疏 肝 論 治 癲 癇 的 研 究 進(jìn) 展▲

玉 倩 汪順貴 李華霞 刁麗梅

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)1 研究生學(xué)院，2 第一附屬醫(yī)院腦病科一區(qū)，南寧市 530000，電子郵箱：564170065@qq.com)

【提要】 癲癇是腦部神經(jīng)元異常放電引起的神經(jīng)功能異常的常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)作頻率高、反復(fù)發(fā)作、治療難度大等特點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癲癇發(fā)作、加重及復(fù)發(fā)均與情志失調(diào)有關(guān)，從疏肝論治癲癇有一定效果。本文針對(duì)疏肝論治癲癇的機(jī)制、實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

癲癇是一種常見(jiàn)的慢性腦部疾病，為腦部神經(jīng)元興奮性過(guò)高所致的神經(jīng)元高度同步化異常放電，以大腦發(fā)作性、突然性、短暫性、刻板性的功能障礙為特征[1]。研究顯示，全球大約有7 000萬(wàn)癲癇患者，每年新發(fā)病患者約240萬(wàn)人[2]。癲癇的長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作和加重極易導(dǎo)致抑郁、焦慮、睡眠障礙等情志失調(diào)相關(guān)癥狀[4]。研究表明，11%～25%的癲癇患者伴發(fā)焦慮[3]，21%～55%的患者伴發(fā)抑郁[5]。癲癇的治療仍以藥物為主，中藥內(nèi)治、針刺、灸法等中醫(yī)藥療法治療癲癇的療效得到普遍認(rèn)可[6]，其中，疏肝內(nèi)治療法更是備受關(guān)注。本文就疏肝論治癲癇的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 疏肝論治癲癇的中醫(yī)理論依據(jù)

癲癇歸屬于中醫(yī)的“癇病”“癇證”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》稱(chēng)之為“癲狂”“癲疾”[7]，之后又有醫(yī)者稱(chēng)之為“羊癲瘋”“羊角風(fēng)”等。該病病位在腦，與肝關(guān)系最為緊密，亦關(guān)乎心、脾、腎[8]。肝主疏泄，疏泄調(diào)和則情志調(diào)暢，肝氣調(diào)暢則諸臟腑、經(jīng)絡(luò)功能調(diào)和，氣血、津液輸布正常；若肝氣郁滯，肝失疏泄，水津敷布失司，煎熬津液，聚而成痰，痰隨氣升，蒙閉清竅或痹阻經(jīng)絡(luò)，而導(dǎo)致患者神昏、口吐白沫或肢體抽搐；肝主藏血，血?dú)w于陰，陰血不足，則陰不潛陽(yáng)，致陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)；肝木主筋，體陰用陽(yáng)，肝血不足，則筋脈失養(yǎng)，致肢體抽搐或拘攣發(fā)作；肝藏魂，肝開(kāi)竅于目，肝氣郁發(fā)，魂失所附，目失所主，則兩眼上翻。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》病機(jī)十九條曰：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝……諸暴強(qiáng)直，皆屬于風(fēng)?！盵7]肝為風(fēng)臟，風(fēng)氣通于肝，肝病可以生風(fēng)，當(dāng)臟腑受損，肝氣逆亂，則引動(dòng)風(fēng)痰。陳無(wú)擇[9]在《三因極一病證方論》中指出：“癲癇病,皆由驚動(dòng)，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成?！边@提示癇病發(fā)作與驚恐緊密相關(guān)。明代龔信[10]在《古今醫(yī)鑒》中提出：“原其所由，或由七情之氣郁結(jié)，或?yàn)榱八?，或因受大驚恐?！逼湔J(rèn)為癇病與情志、外邪、驚恐等關(guān)系密切[10]。葉天士在《臨證指南醫(yī)案·癲癇門(mén)》中指出：“癇證或由驚恐，或由飲食不節(jié)，或由母腹中受驚，以致臟氣不平，經(jīng)久失調(diào)，一卒積痰，厥氣內(nèi)風(fēng)，卒然暴逆，莫能禁止，得其氣反然后己?！盵11]癇病因情志失調(diào)，肝氣逆亂，元神失控而致精神恍惚，引發(fā)一系列癇性發(fā)作的綜合癥狀。朱良春教授認(rèn)為癇病多因痰、氣、郁所致，治則以疏肝解郁、理氣化痰為法，療效顯著[12]。錢(qián)仁義教授認(rèn)為癇病與肝風(fēng)、痰濕密不可分，主張從肝論治癇證，頗有成效[13]。古今諸位醫(yī)家辨證論治,對(duì)癇病發(fā)作及治療的辨證側(cè)重各有不同，但較多學(xué)者認(rèn)為癇病與肝關(guān)系密切，這為疏肝論治癲癇提供堅(jiān)實(shí)有力的理論依據(jù)。

2 疏肝論治癲癇的基礎(chǔ)研究

疏肝治療癲癇的基礎(chǔ)研究主要是采用以柴胡為主藥的經(jīng)典方藥制劑。柴胡屬辛涼解表藥，性味辛、苦，微寒，歸屬肝、膽經(jīng)，具有疏肝解郁、解表退熱、升陽(yáng)舉陷之功效[14]。有研究表明，柴胡皂苷a為柴胡總皂苷的主要成分，主要來(lái)源于柴胡的根莖，具有抗癲癇、保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫和抗菌等藥理作用[15]。Gao等[16]發(fā)現(xiàn)，柴胡皂苷a能夠下調(diào)癲癇大鼠激活蛋白1和非編碼RNA miR-155基因的表達(dá)，促進(jìn)谷氨酸天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)和神經(jīng)元谷氨酸的攝取，從而發(fā)揮抗驚厥作用。于云紅[17]觀察柴胡皂苷a對(duì)癲癇大鼠神經(jīng)元癇性放電的影響,發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷a能夠可逆性抑制4-氨基吡啶誘導(dǎo)的大鼠內(nèi)嗅皮層-海馬腦片CA1區(qū)錐體神經(jīng)元的癲癇樣放電，證實(shí)柴胡皂苷a具有良好的抗癲癇作用。柴胡皂苷亦可通過(guò)提高致癇大鼠γ-羥基丁酸免疫反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞含量,降低谷氨酸水平,進(jìn)而改善神經(jīng)電生理功能,抑制癇性發(fā)作[18]。有研究證實(shí)，柴胡皂苷經(jīng)鼻腔內(nèi)給藥能達(dá)到“引藥入腦”的效果[19]。高飛等[20]研究發(fā)現(xiàn)，從柴胡桂枝湯中萃取所得的揮發(fā)油成分，可通過(guò)活化腦內(nèi)超氧化物歧化酶性物質(zhì)，提高清除氧自由基的能力，從而抑制丙二醛過(guò)氧化物及一氧化氮的生成，減少神經(jīng)毒性侵害，在一定程度上減少癲癇發(fā)作次數(shù)，發(fā)揮保護(hù)腦細(xì)胞的作用。謝煒等[21]的研究提示，柴胡疏肝湯可以通過(guò)降低癲癇大鼠不同腦區(qū)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)2-脫氧葡萄糖、腦內(nèi)谷氨酸及天門(mén)冬氨酸的含量，從而降低大鼠腦區(qū)興奮性，阻斷癲癇發(fā)作路徑，達(dá)到治療癲癇的目的。此外，疏肝法聯(lián)合化痰法治療癲癇，可發(fā)揮協(xié)同作用。如王越等[22]發(fā)現(xiàn)具有疏肝化痰功效的柴貝止癇湯能夠通過(guò)影響多藥耐藥基因1a/1b的mRNA轉(zhuǎn)錄水平，來(lái)抑制難治性癲癇大鼠海馬區(qū)內(nèi)P-糖蛋白的表達(dá),從而達(dá)到抗癲癇的效果。鄢澤然[23]運(yùn)用柴貝止癇湯治療難治性癲癇大鼠模型,發(fā)現(xiàn)柴貝止癇湯組γ-氨基丁酸的表達(dá)水平較模型組明顯增高,認(rèn)為柴貝止癇湯可以上調(diào)難治性癲癇大鼠γ-氨基丁酸的表達(dá),從而發(fā)揮抗癲癇的作用。

3 疏肝論治癲癇的臨床應(yīng)用

3.1 單純疏肝論治癲癇 近年來(lái)，臨床觀察發(fā)現(xiàn)疏肝法治療癲癇具有一定療效。葉雙雙[24]應(yīng)用加味柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合愈癇丸治療特發(fā)性癲癇患者，結(jié)果顯示治療總有效率為96.7%。鄒梅[25]應(yīng)用加味柴胡加龍骨牡蠣湯聯(lián)合愈癇丸治療特發(fā)性癲癇患者，發(fā)現(xiàn)該組的總有效率高于僅單純服用愈癇丸治療的對(duì)照組。其他學(xué)者[26-28]的研究也獲得相似的效果。此外，戶(hù)稼慶[29]運(yùn)用以疏肝理氣、化痰開(kāi)竅為主要功效的滌痰疏肝湯治療癲癇患者，結(jié)果顯示總有效率達(dá)90.1%，且臨床安全性好。孫明媚等[30]報(bào)告柴胡止癇湯可以抑制癲癇患者腦神經(jīng)元異常放電,而且對(duì)腦電圖表現(xiàn)為棘(尖)慢、多棘慢綜合波的病例療效最佳。楊雪等[31]應(yīng)用安神定癇方治療72例癲癇失神發(fā)作患兒，發(fā)現(xiàn)其總有效率及控制癲癇發(fā)作頻率均優(yōu)于給予丙戊酸鈉治療的對(duì)照組。周加信等[32]應(yīng)用小柴胡湯聯(lián)合溫膽湯加味治療癲癇患兒，效果良好。

3.2 疏肝論治聯(lián)合西藥治療 疏肝論治聯(lián)合西醫(yī)抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療癲癇療效顯著，較單純應(yīng)用中醫(yī)藥或單純應(yīng)用西藥的治療效果更好[33]。有臨床研究表明，采用AEDs作為基礎(chǔ)治療，加用具有疏肝功效的中藥治療癲癇可獲得良好效果[34]。目前，AEDs聯(lián)合柴胡類(lèi)中藥方治療癲癇仍是諸多學(xué)者研究的方向[35]。何坤梅[36]發(fā)現(xiàn)，加味柴胡疏肝湯聯(lián)合AEDs治療癲癇合并抑郁的效果優(yōu)于鹽酸帕羅西汀聯(lián)合AEDs的治療效果，前者能明顯改善臨床癥狀，減少癲癇發(fā)作次數(shù)。此外，有學(xué)者[37]應(yīng)用柴胡疏肝湯聯(lián)合歸脾湯加味、AEDs治療肝郁脾虛型難治性癲癇，獲得良好效果，表明中西藥聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同增效抗癲癇作用。全淑林等[38]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用逍遙散加減聯(lián)合AEDs治療癲癇合并抑郁有較好效果。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，加味柴胡加龍骨牡蠣顆粒聯(lián)合丙戊酸鎂緩釋片治療癲癇全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作患者，可明顯減少患者發(fā)作頻率，提高患者生活質(zhì)量[39]。研究表明，疏肝解郁膠囊的主要成分包括刺五加和貫葉金絲桃等，具有良好的疏肝解郁安神作用[40]。潘紅珊等[41]在丙戊酸鈉及拉莫三嗪的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用疏肝解郁膠囊、艾司西酞普蘭治療癲癇合并抑郁患者，結(jié)果顯示，患者的Zung抑郁自評(píng)量表與漢密爾頓抑郁量表的評(píng)分均顯著低于治療前，且未出現(xiàn)重度藥物不良反應(yīng)。黃小波等[42]應(yīng)用AEDs聯(lián)合柴胡疏肝散加味治療癲癇合并抑郁患者，并將應(yīng)用鹽酸帕羅西汀治療作對(duì)照，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用AEDs聯(lián)合柴胡疏肝散加味治療的患者的療效、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分更優(yōu)。

3.3 疏肝論治外治療法

3.3.1 針刺：鄭香春等[43]應(yīng)用癇四針針刺癲癇大鼠的大椎、脾俞、肝俞、陽(yáng)陵泉穴位，行平補(bǔ)平瀉手法，達(dá)到疏肝解郁、化痰息風(fēng)、開(kāi)竅定癇之效，可明顯減少癲癇發(fā)作頻次，縮短發(fā)作持續(xù)時(shí)間。有學(xué)者應(yīng)用針刺內(nèi)關(guān)、神門(mén)、肝俞、脾俞、心俞、百會(huì)、水溝穴，聯(lián)合口服丙戊酸鈉治療腦出血后并發(fā)癲癇患者，發(fā)現(xiàn)該療法可減少癲癇發(fā)作頻次，改善腦電圖[44]。路小映等[45]報(bào)告，應(yīng)用針刺百會(huì)、太陽(yáng)、太沖、腰奇、豐隆穴，聯(lián)合定癇丸口服治療小兒癲癇，所獲臨床效果優(yōu)于西醫(yī)治療。

3.3.2 推拿：劉瀟等[46]應(yīng)用推拿穴位聯(lián)合口服丙戊酸鈉治療特發(fā)性癲癇患兒，取肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，直推或按揉穴位，2次/d，半年后患兒的腦電圖癲癇波明顯減少。張獻(xiàn)等[47]采用推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，聯(lián)合口服定癇丸治療癲癇患兒，發(fā)現(xiàn)患者癲癇發(fā)作頻次明顯減少，發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短，療效優(yōu)于單純采用推拿治療組和單純藥物治療組。朱志紅等[48]報(bào)告，針刺百會(huì)、人中、內(nèi)關(guān)、太沖、風(fēng)池、足三里，聯(lián)合推拿肝木穴、心火穴、脾土穴、腎水穴，治療小兒癲癇強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的療效明顯優(yōu)于單純口服丙戊酸鈉。

3.3.3 穴位埋線：有研究表明，采用厥陰俞、心俞穴、肝俞穴、膽俞穴、腰奇穴、癲癇穴、足三里穴行羊腸線埋線，針刺神門(mén)穴、腦穴及耳穴，并聯(lián)合口服拉莫三嗪治療癲癇，可達(dá)到疏肝化痰、定癇開(kāi)竅的作用，可明顯減少癲癇發(fā)作次數(shù)[49]。金澤等[50]報(bào)告，選擇百會(huì)、鳩尾、長(zhǎng)強(qiáng)、癲癇、大椎、風(fēng)府穴以及豐隆、心俞、脾俞、腎俞、肝俞、太沖兩組穴位進(jìn)行交替埋線治療癲癇，有疏肝、化痰、寧神的作用，可減少神經(jīng)元放電，有良好的抗癇效果。也有研究證實(shí)，采用穴位埋線聯(lián)合西藥治療癲癇有扶正祛邪、疏通經(jīng)絡(luò)之效，可減少神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度放電，控制癲癇發(fā)作[51]。

4 結(jié) 語(yǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為癲癇的發(fā)生發(fā)展與肝有一定的關(guān)聯(lián)，治療則以疏肝為主，臨床研究也證實(shí)疏肝論治法治療癲癇有較好療效。中醫(yī)藥治療癲癇已顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，疏肝論治法可為中醫(yī)藥治療癲癇提供新思路。