慢性肝病患者應(yīng)用他汀治療的安全性及肝臟獲益

黃磊杰 范建高

他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，具有降血脂、抗氧化、抗增殖、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等廣泛生物學(xué)作用，作為一線推薦藥物用于動脈硬化性心腦血管疾病的預(yù)防和治療。由于他汀有導(dǎo)致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高的風(fēng)險，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為慢性肝病患者需謹(jǐn)慎處方他汀以免增加肝臟損傷。然而，臨床上罕見他汀導(dǎo)致的嚴(yán)重藥物性肝損傷，慢性肝病患者應(yīng)用他汀并不比普通人群更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，最近不斷有研究發(fā)現(xiàn)他汀有抗肝脂肪變、抗炎、抗纖維化、降低門靜脈壓力等功效，有可能讓服用他汀的慢性肝病患者心血管和肝臟同時獲益[1-2]，因此有必要重新認(rèn)識他汀的肝臟安全性，讓更多患者獲益于他汀治療。

一、 他汀相關(guān)肝酶異常及肝損傷

他汀是治療血液低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平增高患者最常處方的藥物。在開始治療或增大劑量的3個月內(nèi)，患者經(jīng)常出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶升高，絕大多數(shù)小于3倍正常值上限(ULN)，僅1%的患者轉(zhuǎn)氨酶大于3 ULN，一般不伴肝炎癥狀和血清膽紅素增高。這種孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高是他汀治療的共性特征，呈劑量依賴性，常規(guī)劑量他汀治療的患者肝酶異常發(fā)生率并不總是高于安慰劑組[1-2]。在繼續(xù)應(yīng)用他汀時，肝臟可產(chǎn)生“適應(yīng)性耐受”，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，而不出現(xiàn)藥物性肝損傷，潛在的適應(yīng)機制包括肝酶表達和轉(zhuǎn)運蛋白的改變以及可能的免疫機制。

應(yīng)用他汀治療的患者肝衰竭發(fā)生率(1～2/1 000 000)并不高于普通人群，在1990至2002年美國51 741例肝移植患者中，僅3例為他汀相關(guān)肝衰竭。來自1988至2010年瑞典藥物不良反應(yīng)中心與他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶>5 ULN和/或堿性磷酸酶(ALP)> 2 ULN的數(shù)據(jù)顯示，在217例他汀相關(guān)藥物不良事件中124例為肝損傷，其中59%與他汀相關(guān)，他汀相關(guān)肝損傷發(fā)生率 1.2/100 000。2例患者死于急性肝衰竭，1例接受了肝臟移植， 25例 (34%)有黃疸，3例應(yīng)用同一種他汀后再次發(fā)生類似肝損傷。與辛伐他汀相比，阿托伐他汀更易發(fā)生膽汁淤積性和混合性肝損傷，阿托伐他汀與辛伐他汀的平均康復(fù)時間分別為120 d及75 d,并無顯著差異[3]。此外，偶見他汀導(dǎo)致自身免疫性肝炎的病例報道。這些他汀相關(guān)的肝損傷主要與患者的特異體質(zhì)有關(guān)。

臨床上，服用他汀治療的患者，如果出現(xiàn)明顯肝損傷或肝衰竭跡象，不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其可能的原因均應(yīng)立即停藥并積極救治；對于他汀導(dǎo)致的無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶升高，如果轉(zhuǎn)氨酶小于3 ULN則無需停藥，轉(zhuǎn)氨酶介于3～5 ULN可考慮減量或停藥，如果半月內(nèi)連續(xù)兩次轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN且能排除其他原因所致則應(yīng)停藥。

二、肝病患者應(yīng)用他汀的安全性

長期以來他汀被認(rèn)為是慢性活動性肝病和肝酶持續(xù)升高患者的“禁藥”，然而出于臨床需求仍有不少患者在謹(jǐn)慎服用他汀。事實上，他汀導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶增高主要與他汀的劑量有關(guān)，而與是否飲酒和并存慢性肝病等其他因素?zé)o關(guān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及其嚴(yán)重類型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是當(dāng)前慢性肝病和肝酶異常最為常見的原因。歐洲NAFLD診療指南推薦，他汀可用于NAFLD患者以降低血液LDL-C和預(yù)防心血管事件，美國指南認(rèn)為，NAFLD/NASH患者應(yīng)用他汀并不比對照人群更易發(fā)生肝損傷，他汀能用于這類患者血脂紊亂的治療[4]。

最近有3項隨機對照試驗評估肝硬化患者應(yīng)用他汀的安全性，研究對象Child-Pugh分級大多數(shù)為A級。兩項研究均未發(fā)現(xiàn)他汀相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，另一項研究在69例口服辛伐他汀(40 mg/d)患者中2例發(fā)生橫紋肌溶解[5-7]。2017年美國肝病學(xué)會年會報道，確診肝硬化后無需停用他汀，否則隨訪期間死亡率增高。2018年中國NAFLD防治指南指出，除非有肝衰竭和失代償期肝硬化，NAFLD和NASH患者可安全使用他汀治療血脂紊亂，并且他汀可用于NASH相關(guān)肝移植患者術(shù)后心血管疾病的防治[8]。然而，慢性肝病特別是肝硬化患者應(yīng)用他汀可能需警惕肌肉毒性，應(yīng)用高劑量他汀更易出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件。

三、NAFLD患者應(yīng)用他汀的肝臟獲益

NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，NAFLD與血脂紊亂互為因果且經(jīng)常合并存在，而心血管疾病則是NAFLD和NASH患者死亡的首要病因，50%以上的NAFLD患者有使用他汀治療的適應(yīng)證。多項實驗研究表明，他汀可通過激活固醇調(diào)節(jié)元件激活蛋白(SREBPs)、過氧化物酶體增殖物激活受體ɑ(PPARα)以及促進游離脂肪酸的β氧化減輕肝細(xì)胞脂肪變，可以并通過影響肝星狀細(xì)胞(HSC)細(xì)胞旁信號通路抑制NASH模型動物 HSC的活化和纖維化，然而也有相反結(jié)果的實驗研究報道[2]。

GREACE研究將1 600例冠心病合并高LDL-C血癥患者隨機分為阿托伐他汀(20 mg/d)治療組和未治療組，隨訪3年。在基線肝酶異?；颊咧校委熃M(227例)和對照組(210例)心血管事件發(fā)生率分別為10%和30%，他汀治療使心血管事件相對風(fēng)險下降68%；并且治療組肝酶顯著降低，而對照組肝酶繼續(xù)增高。在770例基線肝酶正?；颊咧?，治療組和對照組心血管事件發(fā)生率分別為14%和23%，他汀治療使心血管事件相對風(fēng)險降低39%。提示合并肝酶異常的冠心病患者，他汀治療不但心血管獲益大而且能改善肝功能。在Dongiovanni等報道的1 201例肝活檢證實的NAFLD患者中107例有他汀服藥史，使用他汀的患者NAFLD活動性積分、肝脂肪變、氣球樣變、炎癥以及肝纖維化程度都比未使用他汀的患者顯著下降。Nascimbeni等[9]研究也提示他汀對NAFLD患者起到減少肝脂肪變、抑制肝纖維化和阻止肝病進展的作用。盡管如此，當(dāng)前仍需設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)和更大規(guī)模的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗(RCT)來證實他汀對NAFLD患者的治療效果。

四、慢性病毒性肝炎患者應(yīng)用他汀

他汀在眾多慢性肝損傷模式動物的實驗研究中表現(xiàn)出良好的抗炎和抗肝纖維化作用。最近有兩項大樣本的回顧性隊列研究分別利用臺灣國民健康保險數(shù)據(jù)庫和美國HCV感染退伍軍人數(shù)據(jù)庫(ERCHIVES)，探討治療高脂血癥的他汀對無肝硬化的慢性病毒性肝炎患者預(yù)后的影響。主要分析指標(biāo)包括死亡、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)病率，以及隨訪期間血清肝纖維化標(biāo)志物變化和干擾素抗病毒治療的效果，結(jié)果顯示他汀治療降低肝硬化的發(fā)病率和死亡率，且能減少HCV相關(guān)HCC的發(fā)病風(fēng)險。鑒于這兩項研究都是回顧性調(diào)查，易產(chǎn)生信息偏倚，且不能保證數(shù)據(jù)的完整性和同質(zhì)性。在更嚴(yán)謹(jǐn)完善的RCT發(fā)表提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)以前，暫不建議推薦他汀用于慢性病毒性肝炎患者預(yù)防肝硬化的發(fā)生。

五、肝硬化患者應(yīng)用他汀的肝臟獲益

近年來有6項臨床研究探討他汀對肝硬化患者的治療作用，肝硬化的病因主要是HBV、HCV和嗜酒[5-7]。三項大樣本的回顧性隊列研究通過校正重要混淆變量后，比較隨訪期間使用他汀(辛伐他汀最常用)與不使用他汀患者終點事件的差異，結(jié)果均提示，他汀治療能降低肝硬化失代償及死亡風(fēng)險，甚至還降低肝細(xì)胞癌的發(fā)病風(fēng)險。2項RCT顯示，與安慰劑組相比，他汀能夠顯著降低肝硬化患者的肝靜脈壓力梯度(HVPG)，分別有55%服用辛伐他汀(40 mg/d共3個月)和91%服用阿托伐他汀(20 mg/d共1個月)的患者HVPG較治療前下降超過20%。研究對象的Child-Pugh分級大多數(shù)為A級、極少數(shù)為C級，提示他汀治療對降低肝硬化患者門脈壓力可能有一定臨床意義[5-6]。Abraldes等通過RCT探討辛伐他汀對肝硬化伴門脈高壓患者的治療效果，研究的主要終點事件為2年內(nèi)再出血或死亡。近期有食管胃靜脈曲張破裂出血的158例肝硬化患者被隨機分為辛伐他汀治療組(開始20 mg/d，2周后40 mg/d，療程2年)和安慰劑組。試驗開始1年后，服用安慰劑的78例中有30例(39%)達到了主要終點事件，服用辛伐他汀的69例中有22例(31.8%)達到了主要終點事件，安慰劑組和辛伐他汀組死亡率分別為22%和9%，后者主要歸因于肝病死亡減少[7]。

最近，Kamal等[10]的一篇系統(tǒng)綜述和薈萃分析共納入1個 RCT和9個 觀察性研究，累計259 453例慢性肝病患者，其中54 441 例患者使用過他汀。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀可以延緩肝纖維化進展，預(yù)防肝硬化失代償，降低慢性肝病患者的全因死亡率。他汀治療肝硬化患者的機制涉及改善肝臟內(nèi)皮細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)肝內(nèi)血管張力、抗肝纖維化從而降低門脈壓力，以及減輕全身和肝臟炎性反應(yīng)等方面。體外實驗顯示他汀還能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和黏附，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，并可抑制肝硬化模型動物肝內(nèi)血管生成[2]。為此，他汀可能還減少肝硬化患者HCC的發(fā)病風(fēng)險。

以前人們考慮到他汀可能會加重肝病患者的肝損傷程度，偏向于研究他汀用于肝病患者的安全性，近年來才開始注意到他汀治療的肝病獲益。不同種類肝病動物模型的實驗研究表明，他汀可減輕肝臟炎癥、抑制肝纖維化和降低門靜脈壓力。包含有各種類型慢性肝病和肝硬化患者的回顧性隊列研究表明，以降低血液LDL-C水平為目的的他汀治療還能阻止肝病進展和肝功能失代償，降低肝病死亡和HCC發(fā)病風(fēng)險。多項RCT表明，肝硬化患者服用他汀可降低門靜脈壓力及減少肝病死亡風(fēng)險。絕大多數(shù)人能夠耐受他汀治療，并且慢性肝病、代償期肝硬化以及轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者可以安全使用他汀，他汀導(dǎo)致的嚴(yán)重藥物性肝損傷和肝衰竭罕見。盡管一些研究表明，治療高脂血癥的他汀類藥物在防治心血管疾病的同時能夠使慢性肝病患者的肝臟獲益，但在將慢性肝病和肝硬化列入他汀治療的適應(yīng)證之前，還需要更完善更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT來進一步證實其治療效果和安全性。