，細(xì)胞、體液因子以及細(xì)胞代謝產(chǎn)物均參與及影響骨的重建。由細(xì)胞核因子KB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)、細(xì)胞核因子KB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factorκB ligand，RANKL)、骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)構(gòu)成的通路被認(rèn)為是骨重構(gòu)的最終通路[6]，是目前研究較多導(dǎo)致骨質(zhì)疏松通路。RANKL主要由成骨細(xì)胞和活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，受體RANK與配體RANKL結(jié)合后激活破骨細(xì)胞前體，成熟和激活破骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨吸收。OPG主要由成骨細(xì)胞分泌，是RANKL的競(jìng)爭(zhēng)性受體，可阻斷RANKL/RANK相互作用，抑制破骨細(xì)胞的活化，從而抑制骨吸收。有研究表明AS患者血清RANKL、OPG明顯高于健康對(duì)照組，表明RANKL/OPG系統(tǒng)參與了AS的發(fā)病過(guò)程[7]。但Franck等[8]的研究結(jié)果顯示AS患者的血清OPG水平降低；而Kim等[9]的研究結(jié)果顯示，As患者血清OPG水平與健康對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Vandooren等[10]發(fā)現(xiàn)SpA滑膜炎組織中表達(dá)了豐富的RANKL和OPG，表達(dá)的OPG可能參與AS 骨贅的形成。激活的免疫細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白介素IL-1β、IL-6和IL-17，與RANK-RANKL系統(tǒng)協(xié)同作用[11]，促進(jìn)單核細(xì)胞分化破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨吸收。許多研究結(jié)果已表明TNF-α是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨質(zhì)破壞的關(guān)鍵因素，TNF-α可刺激間充質(zhì)干細(xì)胞RANKL和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)表達(dá)，或直接作用于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。而在AS患者的TNF-α 水平升高[12]，TNF-α拮抗劑包括依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)，其治療AS總有效率達(dá)50%～75%，但其對(duì)AS中軸關(guān)節(jié)X線病變的影響尚未明了[1]。也有研究表明使用TNF-α拮抗劑長(zhǎng)達(dá)2 a也不能減緩AS患者的影像學(xué)進(jìn)展，提示AS的結(jié)構(gòu)損傷可能獨(dú)立于炎癥和TNF的作用[13]。由此可見，AS患者參與RANK/RANKL/OPG通路中各物質(zhì)及炎癥因子水平尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法，該通路亦不能完全解釋AS骨代謝特點(diǎn)。

除了骨質(zhì)疏松，AS患者同時(shí)合并異位骨形成。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)介導(dǎo)通路和Wnt信號(hào)通路是參與AS新骨形成的兩種分子信號(hào)通路。BMPs是一組從屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β總科的細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子。BMPs與BMP受體結(jié)合，激活標(biāo)準(zhǔn)smad依賴性信號(hào)通路和非標(biāo)準(zhǔn)p38絲裂原活化蛋白激酶通路，在骨骼發(fā)育、骨形成和骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)過(guò)程中調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞分化。有學(xué)者通過(guò)測(cè)定120例AS患者血清BMP水平，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直組BMP2、BMP4水平明顯升高，且與影像學(xué)BASRI評(píng)分相關(guān)[14]。成骨細(xì)胞中的Wnt通路激活后，通過(guò)上調(diào)OPG表達(dá)和下調(diào)RANKL表達(dá)而抑制骨吸收。Wnt通路主要受到兩種重要蛋白DKK-1和硬骨素的調(diào)控；DKK-1是Wnt通路的阻斷蛋白；硬骨素也可阻止Wnt蛋白與受體LRP5/6的結(jié)合，從而抑制Wnt通路信號(hào)的傳遞[15]。研究表明，AS患者的DKK1和硬骨素與骨形成有關(guān)，較高的DKK-1水平可阻止AS患者骨贅形成，低水平的硬骨素與AS患者骨贅形成相關(guān)，該項(xiàng)研究表明AS患者DKK-1，硬骨素水平較健康對(duì)照組低[12]。但亦有研究表明AS患者血清DKK-1、硬骨素水平顯著高于健康人群[16-17]。改良的Stoke AS spine score (mSASSS)是目前評(píng)估常規(guī)影像學(xué)(X線)中脊柱損傷證據(jù)的最佳和最廣泛使用的評(píng)分方法。有研究表明血清硬骨素水平可作為反映AS脊柱骨化的指標(biāo)，尤其是在疾病晚期，與mSASSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[18]。

最近也有文獻(xiàn)報(bào)道白細(xì)胞介素(IL)-23/IL-17軸在AS病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。白介素-23受體(IL-23R)的多態(tài)性與AS易感性相關(guān)，而IL-23R表達(dá)增高可促進(jìn)IL-17分泌，研究表明IL-23/IL-17軸除了引起滑膜炎癥和關(guān)節(jié)糜爛外，在新骨形成中也起著重要的作用[13]。針對(duì)IL-17/IL-23的新型生物制劑在減緩AS的影像學(xué)進(jìn)展方面顯示了一些有希望的結(jié)果。Milanez等[19]研究表明IL-23/Th17軸不受TNF影響的炎性通路，而前列腺素E2 (Prostaglandin E2，PGE2)在生理或病理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的功能，非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可能通過(guò)影響PGE2水平而對(duì)IL-23/IL-17軸產(chǎn)生作用。該項(xiàng)研究亦發(fā)現(xiàn)活動(dòng)的AS患者PGE2水平較健康對(duì)照組高，而NSAIDs可有效緩解AS患者的影像學(xué)進(jìn)展。Appel等[20]發(fā)現(xiàn)AS患者軟骨下骨髓和脊柱纖維組織中IL-23陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)增加。

另外，部分研究表明從骨基質(zhì)傳遞到局部粘連的力所形成的機(jī)械負(fù)荷(Mechanical load，ML) 可以介導(dǎo)信號(hào)通路的激活，導(dǎo)致細(xì)胞分化和骨形成，而在機(jī)械敏感信號(hào)的分子研究中，許多涉及BMP和Wnt通路[21]。

2 AS骨代謝標(biāo)志物：骨吸收、骨形成標(biāo)志物

隨著生化檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，除了檢測(cè)骨代謝過(guò)程中的細(xì)胞因子、炎癥因子，骨代謝標(biāo)志物的臨床應(yīng)用也日趨廣泛。通過(guò)檢測(cè)血、尿中骨代謝指標(biāo)水平，可評(píng)價(jià)骨代謝狀態(tài)、骨質(zhì)疏松診斷分型、預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，觀察藥物治療。骨代謝標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。骨形成標(biāo)志物包括骨鈣素(BGP)、骨堿性磷酸酶(BALP)、I型原膠原C端前肽(CICP)、I型原膠原N端前肽(PINP)等；而骨吸收標(biāo)志物包括尿脫氧吡啶啉(DPD)、尿吡啶啉(PYD)、I型膠原交聯(lián)c末端肽(CTX)、I型膠原交聯(lián)N末端肽(NTX)等。骨形成與骨吸收彼此平衡，共同維護(hù)骨質(zhì)的含量。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，AS患者骨吸收指標(biāo)DPD、CTX較健康對(duì)照組顯著增高，骨形成指標(biāo)BGP、BALP、CICP與健康對(duì)照組相近，說(shuō)明AS患者主要是以骨吸收增強(qiáng)為主的高骨轉(zhuǎn)換型為特點(diǎn)[22]。AS活動(dòng)患者血清CTX水平越高，BMD越低[23]，發(fā)生骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)越高。也有研究表明，血清CTX與MRI評(píng)分(加拿大脊椎炎研究協(xié)會(huì)SPARCC)測(cè)定的AS炎癥相關(guān)，血清CTX可作為AS中客觀炎癥的標(biāo)志物[24]。一項(xiàng)墨西哥的研究表明，合并骨贅形成的AS患者骨鈣素水平較高，骨鈣素與骨贅形成顯著相關(guān)，高水平的骨鈣素與mSASSS評(píng)分增加、腰椎BMD降低以及抗TNF藥物治療相關(guān)[25]。

3 AS骨代謝在影像學(xué)中表現(xiàn)

axSpA的骨代謝異常表現(xiàn)為椎體皮質(zhì)區(qū)病變性新骨形成，椎體中心骨小梁丟失。骨增生性導(dǎo)致骨贅，骨小梁丟失導(dǎo)致BMD降低，低骨密度是axSpA的公認(rèn)特征。研究表明評(píng)估axSpA患者結(jié)構(gòu)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)是CR，評(píng)估炎性活動(dòng)變化最好的是MRI[26]。X線是一種成本低廉、廣泛接受的成熟的成像技術(shù)。脊柱X線可用于長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)軸向SpA的結(jié)構(gòu)損傷，尤其是新骨形成，但至少間隔1 a以上才能作重復(fù)檢查[27]。DXA是篩查大于65歲的女性和大于70歲的男性患者骨質(zhì)疏松癥的首選診斷方法。然而，axSpA固有的骨增生性會(huì)使傳統(tǒng)的DXA評(píng)估不準(zhǔn)確，尤其是晚期的結(jié)構(gòu)病變中[4]。在一項(xiàng)縱向研究中，采用DXA測(cè)量204名AS患者髖關(guān)節(jié)、腰椎前凸處和側(cè)凸處的骨密度，前后5 a對(duì)比發(fā)現(xiàn)AS患者股骨頸和總橈骨骨密度降低，而在腰椎骨前后凸處和側(cè)凸處骨密度增加，這可能是受到骨增生性的影響，因此，該研究者建議評(píng)估AS患者骨丟失的最佳部位是股骨頸[28]。CT是一種基于橫切面的X射線技術(shù)，對(duì)組織密度的細(xì)微差別敏感，成像對(duì)比度高。定量計(jì)算機(jī)斷層掃描法(quantitative computed tomography，QCT) 是在標(biāo)準(zhǔn)的臨床掃描儀上進(jìn)行，對(duì)設(shè)定區(qū)域內(nèi)的組織密度非常敏感，可用于早期篩查骨質(zhì)疏松。QCT在非典型性骨折評(píng)估中起到關(guān)鍵作用，掃描部位包括腰椎、髖關(guān)節(jié)和脛骨，可用于評(píng)價(jià)基線及隨訪骨密度[29]。然而，與DXA相比，CT輻射暴露要大得多，且無(wú)法評(píng)估炎癥活動(dòng)。目前MRI仍是評(píng)估AS患者骶髂關(guān)節(jié)和脊柱的骨髓水腫(bone marrow edema，BME)、炎癥活動(dòng)度的最主要影像學(xué)工具。近來(lái)有研究表明，低骨密度AS患者脊柱和骶髂關(guān)節(jié)MRI上的BME較無(wú)伴低骨密度的AS患者更為常見，且低骨密度AS患者疾病活動(dòng)度更高，該項(xiàng)研究證實(shí)炎癥是AS患者骨丟失的病因，BME是骨丟失的主要危險(xiǎn)因素[30]。骨小梁評(píng)分(Trabecular bone score, TBS)是一種結(jié)構(gòu)分析軟件，基于DXA脊柱圖像的紋理描述骨骼微結(jié)構(gòu)，提供有關(guān)骨質(zhì)量的信息，而不是像DXA、QCT所測(cè)量的骨數(shù)量。與原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者相似，axSpA椎體骨折患者TBS較低，這表明TBS有預(yù)測(cè)未來(lái)axSpA患者椎體骨折的潛力[31]。

AS患者骨贅形成，低骨密度，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，已受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，目前AS骨代謝機(jī)制尚未完全明了，通過(guò)對(duì)炎癥通路，骨代謝標(biāo)志物以及影像學(xué)的研究，可更早期發(fā)現(xiàn)AS患者骨代謝異常，指導(dǎo)個(gè)性化治療，延緩疾病進(jìn)展。

4 問(wèn)題和展望

目前AS患者骨代謝通路的研究主要包括RANK/RANKL/OPG通路、BMPs介導(dǎo)通路、wnt通路、IL-23/IL-17/IL-22軸等，其中RANK/RANKL/OPG通路異常引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松已得到普遍認(rèn)可，尤其是在RA患者中，而針對(duì)IL-23/IL-17/IL-22通路的新型生物制劑治療AS患者亦得到較為肯定的結(jié)果。但各通路的炎癥物質(zhì)，細(xì)胞因子的異常改變尚未得到一致的結(jié)果，這有待我們的進(jìn)一步研究。臨床工作中，檢測(cè)骨代謝標(biāo)志物有助于我們進(jìn)一步了解AS患者骨代謝狀況，更好評(píng)估療效及調(diào)整治療方案。應(yīng)用影像學(xué)的異常改變，如DXA及早發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，QCT發(fā)現(xiàn)隱匿椎體骨折，MRI評(píng)估炎性活動(dòng)。同時(shí)隨著信息技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的影像學(xué)分析軟件相繼面世，相信會(huì)為我們?cè)u(píng)估AS骨代謝提供更多有效的方法。