無創(chuàng)診斷肝硬化門靜脈高壓的研究進(jìn)展

唐鄭一 邵 雪 張傳輝 金珍婧 楊嵐嵐

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科，長春市 130041，電子郵箱：1573178919@qq.com)

【提要】 門靜脈高壓引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等一系列并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者短期內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，因此早期診斷門靜脈高壓并積極干預(yù)，防止門靜脈高壓的進(jìn)一步發(fā)展對改善肝硬化患者的預(yù)后具有重要意義。肝靜脈壓力梯度是反映門靜脈壓力的最佳指標(biāo)，但由于其具有有創(chuàng)性且操作復(fù)雜，無法在臨床工作中廣泛開展。因此，尋找一種非侵入性技術(shù)來預(yù)測門靜脈高壓的程度，進(jìn)而評估食管胃底靜脈曲張破裂等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。本文就肝硬化門脈高壓的無創(chuàng)性診斷方法進(jìn)行綜述。

門靜脈高壓癥(portal hypertension,PHT)是指門靜脈系統(tǒng)血流動力學(xué)異常和壓力持久增高而引起的綜合征。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是評價(jià)PHT嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，可反映肝硬化進(jìn)展程度，預(yù)測患者的預(yù)后并指導(dǎo)下一步治療[1]。當(dāng)HVPG>5 mmHg時即可診斷為PHT，HVPG≥10 mmHg為顯著PHT(clinically significant portal hypertension,CSPH)[2]，食管胃底靜脈曲張出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)增高，HVPG>12 mmHg為食管胃底靜脈曲張破裂出血的閾值，HVPG≥16 mmHg為嚴(yán)重PHT(severe portal hypertension,SPH)，患者曲張靜脈破裂出血、腹水、肝性腦病、細(xì)菌感染等并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)一步增高[3]。當(dāng)HVPG≥20 mmHg時，藥物和內(nèi)鏡治療曲張靜脈破裂出血失敗的概率大大增加[4]。相關(guān)研究證實(shí)，HVPG<12 mmHg時發(fā)生靜脈曲張出血的危險(xiǎn)下降，PHT藥物治療反應(yīng)良好，生存率提高；HVPG<8 mmHg時有利于控制難治性腹水；而對于肝移植患者，HVPG<6 mmHg時其3年內(nèi)出現(xiàn)肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)大大降低[5-6]。因此，HVPG對肝硬化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評估和早期治療具有重要意義。但因HVPG測量為有創(chuàng)性，且對技術(shù)和設(shè)備要求較高，而超聲引導(dǎo)下門脈穿刺測壓和術(shù)中直接門脈測壓也為有創(chuàng)性操作且操作復(fù)雜，因此無法在臨床實(shí)際工作中廣泛開展。故尋找一種非侵入性的技術(shù)來評估PHT程度，對指導(dǎo)臨床診治具有重要作用。本文就肝硬化PHT的無創(chuàng)性診斷方法進(jìn)行綜述。

1 血清學(xué)生物標(biāo)志物

1.1 反映肝臟結(jié)構(gòu)改變的血清學(xué)指標(biāo) 反映血管新生情況的血清學(xué)指標(biāo)有血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，其中vWF是內(nèi)皮細(xì)胞活化的指標(biāo)。La Mura等[7]發(fā)現(xiàn)，vWF的表達(dá)異常升高可較好預(yù)測肝硬化導(dǎo)致的SPH，且與肝硬化預(yù)后密切相關(guān)，但感染、腫瘤等因素均會影響外周血中vWF的含量，故其特異性不高。Hametner等[8]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)vWF抗原/血小板比值的閾值為1.58時，其預(yù)測CSPH的敏感性和特異性均優(yōu)于谷草轉(zhuǎn)氨酶/血小板比值指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)。目前，外周血VEGF含量與HVPG間的相關(guān)性仍存在爭議[9-10]，胡豆豆等[9]的研究顯示，VEGF與HVPG具有一定相關(guān)性，但兩者的相關(guān)程度受取樣部位的影響，哪個器官或組織中VEGF的含量與HVPG之間的相關(guān)性更好，還需進(jìn)一步研究探討。反映肝纖維化的指標(biāo)如血清層粘連蛋白、膠原蛋白、透明質(zhì)酸均與PHT程度相關(guān)，但診斷準(zhǔn)確性較低，臨床應(yīng)用價(jià)值有限[10]。

1.2 反映肝功能變化的血清學(xué)指標(biāo) 程詢等[11]的研究顯示，外周血內(nèi)源性一氧化氮酶抑制物-非對稱二甲基精氨酸含量與HVPG呈正相關(guān)，并可較好地預(yù)測患者的預(yù)后。此外，可溶性白細(xì)胞分化抗原(soluble CD163，sCD163)、外周血可溶性白細(xì)胞介素2受體(soluble interleukin 2 receptor,sIL-2R)作為新型血清標(biāo)志物，對PHT的評估有一定價(jià)值[13]。sCD163可作為評估PHT程度以及大靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)的新參數(shù)，甚至與不良預(yù)后和總體生存率相關(guān)[12]。一項(xiàng)前瞻性研究表明，肝硬化患者外周血sIL-2R水平與HVPG呈正相關(guān)，當(dāng)sIL-2R≥475 pg/mL時，其診斷 HVPG≥12 mmHg的特異度達(dá)93.1%，陽性預(yù)測值為96.4%，可較好地預(yù)測食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

綜上，血清學(xué)標(biāo)志物診斷PHT具有無創(chuàng)性、重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)，但目前沒有任何單項(xiàng)指標(biāo)能精準(zhǔn)地評估PHT的程度，故聯(lián)合多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)或影像學(xué)指標(biāo)用于評估PHT程度的診斷模型已成為近幾年的研究熱點(diǎn)。目前臨床常用的無創(chuàng)診斷模型有FibroTest評分、King評分、FIB-4指數(shù)、APRI、Lok指數(shù)等。相關(guān)研究表明，King評分、APRI、Lok指數(shù)在診斷病毒性肝硬化所致CSPH、SPH上表現(xiàn)最佳，此外聯(lián)合King評分和Lok指數(shù)可提高對CSPH的診斷率[14-15]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，APRI與HVPG呈正相關(guān)，APRI評分為0.876時，可較好地預(yù)測CSPH；此外，高APRI也與肝硬化及其并發(fā)癥的嚴(yán)重程度相關(guān)[16]。研究表明，肝硬度×脾臟直徑/血小板計(jì)數(shù)[17]、血小板/脾臟體積[18]亦可較好地反映PHT程度。然而目前關(guān)于無創(chuàng)診斷模型的臨床研究較少，尚無法代替HVPG測量來準(zhǔn)確評估PHT程度，但無創(chuàng)診斷模型可作為臨床初篩手段，初步評估PHT程度，進(jìn)而指導(dǎo)臨床診治。

2 影像學(xué)檢查

2.1 超聲檢查 超聲可以間接評估肝硬化及其程度、有無PHT等，是臨床上監(jiān)測肝硬化以及評估PHT的常規(guī)初步篩查手段。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，多普勒超聲可識別PHT，但因現(xiàn)有的多普勒超聲參數(shù)與HVPG相關(guān)性較弱，故其診斷CSPH的特異度及敏感度均較低[19-22]。而通過超聲造影所獲取的灌注時間、肝靜脈到達(dá)時間、肝動靜脈渡越時間和門靜脈-肝靜脈渡越時間均可間接評估失代償期肝硬化PHT的嚴(yán)重程度，其中門靜脈-肝靜脈渡越時間與HVPG相關(guān)性最高，對PHT的診斷效能最好[23]。此外，有研究顯示，通過聯(lián)合門靜脈-肝靜脈渡越時間與血清學(xué)標(biāo)志物構(gòu)建PHT診斷模型，其診斷CSPH的敏感性為87.5%，特異性為78.6%，可較好地預(yù)測PHT程度[24]。

2.2 超聲彈性成像技術(shù)

2.2.1 瞬時彈性成像技術(shù)：瞬時彈性成像(transient elastography，TE)技術(shù)是對肝臟硬度進(jìn)行無創(chuàng)評估的一種新型肝纖維化體外檢測設(shè)備。Shi等[25]發(fā)現(xiàn)，TE診斷CSPH的敏感度為90%，特異度為79%。當(dāng)肝硬度≥21.1 kPa為診斷CSPH的最佳截?cái)嘀?；肝硬?13.6 kPa時，可基本排除CSPH[4，26]。但一項(xiàng)對61例丙肝肝硬化患者的前瞻性研究顯示[27]，當(dāng)肝硬度>13.6 kPa時，由于側(cè)支循環(huán)開放致門靜脈血流量增加，導(dǎo)致肝纖維化不再是PHT形成的單一因素，故其與HVPG相關(guān)性減弱[27-28]。此外，多項(xiàng)研究表明，單項(xiàng)肝硬度>20～25 kPa或肝硬度聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)及脾臟大小，均可鑒定CSPH，評估患者是否具有高危靜脈曲張，其準(zhǔn)確度>90%，可較好地評估肝硬化PHT嚴(yán)重程度及治療效果[10，26，29]。由此可見，TE對預(yù)測PHT并發(fā)癥具有一定價(jià)值，但目前尚無法替代上消化道內(nèi)鏡檢查對食管靜脈曲張進(jìn)行篩查。

2.2.2 聲脈沖輻射力成像：聲脈沖輻射力成像(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)可以通過量化剪切波速度結(jié)合常規(guī)超聲測量特定組織區(qū)域的硬度。多項(xiàng)Meta分析證實(shí)，ARFI可準(zhǔn)確診斷肝硬化，診斷效能與TE相當(dāng)[30-32]。但將ARFI作為PHT的預(yù)測指標(biāo)仍存在爭議。Salzl等[33]的研究表明，ARFI預(yù)測CSPH的準(zhǔn)確性較高，當(dāng)測量閾值為2.58 m/s時，其預(yù)測CSPH的敏感性為71.4%，特異性為87.5%。另一項(xiàng)研究也顯示，肝硬度和脾臟硬度與HVPG存在相關(guān)性，對診斷CSPH和SPH具有很高的準(zhǔn)確性，且由于ARFI受到腹水及肝臟脂質(zhì)沉積等影響較小，使其測量脾臟硬度的成功率較高[34]。但也有研究顯示，脾臟硬度與HVPG只存在很弱的相關(guān)性，相比于肝硬度，脾臟硬度在預(yù)測CSPH時的診斷準(zhǔn)確性較差，這可能是由于單一的脾動脈供血降低了PHT對脾臟彈性成像的影響[35]。

2.2.3 實(shí)時二維剪切波彈性成像：實(shí)時二維剪切波彈性成像(shear wave elastography，SWE)是在二維圖像的基礎(chǔ)上進(jìn)行彈性成像，是可反映肝臟絕對硬度的新型超聲彈性成像技術(shù)。該技術(shù)取樣面積大，與傳統(tǒng)彈性技術(shù)相比不受腹水、肋間隙、肥胖等因素的影響，相比實(shí)時組織彈性成像，該技術(shù)可以定量測定肝脾的硬度值，從而判斷肝纖維化程度，有較高的準(zhǔn)確度，同時操作簡便，臨床適用性高。研究表明，SWE在評估PHT方面比TE更準(zhǔn)確，并且通過SWE無創(chuàng)測定肝臟硬度能夠有效評價(jià)PHT對藥物的反應(yīng)性[36-37]。

2.2.4 實(shí)時組織彈性成像技術(shù)：實(shí)時組織彈性成像(real-time tissue elastography，RTE)是通過探測組織的位移情況，以彩色編碼生成實(shí)時彈性圖像，進(jìn)而反映出所測組織的硬度的成像技術(shù)。一項(xiàng)以慢性肝病患者為研究對象的前瞻性實(shí)驗(yàn)表明，RTE測得的脾臟硬度與HVPG顯著相關(guān)，可作為發(fā)生食管胃底靜脈曲張的預(yù)測指標(biāo)，并可預(yù)測慢性肝病患者的預(yù)后[38]；進(jìn)一步將該技術(shù)應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病患者中，結(jié)果與應(yīng)用于慢性肝病患者相近[39]。相較于磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)，RTE無需專用系統(tǒng)，相對更容易、經(jīng)濟(jì)，但是RTE為定性的彈性成像方法而非定量測量，故其測量準(zhǔn)確性低于TE和MRE，且RTE與TE一樣，亦受腹水、高度肥胖及肋間隙過窄等因素影響。

2.3 MRE MRE是結(jié)合肝臟結(jié)構(gòu)的改變、纖維化和門靜脈壓力這兩個方面的改變對肝臟硬度進(jìn)行評價(jià)的新方法。MRE在PHT動物模型中測得的肝硬度和脾臟硬度被證實(shí)與門靜脈壓力存在相關(guān)性[40-41]，Gharib等[42]對15例晚期肝病患者完成了MRE測量，發(fā)現(xiàn)由MRE測得的剪切波速度與HVPG存在相關(guān)性，這表明MRE在診斷PHT方面具有潛在價(jià)值。目前關(guān)于MRE與PHT相關(guān)性的研究大多為動物實(shí)驗(yàn)且樣本量少，因此，仍需大樣本的臨床研究證實(shí)其準(zhǔn)確性。

2.4 門靜脈成像技術(shù)

2.4.1 多層螺旋CT門靜脈血管造影術(shù)：多層螺旋CT門靜脈血管造影可實(shí)現(xiàn)對門靜脈系統(tǒng)多角度、全方位觀察，直觀地評價(jià)門靜脈位置、管徑和病變程度、側(cè)支循環(huán)血管的部位。研究表明，多層螺旋CT門靜脈血管造影術(shù)對門靜脈造影的優(yōu)良率明顯高于多普勒超聲，同時具有較高的脾靜脈和腸系膜靜脈顯影優(yōu)良率，并且作為一種新型無創(chuàng)的診斷技術(shù)，其通過血管建模可準(zhǔn)確顯示門靜脈的開放性和門靜脈血管系統(tǒng)高壓側(cè)支循環(huán)分布的情況，因此有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值[43]。但多層螺旋CT門靜脈血管造影術(shù)無法準(zhǔn)確測量門靜脈的壓力、速度等血流動力學(xué)參數(shù)，故無法動態(tài)評估PHT病情進(jìn)展。

2.4.2 磁共振門靜脈成像：磁共振門靜脈成像(magnetic resonance portography,MRP)可清晰地顯示門靜脈系統(tǒng)的空間結(jié)構(gòu)及側(cè)支循環(huán)，重建圖像后可得到類似于X線血管造影的影像，但更準(zhǔn)確、全面、直觀且無創(chuàng)。目前MRP可分為三種：時間飛躍法、相位對比MRP、動態(tài)增強(qiáng)MRP，由于前兩種成像方法耗時長、圖像分辨率低且易形成偽影，故臨床上多采用動態(tài)增強(qiáng)MRP。研究表明，胃左靜脈直徑>5～6 mm時，提示存在PHT；當(dāng)其直徑>7 mm，則提示存在CSPH，故MRP可反應(yīng)門靜脈壓力嚴(yán)重程度，同時可為術(shù)者提供全面、直觀的門脈血管解剖，有助于臨床醫(yī)生擬定精確的診療方案[44]。但目前臨床上現(xiàn)有的研究多是用來評價(jià)分流術(shù)或肝移植前后門靜脈或其所屬系統(tǒng)是否通暢，是否有腫瘤侵犯或者局部血栓形成，因此，MRP在無創(chuàng)評估PHT方面的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

2.5 PHT無創(chuàng)檢測新技術(shù) Qi等[45-46]提出了一種基于CT血管造影圖像的HVPG計(jì)算模型，即虛擬HVPG，并通過一項(xiàng)前瞻性、多中心研究證實(shí)其與有創(chuàng)HVPG具有相關(guān)性，診斷肝硬化CSPH的準(zhǔn)確性較好。同時該團(tuán)隊(duì)還提出另一個基于影像組學(xué)的肝硬化CSPH檢查技術(shù)，即放射組學(xué)肝靜脈壓力梯度(radiomics-based HVPG,rHVPG)[47]，該技術(shù)提取人眼無法辨識的影像學(xué)紋理特征，并結(jié)合傳統(tǒng)的肝臟與脾臟非紋理特征對PHT進(jìn)行無創(chuàng)診斷。研究證實(shí)[48]，rHVPG對CSPH的檢測性能良好，與有創(chuàng)HVPG診斷效能具有較高的一致性(一致性指數(shù)為0.849)。此外，基于門靜脈期CT圖像，CSPH患者肝臟表面結(jié)節(jié)(liver surface nodularity，LSN)評分高于非CSPH患者，臨界值為2.8時，CSPH的陽性預(yù)測值為88%，LSN受試者工作特征曲線下面積為(0.88±0.03)，高于其他可用的非侵入性檢查，這提示對LSN進(jìn)行量化分析可預(yù)測肝硬化患者是否存在CSPH。但仍需進(jìn)一步進(jìn)行前瞻性、多中心隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證和優(yōu)化。LSN評分主要反映肝臟大體結(jié)構(gòu)的改變，可進(jìn)一步聯(lián)合rHVPG影像組學(xué)特征診斷，提高對PHT程度的診斷效能。以上無創(chuàng)技術(shù)均是影像組學(xué)及人工智能在肝硬化PHT領(lǐng)域的全新應(yīng)用，若能在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用，有望代替HVPG來評估PHT程度。

3 小 結(jié)

慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化往往是慢性肝臟疾病常見的病變進(jìn)展過程，其中肝硬化對患者生命造成威脅。PHT的嚴(yán)重程度與靜脈曲張出血、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此，評估監(jiān)測門靜脈壓力、進(jìn)行危險(xiǎn)分層、評估療效和預(yù)測預(yù)后，對制定患者個體化的治療方案顯得尤為重要。HVPG可準(zhǔn)確評估PHT，是進(jìn)行PHT分層和風(fēng)險(xiǎn)評估最可靠的指標(biāo)，但因其具有有創(chuàng)性和難以重復(fù)性，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。無創(chuàng)性肝脾彈性測定，CT、MRI門靜脈成像，同時聯(lián)合脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)等血清學(xué)指標(biāo)，可有效檢測PHT。此外，基于CT圖像的LSN量化分析、虛擬HVPG、rHVPG等典型的醫(yī)工交叉研究為肝硬化PHT患者的定量評估提供了一個具有廣闊應(yīng)用前景、可重復(fù)性高的非侵入性技術(shù)。