血栓彈力圖的臨床應(yīng)用新進(jìn)展

曹 敏 綜述，張 軍 審校

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.輸血科，安徽蚌埠 233000)

出血與血栓性疾病是臨床常見(jiàn)的病癥，其發(fā)病率及死亡率較高[1]，因此，早期對(duì)其做出診斷并進(jìn)行危險(xiǎn)分層和療效監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。常規(guī)凝血試驗(yàn)(CCTs)檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)凝血狀態(tài)微小的改變不敏感，不能檢測(cè)血小板數(shù)量/功能異常[2]，不能反映低凝狀態(tài)[3]。顯然，CCTs還不能完全滿足臨床的期望，而血栓彈力圖(TEG)則彌補(bǔ)了CCTs的不足。

1 TEG的發(fā)展簡(jiǎn)史

1948年HELLMUT博士首次提出了TEG的概念。TEG本質(zhì)上是檢測(cè)血凝塊的粘彈性變化，屬于粘彈性試驗(yàn)。全血標(biāo)本放置在一個(gè)圓柱狀塑料杯中，杯子正上方通過(guò)扭力絲懸掛著一根探針，杯子緩慢地按順時(shí)針和逆時(shí)針交替旋轉(zhuǎn)，當(dāng)纖維蛋白聚集形成血凝塊時(shí)，杯子旋轉(zhuǎn)受到阻力產(chǎn)生相應(yīng)的扭轉(zhuǎn)力并通過(guò)探針傳至扭轉(zhuǎn)絲，隨后轉(zhuǎn)化為電信號(hào)被儀器記錄下來(lái)并繪制成血栓彈性描記圖。最初血液凝固還沒(méi)開(kāi)始，反應(yīng)體系中沒(méi)有扭轉(zhuǎn)力產(chǎn)生，描記圖上顯示為2條重疊的水平線。當(dāng)血液開(kāi)始凝固時(shí)，這2條水平線逐漸分離開(kāi)來(lái)，直到達(dá)到最大血塊強(qiáng)度。隨后，當(dāng)纖維蛋白溶解開(kāi)始時(shí)，這2條線又開(kāi)始匯聚在一起。描記圖上不同的點(diǎn)代表不同的血液凝固過(guò)程及狀態(tài)。當(dāng)曲線的幅度達(dá)到2 mm時(shí)，對(duì)應(yīng)的時(shí)間即為R，對(duì)應(yīng)的是血液凝固前狀態(tài)，凝血因子缺乏或肝素/維生素K拮抗劑的使用會(huì)導(dǎo)致該時(shí)間的延長(zhǎng)。曲線振幅從2～20 mm對(duì)應(yīng)的時(shí)間即為K。α-Angle為水平線與曲線最大弧度切線的夾角。K和α-Angle均反映了血塊形成的速度，其大小取決于凝血因子、血小板、纖維蛋白原的水平。曲線的最大振幅即為MA，對(duì)應(yīng)血塊形成的最大強(qiáng)度，主要取決于血小板和纖維蛋白原。Ly30和Ly60分別對(duì)應(yīng)的是達(dá)MA后0.5 h和1.0 h時(shí),TEG曲線面積下降的百分比，代表纖維蛋白溶解的過(guò)程。TEG通過(guò)快速評(píng)估血塊的物理性能來(lái)動(dòng)態(tài)反映凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)全過(guò)程，既可檢測(cè)出血狀態(tài)又可以檢測(cè)血栓及血栓前狀態(tài)，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床各科室[4]。

2 臨床應(yīng)用

2.1肝移植 原位肝移植分3個(gè)階段，在此過(guò)程中機(jī)體的凝血狀態(tài)是十分復(fù)雜的。無(wú)肝期靜脈分流時(shí)，由于添加在預(yù)沖液中的外源性肝素的稀釋作用及增強(qiáng)的纖溶活性可導(dǎo)致患者出現(xiàn)低凝。新肝期再灌注時(shí)可加重凝血紊亂，而一般再灌注1～2 h后，肝臟合成功能及凝血狀態(tài)可恢復(fù)正常。當(dāng)移植的肝臟功能不良時(shí)，凝血紊亂可持續(xù)存在而導(dǎo)致不控制的出血[5]。肝移植多伴有不同程度的出血[6]，與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)相比較而言，TEG和出血風(fēng)險(xiǎn)更有相關(guān)性[7]。到目前為止，已有越來(lái)越多的證據(jù)支持TEG可用于指導(dǎo)肝移植患者輸血，減少血液資源的浪費(fèi)，降低不良事件的發(fā)生[8]。在LAWSON等[9]研究中可見(jiàn)肝移植伴大量輸血者M(jìn)A、α-Angle、PLT降低，INR增加，其中MA與大量輸血強(qiáng)相關(guān)，有較好地預(yù)測(cè)能力。

2.2心臟外科 心肺分流術(shù)是心臟外科常見(jiàn)手術(shù)，該手術(shù)可引起患者纖溶活性增強(qiáng)、血小板及凝血因子稀釋、耗竭和(或)功能障礙，從而造成凝血紊亂。出血和輸血都會(huì)影響患者的臨床結(jié)局，及時(shí)發(fā)現(xiàn)凝血紊亂并予以針對(duì)性的有效復(fù)蘇治療至關(guān)重要。2014年，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與保健協(xié)會(huì)(NICE)[10]針對(duì)粘彈性試驗(yàn)在心臟外科手術(shù)中的價(jià)值做了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。11個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究被納入，共1 089例患者，結(jié)果顯示，這些粘彈性檢測(cè)技術(shù)可以降低輸血量，但不影響患者住院時(shí)間、再手術(shù)率及病死率。他們推薦該試驗(yàn)用于心臟外科手術(shù)患者凝血狀態(tài)的監(jiān)測(cè)及管理。在近期一篇涵括8 332名心臟外科手術(shù)患者的meta分析中也有相似的結(jié)果[11]。FLEMING等[12]也證實(shí)了TEG與輸血和二次手術(shù)率的減少有關(guān)，并能改善患者的預(yù)后。

2.3創(chuàng)傷 大部分創(chuàng)傷患者入院時(shí)呈高凝狀態(tài)。一項(xiàng)較新的數(shù)據(jù)顯示，即使提前予以抗凝藥物預(yù)防，創(chuàng)傷患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率也可達(dá)到10%[13]。雖然創(chuàng)傷與靜脈血栓栓塞性疾病相關(guān)聯(lián)的確切原因和機(jī)制尚不清楚，但增加的危險(xiǎn)性已得到充分證實(shí)。KANE等[14]發(fā)現(xiàn)R延長(zhǎng)伴隨著死亡率的增加，當(dāng)R>6時(shí)創(chuàng)傷患者死亡率達(dá)到52%，他們認(rèn)為R可看作是創(chuàng)傷患者死亡的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子。此外，重度創(chuàng)傷可引發(fā)患者強(qiáng)烈的全身性反應(yīng)導(dǎo)致血小板及凝血因子減少、血小板功能障礙、纖溶活性增強(qiáng)等而出現(xiàn)低凝，同時(shí)伴隨的低體溫和酸中毒可進(jìn)一步加重凝血紊亂[15]。近幾年來(lái)也有不少關(guān)于TEG對(duì)于創(chuàng)傷后出血評(píng)估價(jià)值的研究，由于意見(jiàn)不一而尚未有指南推薦。

2.4惡性腫瘤 靜脈血栓栓塞是腫瘤常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是癌癥晚期患者死亡的第二常見(jiàn)原因[16]。惡性腫瘤易引發(fā)一個(gè)獲得性的易栓狀態(tài)，且無(wú)論是否出現(xiàn)血栓栓塞癥狀，幾乎所有癌癥患者體內(nèi)都存在凝血活動(dòng)的激活，其具體機(jī)制尚不明確。TEG早期多用于肝移植、手術(shù)、創(chuàng)傷等領(lǐng)域，近幾年來(lái)也逐漸用于腫瘤患者的凝血監(jiān)測(cè)。不同腫瘤方向的研究幾乎都證實(shí)了TEG對(duì)癌癥患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)能力[17]。

2.5產(chǎn)科 妊娠期間機(jī)體的凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng)而出現(xiàn)生理性高凝。這主要是出于對(duì)分娩時(shí)出血的代償，如：血小板聚集增加；促凝物質(zhì)增多；抗凝物質(zhì)減少；纖溶活性降低等[18]。先兆子癇是較常見(jiàn)的病理性妊娠疾病，此類患者可能會(huì)出現(xiàn)血小板減少，凝血因子缺乏，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血[19]。TEG可雙向監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)變化，既可用于正常妊娠也可用于病理妊娠。產(chǎn)后出血是產(chǎn)科術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，KARLSSON等[20]證實(shí)TEG可用于產(chǎn)科圍手術(shù)期凝血狀態(tài)的監(jiān)測(cè)及出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，并有利于臨床早期決策。

2.6藥物監(jiān)測(cè) 抗血小板和抗凝治療的監(jiān)測(cè)可用于調(diào)整藥物劑量，診斷藥物抵抗性和不良反應(yīng)，同時(shí)也有利于判斷停藥后的最佳手術(shù)時(shí)間。早期，活化部分凝血活酶時(shí)間被用于監(jiān)測(cè)肝素抗凝效果，INR則被用于監(jiān)測(cè)維生素K拮抗劑，而對(duì)于抗血小板藥物則缺乏有效監(jiān)測(cè)手段。傳統(tǒng)的TEG只能監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)的改變，當(dāng)在原有反應(yīng)體系中加入肝素酶、花生四烯酸、腺苷二磷酸等物質(zhì)時(shí)，則可以用于監(jiān)測(cè)血液中肝素、抗血小板藥物等藥物濃度。近幾年來(lái)，新型口服抗凝藥物(DOACs)因劑量固定，藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)穩(wěn)定，抗凝作用可預(yù)測(cè)，個(gè)體差異小，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)等優(yōu)勢(shì)而在臨床應(yīng)用越來(lái)越多[21]。這類抗凝藥雖不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)，但在懷疑服藥過(guò)量、出血、急診手術(shù)等情況下仍需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。常用的監(jiān)測(cè)試驗(yàn)有凝血酶時(shí)間(TT)、稀釋凝血酶時(shí)間(dTT)、蝰蛇毒凝血時(shí)間(ECT)等。目前也有少量關(guān)于粘彈性試驗(yàn)檢測(cè) DOACs的研究。DIAS等[22]發(fā)現(xiàn)TEG-R與達(dá)比加群、阿哌沙班劑量相關(guān)但不受利伐沙班的影響。HERRMANN等[23]也有相似的發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群可以影響TEG的參數(shù)，而利伐沙班對(duì)其并無(wú)影響。

3 TEG新進(jìn)展

TEG-6s是擁有四通道的新型血栓彈性描記儀。該系統(tǒng)采用了共振頻率的粘彈性測(cè)量方法和微流控技術(shù)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)凝血狀態(tài)和抗血小板治療的快速評(píng)估。其檢測(cè)通道是采用了微流控芯片技術(shù)的微通道，通道中裝有一些凍干粉試劑，他們?cè)谖⒘鏖y和波紋管的作用下被吸入的全血標(biāo)本復(fù)溶。復(fù)溶后，大約20 μL的樣本(試劑-全血)被運(yùn)送至微通道末端的反應(yīng)室內(nèi)，過(guò)量的樣品直接進(jìn)入廢物室。反應(yīng)室是一個(gè)兩端開(kāi)放的垂直短管。血液靠表面張力吸附在短管中并在底部開(kāi)口處自然形成弧形液面。該弧形液面正對(duì)于光學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)的焦點(diǎn)上。當(dāng)血液被壓電驅(qū)動(dòng)器的多頻信號(hào)刺激時(shí)，由此產(chǎn)生的液面運(yùn)動(dòng)可以被光電探測(cè)器檢測(cè)。對(duì)這些頻率成分進(jìn)行快速傅立葉變換以識(shí)別共振頻率(最大血塊形成時(shí))。隨著凝血過(guò)程的進(jìn)行，共振頻率不斷增加。這些頻率最后被轉(zhuǎn)換為TEG當(dāng)量單位[24]。

MELEDEO等[25]研究發(fā)現(xiàn)，TEG-6s性能較為穩(wěn)定，溫度及震動(dòng)對(duì)其影響較小。GURBEL等[24]研究證實(shí)，TEG-6s與傳統(tǒng)TEG具有顯著的相關(guān)性和一致性，但TEG-6s更加方便、快捷、精準(zhǔn)，對(duì)于降低出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)、提供有效診斷及個(gè)體化治療來(lái)說(shuō)很有前景。

4 結(jié) 語(yǔ)

TEG可以分析細(xì)胞和血漿成分及其相互作用對(duì)凝血過(guò)程的影響，可以檢測(cè)從血塊形成到纖維蛋白溶解整個(gè)過(guò)程，從而動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血狀態(tài)的變化。隨著技術(shù)的發(fā)展，新一代TEG(TEG-6s)已經(jīng)誕生，其體積小、便于攜帶、操作簡(jiǎn)便、耗樣少、檢測(cè)速度快，進(jìn)一步豐富了其臨床應(yīng)用范圍。但室外質(zhì)量評(píng)價(jià)及全球標(biāo)準(zhǔn)化的尚未實(shí)現(xiàn)應(yīng)引起研究者們的注意。此外，目前大部分關(guān)于TEG研究多為描述性的，由于缺乏充分科學(xué)證據(jù)或權(quán)威的研究結(jié)果導(dǎo)致方法學(xué)本身缺乏質(zhì)量保證，因此，目前迫切需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)(尤其是多中心、跨學(xué)科的前瞻性研究)去確定該類技術(shù)的成本效益及臨床應(yīng)用價(jià)值，并建立一個(gè)有證可循的具體明確的TEG應(yīng)用指南。