中 醫(yī) 治 療 黃 斑 水 腫 的 用 藥 規(guī) 律

梁嘉慧 陳一兵 翟 楠 張 月 曾東興 胡 珊

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院1 醫(yī)學(xué)系，2 眼科，廣東省中山市 528400，電子郵箱：360643621@qq.com)

黃斑水腫并不是一種獨立的疾病，而是多種眼科疾病都可出現(xiàn)的眼底表現(xiàn)，多見于視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性葡萄膜炎、眼外傷及眼內(nèi)手術(shù)后等[1]。本病發(fā)病機制較為復(fù)雜，目前多認為與血-視網(wǎng)膜屏障功能損害、玻璃體-黃斑界面的牽引及內(nèi)界膜的作用有關(guān)[2]。西醫(yī)治療黃斑水腫的方法主要有應(yīng)用非甾體類消炎藥、抗新生血管生成藥物、類固醇皮質(zhì)激素等及激光治療、藥物與激光聯(lián)合治療、手術(shù)治療等[3-7]，但這些治療方法都無法完全兼顧安全性、經(jīng)濟性、臨床療效等方面。近年來中醫(yī)藥治療黃斑水腫優(yōu)勢凸顯，為總結(jié)其相關(guān)組方用藥規(guī)律，進一步指導(dǎo)臨床治療及相關(guān)基礎(chǔ)研究，本研究通過收集篩選相關(guān)文獻，建立方劑數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件分析中醫(yī)藥治療黃斑水腫的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫，以“黃斑水腫”作為主題詞，匹配項選擇“模糊”，排序方法選“時間”，檢索時間限制為1998年1月1日至2018年11月1日。納入標準：選擇中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療黃斑水腫有效且方劑有明確藥物組成的文獻。排除標準：(1)方劑組方記錄不完整的文獻；(2)重復(fù)文獻；(3)綜述類、動物實驗類、理論探討類文獻；(4)治療方法為穴位貼敷、針灸或中藥外治法等中醫(yī)治療的文獻。檢索到相關(guān)文獻共16 058篇，包含72首方劑，共120味藥。

1.2 中藥名稱的規(guī)范 以第9版《中藥學(xué)》[8]中的中藥名稱做參考，對納入文獻中的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范。如將生黃芪、炙黃芪等統(tǒng)一錄入為黃芪，姜半夏、法半夏等統(tǒng)一錄入為半夏，枸杞錄入為枸杞子等。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及分析 進入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5版本)，點擊平臺管理模塊中的“方劑管理”，將整理好的72首方劑逐一錄入系統(tǒng)，采取1人錄入1人核對的方式，建立黃斑水腫方劑數(shù)據(jù)庫。隨后進入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，進行用藥頻次分析、組方規(guī)律分析以及新方分析。采用基于無監(jiān)督的熵層次聚類進行新處方分析[9]：通過對所納入方劑數(shù)量及不同參數(shù)進行預(yù)讀判斷，選擇相關(guān)度為8，懲罰度為3，分析藥物核心組合；在得到的藥物核心組合的基礎(chǔ)上，運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得出核心組合新處方。

2結(jié)果

2.1 藥物性味和歸經(jīng) (1)藥性：溫性藥的使用頻次最多，共270次(36.68%)，其次是寒性藥、平性藥，分別為221次(30.03%)、198次(26.90%)，涼性藥和熱性藥的使用頻次較少，分別為42次(5.71%)、5次(0.68%)。(2)藥味：甘味藥的使用頻次最多，共500次(47.26%)，其次為苦味藥，共269次(25.43%)，辛味藥共225次(21.27%)，咸味藥共29次(2.74%)，酸味藥共28次(2.65%)，澀味藥共7次(0.65%)。(3)歸經(jīng)：頻次最高的前3種歸經(jīng)分別是肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)，見圖1。

圖1 72首方劑所屬歸經(jīng)的分布情況

2.2 120味藥的使用頻次 使用頻次≥10次的藥物共有25味藥，其中茯苓的使用頻次最高，其次是黃芪、澤瀉，見表1。

表1 治療黃斑水腫處方中使用頻次≥10次的藥物(次)

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組方規(guī)律

2.3.1 用藥模式：將支持度個數(shù)設(shè)為22，置信度設(shè)為0.8，分析得出13組藥物組合，包含核心中藥7味，見表2。

表2 治療黃斑水腫處方的藥物組合(次)

2.3.2 基于藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則：在上述藥物組合的基礎(chǔ)上進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度個數(shù)≥22，置信度≥0.8，得出6組關(guān)聯(lián)藥物，見表3和圖2。

表3 治療黃斑水腫處方的用藥規(guī)則

圖2 基于藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 新處方分析 72首方劑120味藥演化得出8組常用藥物核心組合，見表4及圖3。在以上藥物核心組合的基礎(chǔ)上，可得出4首核心組合新處方，見表5和圖4。

表4 用于新方聚類的核心組合

圖3 用于新方聚類的核心組合網(wǎng)絡(luò)圖

表5 基于熵聚類的新方劑

圖4 新方劑的網(wǎng)絡(luò)圖

3 討 論

黃斑水腫這一病名并沒有明確出現(xiàn)在古代文獻中。《證治準繩七竅門》有“目內(nèi)外別無證候,但自視昏渺,蒙昧不清”“謂視直如曲,弓弦界尺之類,視之皆如鉤”等描述，《審視瑤函》有“視大為小”的記載，這些證候與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的黃斑水腫癥狀相類似，故黃斑水腫屬于祖國醫(yī)學(xué)的“視瞻昏渺”“視直如曲”“絡(luò)損暴盲”“消渴目病”等范疇?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰“中央生濕，濕生土，土生甘，甘生脾，脾生肉，肉生肺，脾主口。其在天為濕，在地為土，在體為肉，在臟為脾，在色為黃”。中醫(yī)眼科名家陳達夫根據(jù)《素問·金匱真言論》中的“中央黃色,入通于脾”理論，再結(jié)合黃斑的解剖位置及色澤形態(tài)特征，提出黃斑屬足太陰脾經(jīng)[10]。《素問至真要大論》曰“諸濕腫滿，皆屬于脾”。所謂脾為生痰之源，肺為貯痰之器，脾主運化水濕，脾氣虧虛，或脾陽不振，脾胃對水液吸收和運化的功能失常，水濕痰飲不化，上泛于目，則發(fā)為水腫?！秾徱暚幒つ繛橹翆氄摗吩弧澳I之精騰，結(jié)而為水輪”。在五輪學(xué)說中，水輪對應(yīng)瞳神，包含了瞳孔及眼內(nèi)組織結(jié)構(gòu)，是產(chǎn)生視覺的重要部位；且腎主水，對體內(nèi)水液代謝及分布起著重要作用，腎陽不足，或腎氣虧虛，開闔氣化的功能失常，水液代謝失調(diào)，則易水濕內(nèi)停?！鹅`樞經(jīng)·五閱五使》提及“目者，肝之官也”，《素問·金匱真言論》曰“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝”，《靈樞經(jīng)·脈度》曰“肝氣通于目，肝和則目能辨五色矣”。肝開竅于目，目為肝之外候，肝脈連于目系，氣血津液上輸于目；肝主藏血，濡養(yǎng)目竅，且肝主疏泄，調(diào)暢氣機，若疏泄失常，氣機受阻，影響津液的運行和代謝，或木不疏土，脾胃運化失調(diào)，均可導(dǎo)致水濕痰飲之留聚?！吨T病源候論》謂“經(jīng)絡(luò)痞澀，水氣停滯，則發(fā)為腫”，《血證論》曰“瘀血化水，亦發(fā)為腫，是血病而兼水也”“血瘀積久，亦能化為痰水”，《金匱要略·水氣病脈證并治》曰“血不利則為水”。這說明經(jīng)絡(luò)滯澀不通，瘀血內(nèi)阻，氣機不暢，水液的運行和代謝失調(diào)，水道不通，可致水濕留滯；同時，心主血脈，主行血，對血液的運行有著重要作用，心氣虛或心陽不振，無力推動血之正常運行，血行不暢而成瘀?？梢?，黃斑水腫與肝、脾、心、腎的功能失調(diào)密切相關(guān)，水濕痰飲、瘀血是關(guān)鍵的致病因素，因此黃斑水腫主要從脾、從瘀、從水論治。

本研究結(jié)果顯示，在120味中醫(yī)治療黃斑水腫藥物中，溫性藥、寒性藥、平性藥的使用頻次最高?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》云“病痰飲者，當以溫藥和之”，《素問陰陽應(yīng)象大論》曰“寒勝則浮，熱勝則腫”，寒濕內(nèi)勝，脾腎陽虛，溫化功能失調(diào)，水濕泛溢，又或者陽氣內(nèi)郁，熱邪壅阻，血脈熱郁而腫，溫性藥能溫化寒飲水濕，寒性藥清瀉熱邪而消腫，而滲濕利水藥則多性平。藥味分析結(jié)果顯示，排名前3位藥物依次為甘味藥、苦味藥、辛味藥，甘味主入脾，有補益、和緩之效，苦味可泄、可燥，而辛味能散、能行而具有發(fā)散、行氣、行血等效。而處方藥物主要歸肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)，與黃斑水腫病機的臟腑聯(lián)系相一致。

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)作為專門針對中醫(yī)藥數(shù)據(jù)分析的集成軟件，可科學(xué)地研究分析中藥處方的配伍規(guī)律，因此，本研究采用此軟件對中藥治療黃斑水腫的用藥規(guī)律進行挖掘分析。對120味藥進行使用頻次統(tǒng)計，排前3位的藥物依次是茯苓、黃芪、澤瀉。其中，茯苓淡滲甘補，藥性和緩，可利水而不傷正，用于治療寒熱虛實各類水腫，是利水滲濕消腫之要藥。研究表明，茯苓滲濕利水的功效可能與其能增加細胞內(nèi)鉀離子含量、改變細胞內(nèi)滲透壓有關(guān)[11]。而黃芪味甘微溫，歸脾、肺經(jīng)，補益脾肺之氣同時又善升舉陽氣，可補氣健脾運化水液，升陽溫化以消腫。澤瀉甘淡性寒，長于淡滲利水，常用治水濕內(nèi)停之水腫、痰飲等證。藥理研究表明澤瀉所含有的澤瀉醇A、24 乙酸酯和澤瀉醇B具有利尿滲濕的作用[12]。由此可見，治療黃斑水腫的方劑主要使用利水滲濕藥、活血化瘀藥及補虛藥，這與黃斑水腫脾虛濕勝、瘀水互結(jié)的病因病機相契合。

我們基于藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進行組方規(guī)律分析，得到13組常用藥物組合，其中大多為利水滲濕藥、補氣藥、活血化瘀藥相互組合，這與黃斑水腫虛、水、瘀的病因病機有關(guān)。

通過聚類分析發(fā)現(xiàn)的核心藥對共有8組，在此基礎(chǔ)上提取出4首新方：(1)豬苓-枸杞子-澤瀉-車前子-澤蘭，可利水滲濕、益精明目。(2)車前子-桃仁-丹參-茺蔚子，有活血利水、清肝明目之效。(3)紅花-山藥-葛根-桃仁-川芎-當歸-赤芍，類似于通竅活血湯。其原方有活血化瘀，通竅活絡(luò)之，方中紅花可活血通絡(luò)、祛瘀止痛。而桃仁苦泄破瘀，長于疏導(dǎo)血分之壅滯；川芎辛散溫通，功?；钛袣?，可“上行頭目”，為“血中之氣藥”；赤芍歸肝經(jīng)，善走血分，既清熱涼血又活血散瘀；新方在以上四味藥的基礎(chǔ)上加上葛根、山藥二味。其中葛根味甘辛涼，其性輕揚升散，可助桃仁、紅花、川芎、赤芍辛散通行之效，葛根清熱生津同時又可鼓舞升騰脾胃之清陽；而山藥性味甘平，歸脾、肺、腎經(jīng)，能補脾益肺、固腎澀精，既能益氣，又可滋陰，兼能固澀，在補益脾肺腎三臟、調(diào)節(jié)臟腑虧虛水液代謝失常的同時，又能滋陰固澀防止活血祛瘀藥辛散太過而傷津耗氣。《醫(yī)林改錯》曰“瘀血在上焦，或發(fā)脫不生，或背膊胸膈頑硬刺痛，目不了了，通竅活血湯治之”。瘀血阻滯上焦，氣機郁而不暢，精血不能上行濡養(yǎng)經(jīng)絡(luò)，津液代謝失調(diào)，目竅失養(yǎng)，水濕泛溢，故“目不了了”、視物不清。該新方可活血行氣活血祛瘀，同時又益氣升陽而溫化水濕痰飲，散中有收，補虛瀉實，攻補兼施，達到祛瘀化飲消腫的功效。(4)澤蘭-柴胡-黃芪-車前子-益母草-牛膝，其中澤蘭主入肝經(jīng)血分，善活血化瘀而通經(jīng)消腫，益母草苦泄辛行入血分，善行血調(diào)經(jīng)、利水消腫，牛膝既活血化瘀，又補益肝腎，兼可利水通淋；柴胡、黃芪二味可疏肝行滯、升陽益氣、健脾利水，全方有活血利水，益氣升陽之效。該新方以活血利水為主，輔以明目、益氣、升陽、疏肝等法，補虛瀉實，攻補兼施，隨證治之，與現(xiàn)代中醫(yī)治療黃斑水腫中從痰瘀論治、水血同治的方法不謀而合[13-14]。

臨床上多用甘溫之藥治療黃斑水腫，以茯苓、黃芪、澤瀉、白術(shù)等藥為主，活血利水是主要的治療原則，同時可輔以明目、益氣、升陽、疏肝等法，補虛瀉實，攻補兼施，隨證治之。通過分析挖掘治療黃斑水腫的方劑可為臨床治療提供一定依據(jù)及指導(dǎo)，但因錄入的數(shù)據(jù)有限，加之研究不夠深入，未從證型、藥物用量等方面進行分析歸類，故本文中新方的臨床應(yīng)用價值，還需進一步臨床研究驗證。