復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌藥物治療進(jìn)展▲

金倩文 鐘銘強(qiáng) 謝嫣嫣 馮國(guó)生

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530200，電子郵箱：1007937224@qq.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院化療一區(qū)，南寧市 530021)

肺癌是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中，小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占肺癌總數(shù)的15%[2]。與非小細(xì)胞肺癌相比，SCLC具有倍增時(shí)間短、侵襲性高、早期易轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，約有2/3的患者在確診時(shí)處于廣泛期。雖然，SCLC對(duì)放化療敏感，但大部分患者在初始治療數(shù)月后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展[3]。目前，SCLC尚無(wú)最佳二線治療方案，總體生存獲益有限，中位生存期少有超過(guò)6個(gè)月[4]。因此，本文就初始治療后復(fù)發(fā)性SCLC的藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 化 療

SCLC二線化療方案取決于一線化療藥物的有效性及疾病控制時(shí)間[5]。復(fù)發(fā)性SCLC患者對(duì)化療反應(yīng)率為10%～20%,二線治療后生存期僅有3～7個(gè)月[6]。目前指南推薦拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、紫杉類藥物、蒽環(huán)類藥物、吉西他濱及長(zhǎng)春瑞濱等均可用于初始治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展SCLC的治療，但目前研究未發(fā)現(xiàn)最佳治療方案，總體獲益有限。

1.1 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 O′Brien等[6]采用拓?fù)涮婵抵委煆?fù)發(fā)性SCLC，部分患者獲得較好的生活質(zhì)量，但有效率小于20%。日本的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，伊立替康單藥治療復(fù)發(fā)性或難治性SCLC的總生存期并不長(zhǎng)于拓?fù)涮婵抵委焄7]。有研究顯示，氨柔比星二線治療老年SCLC的有效率為29%，中位無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為5.4個(gè)月和11.6個(gè)月[8]。Horita等[9]的研究顯示，氨柔比星治療復(fù)發(fā)性、難治性復(fù)發(fā)的SCLC，1年生存率分別為51%和34%，但中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高達(dá)70%。且目前臨床研究表明，氨柔比星主要在日本人群中獲益明顯[10]。

CAV(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿)方案用于被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦用于治療復(fù)發(fā)SCLC，而 CAV化療方案與拓?fù)涮婵祮嗡幹委熜Ч麩o(wú)差異，但均優(yōu)于支持治療[6，11]。Goto等[12]觀察順鉑聯(lián)合依托泊苷和伊立替康治療復(fù)發(fā)性SCLC的效果及安全性，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位生存期、無(wú)進(jìn)展生存期均長(zhǎng)于拓?fù)涮婵抵委熃M，但聯(lián)合治療的3～4級(jí)不良事件發(fā)生率明顯高于拓?fù)涮婵抵委?。而該?xiàng)臨床觀察未涉及難治性或耐藥復(fù)發(fā)的SCLC，因此需要更多的研究數(shù)據(jù)來(lái)支持。但在我國(guó)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用拓?fù)涮婵祮嗡幹委烻CLC的效果優(yōu)于順鉑、依托泊苷、伊利替康聯(lián)合治療[13]。

1.2 紫杉類化療藥 紫杉醇的藥理作用機(jī)制是通過(guò)結(jié)合小管的β位置形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。有學(xué)者采用紫杉醇治療復(fù)發(fā)性SCLC，有效率為29%，中位生存時(shí)間為100 d[14]。Yamamoto等[15]給予復(fù)發(fā)性SCLC患者紫杉醇80 mg/m2治療，1次/周，連續(xù)治療6周，結(jié)果顯示有效率為23.8%，中位生存時(shí)間為5.8個(gè)月，1年生存率為13.4%。有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)用納米白蛋白紫杉醇治療較傳統(tǒng)紫杉醇更安全有效[16]。Yoshida等[17]報(bào)告，應(yīng)用納米白蛋白紫杉醇治療難治性或復(fù)發(fā)SCLC，平均治療2個(gè)周期，有效率為33%，只有1例患者出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)。Naito等[18]比較納米白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑與單藥納米白蛋白紫杉醇治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的反應(yīng)率、疾病控制率及中位生存期均優(yōu)于單藥治療組，但3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于單藥治療組。

1.3 鉑類化療物 另有研究顯示，對(duì)于采用一線藥物治療而病情得到緩解的腫瘤患者，再次使用原含鉑方案治療時(shí)可能有潛在的抗腫瘤效應(yīng)[19]。Garassino等[20]報(bào)告，接受依托泊苷聯(lián)合順鉑化療后復(fù)發(fā)的SCLC患者再次應(yīng)用含鉑化療方案，其客觀緩解率(objective response rate，ORR)為22.9%，高于使用其他化療方案治療的患者。但Wakuda等[21]觀察發(fā)現(xiàn)，二線治療時(shí)繼續(xù)應(yīng)用原含鉑方案與采用新化療方案治療的患者中位生存時(shí)間無(wú)差異。

1.4 替莫唑胺及吉西他濱 替莫唑胺、吉西他濱等作為二線藥物治療SCLC也有一定效果。Pietanza等[22]發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺作為二線藥物治療SCLC的總體ORR為22%，治療敏感復(fù)發(fā)性SCLC的ORR為23%，治療難治復(fù)發(fā)性SCLC的ORR僅為13%，38%有腦轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)治療后顱內(nèi)病灶完全緩解或部分緩解。Zauderer等[23]的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也表明，替莫唑胺治療復(fù)發(fā)SCLC患者有一定效果且耐受性好，毒性輕微。吉西他濱是一種類似嘧啶的周期性抗腫瘤藥物，其治療耐藥的SCLC患者有效率僅為13%[18]。大多數(shù)化療藥物經(jīng)使用后會(huì)發(fā)生非交叉耐藥。但有學(xué)者報(bào)告采用紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療曾接受過(guò)鉑類藥物化療的難治性或復(fù)發(fā)性SCLC的總有效率為30.3%，其中敏感復(fù)發(fā)SCLC的有效率為29.4%，難治復(fù)發(fā)性SCLC的有效率為31.3%，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間為12周，中位生存期為31周，1年總生存率為30.3%，主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，治療后可緩解[24]。這表明紫杉醇聯(lián)合吉西他濱用于治療曾接受過(guò)鉑類藥物化療的SCLC患者具有一定的治療效果。

2 免疫治療

免疫治療是通過(guò)提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并將免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)。而目前腫瘤免疫治療焦點(diǎn)包括免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、過(guò)繼性免疫細(xì)胞療法(過(guò)繼性樹突狀細(xì)胞療法、過(guò)繼性T細(xì)胞治療、過(guò)繼性嵌合體抗原受體T細(xì)胞)。其中免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑在SCLC的治療中顯示一定療效。

程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death,PD)屬于免疫球蛋白超家族的分子，于1992年被首次發(fā)現(xiàn)與程序性細(xì)胞死亡有關(guān)，配體包括PD- L1及PD-L2。PD-1和PD-L1結(jié)合后通過(guò)傳遞抑制信號(hào)，抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，負(fù)向調(diào)節(jié) T細(xì)胞活性[25]。PD- L1是PD-1分子蛋白結(jié)合位點(diǎn)，阻斷結(jié)合點(diǎn)可誘發(fā)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的表達(dá)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[26]。PD-1/PD- L1抑制劑具有良好的抗腫瘤作用[27]。有學(xué)者將經(jīng)一線藥物治療后進(jìn)展的128例SCLC患者隨機(jī)分為聯(lián)合治療組和單藥治療組，分別接受納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療或納武單抗治療，結(jié)果顯示單藥治療組的反應(yīng)率為15%，聯(lián)合治療組的反應(yīng)率為20%，耐受性良好[28]。Hellmann等[29]對(duì)比納武單抗治療與納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療復(fù)發(fā)性SCLC的療效，發(fā)現(xiàn)納武單抗組的2年生存率僅為17%，聯(lián)合治療組2年生存率為30%。有研究顯示，應(yīng)用帕博利珠單抗單藥治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的廣泛期SCLC獲得良好效果，ORR為33.3%，1年生存率為37.7%[30]。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)屬于免疫球蛋白超家族，是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的表面受體之一，通常以同源二聚體的形式存在[31]。CTLA-4抑制劑主要包括伊匹單抗和替西利姆單抗，2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)伊匹單抗用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤。Reck等[32]發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合伊匹單抗治療廣泛期SCLC，可使患者生存期延長(zhǎng)3個(gè)月。但Ⅲ期臨床觀察并沒(méi)有進(jìn)一步證實(shí)Ⅱ期研究的結(jié)果，兩者中位生存期無(wú)差異[33]。

免疫治療在SCLC二線治療中的應(yīng)用值得期待，亟須更多臨床研究證實(shí)，免疫治療新靶點(diǎn)及新機(jī)制的研究也將為SCLC的治療提供新的方向。

3 靶向治療

靶向治療是通過(guò)干預(yù)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等生物靶點(diǎn)，阻斷腫瘤的增殖,達(dá)到靜息或阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的發(fā)展，靶向治療得到了長(zhǎng)足發(fā)展，非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃腸間質(zhì)瘤等腫瘤患者獲益尤為明顯，且不良反應(yīng)小。目前有關(guān)復(fù)發(fā)性SCLC的靶向治療亦在不斷探索中。

3.1 酪氨酸激酶抑制劑 酪氨酸激酶抑制劑是一種小分子抑制劑，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞和(或)周圍內(nèi)皮和血管激酶受體，從而阻斷細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑[34]。常用的抑制劑包括表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等。EGFR在SCLC中突變率低，Moore等[35]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)吉非替尼治療后SCLC患者沒(méi)有明顯獲益。伊馬替尼是一種干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體抑制劑，在慢性髓系白血病患者中的反應(yīng)率高達(dá)80%[36]，但臨床試驗(yàn)尚未發(fā)現(xiàn)SCLC患者獲益[37]。達(dá)沙替尼是泛酪氨酸激酶抑制劑，是一種噻唑衍生的化合物，幾乎能抑制所有已知細(xì)胞的BCR-ABL1融合基因突變[38]，但SCLC患者無(wú)臨床獲益。

3.2 Aurora激酶抑制劑 一項(xiàng)臨床研究顯示，20%的SCLC患者存在轉(zhuǎn)錄因子Myc基因突變，Myc基因異常擴(kuò)增的SCLC患者對(duì)Aurora激酶抑制劑有較高反應(yīng)性[39]。對(duì)于高M(jìn)yc表達(dá)的SCLC患者，Aurora激酶抑制劑聯(lián)合化療，能抑制腫瘤發(fā)展并提高患者生存率[39-40]。Aurora A抑制劑Alisertib目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[41]，期待進(jìn)一步的研究進(jìn)展。

3.3 血管生成抑制劑 腫瘤血管生成抑制劑，如貝伐珠單抗，可通過(guò)阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)-A與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的結(jié)合，從而抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路。Spigel等[42]發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療廣泛性SCLC患者，可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。一項(xiàng)薈萃分析顯示，5種血管生成抑制劑(貝伐珠單抗、沙利度胺、凡德他尼、舒尼替尼和內(nèi)皮抑素)可維持SCLC一線治療后的療效，患者的總生存期、ORR、1年生存率、2年生存率與安慰劑組相比無(wú)差異[43]。

3.4 相關(guān)通路抑制劑 SCLC患者的磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路經(jīng)常發(fā)生突變[39]。mTOR抑制劑單藥抗腫瘤作用有限[6，44]，通過(guò)同時(shí)抑制PI3K信號(hào)通路和mTOR信號(hào)通路，或可避免PI3K信號(hào)傳導(dǎo)途徑的負(fù)反饋激活，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[45]。依維莫司治療SCLC的臨床研究正在進(jìn)行中，如NCT01737502、NCT01079481、NCT00466466等研究已完成，期待結(jié)果公布。

3.5 Notch信號(hào)通路抑制劑 Notch信號(hào)通路在大多數(shù)SCLC患者中失活，通過(guò)表達(dá)Notch配體DLL1和DLL3，有25%的SCLC患者出現(xiàn)該通路基因突變[46]?？贵w藥物耦聯(lián)藥(Rova-T)是抗DLL3抗體與細(xì)胞毒素Tesirine相結(jié)合的藥物[47-48]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)[36]顯示，Rova-T單藥治療DLL3表達(dá)陽(yáng)性的SCLC有良好的抗腫瘤效果。

3.6 靶向Hedgehog通路 有研究表明，Hedgehog信號(hào)通路在SCLC中被活化[49]。有學(xué)者[50]觀察酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)和Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)SCLC細(xì)胞系SBC-5細(xì)胞增殖和侵襲的影響，發(fā)現(xiàn)抑制TrkB和Gli蛋白可降低SBC-5細(xì)胞的侵襲力，推薦TrkB和Hedgehog信號(hào)通路抑制劑用于治療難治性SCLC。而一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，采用Hedgehog信號(hào)通路抑制劑vismodegib(GDC-04449)治療SCLC，患者有效率、無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期無(wú)改善[51]。Hedgehog信號(hào)通路抑制劑治療SCLC處于早期試驗(yàn)階段，目前尚未獲得滿意效果。

4 小 結(jié)

SCLC二線化療療效和毒性并存，疾病控制時(shí)間短，亟待積極探索新一代化療藥物及方案。免疫治療及靶向治療已初顯成果，而新靶點(diǎn)及新機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，將為SCLC的治療帶來(lái)新的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。而基于腫瘤的異質(zhì)性，化療、免疫治療及靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用值得進(jìn)一步探索。