心源性腦卒中的診療新進(jìn)展▲

肖 婷 何貴新 玉黎燕 申永艷

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧市 530001，電子郵箱:591051077@qq.com;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科二區(qū)，南寧市 530001)

【提要】 隨著現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，生活方式的改變，人口老齡化的加劇，心腦血管疾病患病率不斷上升，腦卒中已成為威脅人類生命健康的重大疾病，成為全球范圍內(nèi)重大公共衛(wèi)生問題之一，具有高患病率、高病死率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的疾病特點(diǎn)，不僅嚴(yán)重影響人類的生命健康和生活質(zhì)量，也給患者、家庭及社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著腦卒中的危害日漸顯現(xiàn)，心源性腦卒中目前已成為心血管內(nèi)科和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同關(guān)注的重危疾病?？梢鹉X卒中的心臟源性病因復(fù)雜，且病情變化迅速，增加了診療的難度。尋找有針對性的措施，降低心源性腦卒中的病死率和致殘率，已成為目前亟待解決的問題。本文就心源性腦卒中的病因與發(fā)病機(jī)制、診療及防治的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心腦血管病已經(jīng)成為危害人類健康及生命的第一大疾病,心源性腦卒中占腦卒中的65%～70%，此外隱源性腦卒中亦多歸因于心源性腦卒中[1]。由于心源性腦卒中起病兇險，病情重，進(jìn)展快，且近年來患病率逐漸升高，致死率、致殘率和出血轉(zhuǎn)化率高，醫(yī)護(hù)費(fèi)用大，給個人、家庭及社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)[2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和診療技術(shù)的不斷進(jìn)步，對心源性腦卒中的認(rèn)識更為深入，其診療方式也取得了很大的進(jìn)展。本文針對近年來有關(guān)心源性腦卒中的研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性梳理和綜合分析,旨在為心源性腦卒中的診療提供參考。

1 心源性腦卒中的發(fā)病機(jī)制

心源性腦卒中是心臟內(nèi)的栓子(附壁血栓、脂質(zhì)、腫瘤贅生物和瓣膜性鈣化物質(zhì)等)脫落后，經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)流入腦動脈造成血管阻塞、血流突然中斷，引起責(zé)任動脈相應(yīng)供血區(qū)腦組織缺血壞死，造成局灶性神經(jīng)功能缺損的腦血管疾病，是心臟疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥。

心源性栓子的疾病來源主要包括非瓣膜心房顫動、急性心肌梗死，二尖瓣狹窄、心臟瓣膜置換、瓣膜性心肌病、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、左心室附壁血栓、左心室室壁瘤，心臟腫瘤(心臟黏液瘤、心肌肉瘤)、右向左分流(卵圓孔未閉、室間隔缺損、肺動靜脈瘺)等[3-4]。心源性腦卒中的發(fā)病機(jī)制如下[5-6]：(1)心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，也是導(dǎo)致心源性腦卒中最常見的危險因素，其引起心房肌肉收縮乏力和發(fā)生極不規(guī)律的顫動，導(dǎo)致心房內(nèi)血流緩慢、淤滯、呈現(xiàn)高凝狀態(tài)等，血液內(nèi)的脂質(zhì)、炎性物質(zhì)等容易在心房形成血栓；此外，心臟的不規(guī)律跳動又容易導(dǎo)致血栓脫落，然后附壁血栓隨著血液循環(huán)的運(yùn)行，造成血管阻塞，引發(fā)栓塞性顱腦缺血。(2)瓣膜性心臟病亦是發(fā)生心源性腦卒中的重要原因。隨著人口老齡化、人工瓣膜植入及介入手術(shù)的廣泛開展，感染性心內(nèi)膜炎相關(guān)腦卒中的患病率日益增高。瓣膜病變和心肌梗死可引起心肌缺血缺氧、心肌損傷、心室壁活動障礙，左心室血流異常及心內(nèi)膜損傷，隨著凝血系統(tǒng)的激活,纖維蛋白持續(xù)堆積在心內(nèi)膜損傷處，導(dǎo)致血流緩慢產(chǎn)生漩渦并與心內(nèi)膜摩擦，最終導(dǎo)致血液淤滯和附壁血栓的形成，血栓隨著血流進(jìn)入腦血管造成栓塞。同時心功能障礙、心源性休克、低容量性休克等原因引起灌注不足也可導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。(3)先天性心臟病，如卵圓孔未閉、法洛四聯(lián)癥、房間隔缺損及室間隔缺損、肺動靜脈瘺等，當(dāng)出現(xiàn)肺動脈高壓、雙向分流或左向右分流時，血栓經(jīng)異常通道直接從靜脈到動脈導(dǎo)致反常性腦栓塞，又稱為反常栓塞。

2 心源性腦卒中的診斷

目前，由于對心源性腦卒中缺乏一定的認(rèn)識和足夠的重視，且心源性腦卒中的危險因素復(fù)雜，如不借助某些特殊檢查容易造成漏診或誤診，這也是臨床上心源性腦卒中診斷率低的原因。心源性腦卒中的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其臨床癥狀取決于被栓塞的血管及栓塞的位置，且與血栓的數(shù)量和血栓的大小有關(guān)。在大部分的心源性腦卒中病例中很難找到栓子證據(jù)，因此主要根據(jù)臨床發(fā)病特點(diǎn)進(jìn)行診斷。其臨床特點(diǎn)包括：(1)突然起病，局灶性神經(jīng)功能障礙癥狀常在數(shù)秒鐘內(nèi)達(dá)到高峰；(2)少或無大動脈病變的依據(jù)，且經(jīng)頭顱CT和頭顱MRI檢查提示多個血管分布區(qū)域的梗死灶；(3)有栓塞來源的心臟依據(jù)。盡管心源性栓子的來源不同，且心臟受損所表現(xiàn)的臨床癥狀也各不相同，但栓子一旦脫落導(dǎo)致的腦血管栓塞，其臨床表現(xiàn)則取決于責(zé)任動脈所支配區(qū)域的功能缺損程度。除此之外,多數(shù)伴有心房顫動及其他心功能不全的臨床癥狀。

近年來，隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，其在心源性腦卒中的診治中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。針對疑有心源性腦卒中或高風(fēng)險患者，需要進(jìn)一步詳細(xì)檢查，包括常規(guī)心臟查體、心電圖、24 h動態(tài)心電圖、胸部X線片、頸動脈超聲、頸部磁共振血管成像和數(shù)字減影血管造影、頭部CT和MRI、心臟MRI或CT血管造影。除此之外，金亞娟等[7]提出腦鈉肽前體水平的檢測也有助于診斷心源性腦卒中。李紅雙等[8]研究發(fā)現(xiàn)，與磁共振血管成像相比,磁共振敏感加權(quán)成像可更靈敏地檢出急性心源性腦栓塞的血栓部位和數(shù)量，尤其是遠(yuǎn)端動脈。另外，目前有研究表明，經(jīng)食管超聲心動圖能清晰顯示瓣膜運(yùn)動和反流情況、心腔內(nèi)的腫塊和心室壁的功能，能更直觀觀察左心房、二尖瓣及腱索、房間隔及主動脈弓的粥樣硬化斑塊等結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是檢測心源性栓子的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)[9]；唐蘭[10]研究發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)胸壁心臟超聲相比，經(jīng)食管超聲心動圖對心源性栓塞性腦梗死的檢出率更高，其敏感性和特異性接近99%，通過經(jīng)食管超聲心動圖探查可以發(fā)現(xiàn)較小的瓣膜贅生物，明確心源性栓子來源可能，是檢測心內(nèi)血栓、贅生物及腫瘤的優(yōu)勢方法，有效地提高檢出率和診療效果。因此，心源性腦卒中的診斷往往需要神經(jīng)科、放射科、心血管內(nèi)科和血管介入科等多學(xué)科的共同參與。

3 心源性腦卒中的治療

3.1 基礎(chǔ)性治療 心源性腦卒中的基礎(chǔ)性治療同缺血性腦卒中,主要包括維持生命體征、營養(yǎng)神經(jīng)、改善腦代謝、抗氧自由基、降低顱內(nèi)壓、脫水、預(yù)防并發(fā)癥及康復(fù)治療等。

3.2 抗凝及抗血小板治療

3.2.1 傳統(tǒng)抗凝藥物：華法林是抗凝治療的常用藥物，可減少凝血因子Ⅹ、Ⅸ、Ⅻ、Ⅱ，下調(diào)纖維蛋白原水平，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活動的作用[11]；其還可以下調(diào)D二聚體含量，最終達(dá)到抗凝的目的[12]。氯吡格雷或阿司匹林也有抗血小板聚集的作用。一項多中心隨機(jī)雙盲平行對照臨床試驗結(jié)果顯示[13]，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療效果優(yōu)于阿司匹林單藥治療，且不增加顱內(nèi)出血和嚴(yán)重出血風(fēng)險。此外，低分子肝素在急性期心源性腦梗死治療中，具有促進(jìn)神經(jīng)功能有效恢復(fù)的作用，可明顯降低出血轉(zhuǎn)化率和再發(fā)梗死率[14]。另一項實驗研究表明，低分子肝素與銀杏達(dá)莫聯(lián)合使用，可以充分?jǐn)U張血管，增加灌注量，使患者的腦功能損害程度降至最低[15]。但是，傳統(tǒng)抗凝藥物存在藥物劑量窗窄及患者需要監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)的弊端。

3.2.2 新型抗凝藥物：基于傳統(tǒng)藥物的局限性，尋找更安全、有效的抗凝藥物已成為現(xiàn)代醫(yī)療工作者的追求目標(biāo)。新型抗凝藥物具有使用劑量固定、藥代動力學(xué)穩(wěn)定、無須頻繁監(jiān)測INR、受藥物和食物影響小及安全性好等優(yōu)點(diǎn)。目前，凝血因子Ⅱa抑制劑(達(dá)比加群)、凝血因子Ⅹa抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)及新型維生素K拮抗劑等新型抗凝藥已成為臨床的規(guī)范化用藥。其中，達(dá)比加群可選擇性阻斷凝血酶與纖維蛋白的結(jié)合,使纖維蛋白生成受阻，抑制凝血機(jī)制，阻斷血栓形成，同時不需要進(jìn)行INR監(jiān)測，提升了治療的簡便性，且能有效預(yù)防非瓣膜性房顫和腦栓塞的同時大大降低出血風(fēng)險，提高療效，安全性好，更具有推廣價值[16-17]。而利伐沙班、依度沙班和阿哌沙班均為高選擇性Ⅹa因子抑制劑，能夠直接作用Ⅹa因子的活性位點(diǎn)，抑制Ⅹa因子的活性，快速發(fā)揮抗凝作用，有效延長凝血活酶時間，增強(qiáng)凝血酶原的活性，阻止血液凝集，從而達(dá)到抗血栓的作用[18-19]，此外，尤瑞克林為組織激肽釋放酶，是一種強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，改善腦循環(huán)，增加腦動脈的供血量，還有保護(hù)血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)新生血管生成，改善側(cè)支循環(huán)，增加缺血半暗帶供血供氧，同時縮小腦梗死范圍，并能降低美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分，起到促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的再生和修復(fù)作用，從而改善神經(jīng)功能以及患者的預(yù)后[20-21]。

3.3 溶栓治療 急性心源性腦卒中治療的首要目的是盡早實現(xiàn)血管再通。最新國內(nèi)外指南均推薦，對處于時間窗內(nèi)的急性缺血性卒中患者，其治療關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管、恢復(fù)腦血流、挽救缺血半暗帶[22]。選擇個體化有效的溶栓方法對心源性腦栓塞患者的療效、預(yù)后非常重要。

3.3.1 靜脈溶栓：常用的靜脈溶栓藥物包括鏈激酶、尿激酶及纖維蛋白溶解劑。(1)重組組織型纖溶酶原激活劑。應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行靜脈溶栓是治療急性腦梗死的最有效辦法，在有效的時間內(nèi)(時間窗在3 h之內(nèi))給予靜脈溶栓治療能盡早疏通血管，恢復(fù)血流，挽救缺血半暗帶，減少對腦組織損傷。(2)阿替普酶。阿替普酶能夠直接激活纖溶酶原并能將其催化為具有水解纖維蛋白作用的纖溶酶，進(jìn)而溶解血栓，并且具有減緩血小板聚集、降低血黏度、減少血流阻力等作用[23]。周中華[24]發(fā)現(xiàn)，阿替普酶還可及時有效挽救缺血半暗帶，促進(jìn)心源性腦栓塞患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和生活能力的提高，改善患者生活質(zhì)量，減少遠(yuǎn)期殘疾率。此外，丁苯酞可作用于缺血性腦卒中的多個環(huán)節(jié)，沒有治療時間窗，能改善腦缺血后能量代謝、促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[25]；而阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中可改善神經(jīng)功能缺損情況，提高患者生活質(zhì)量，其療效顯著，值得臨床廣泛推廣[26-27]。(3)尿激酶。鄭珍珍[28]研究發(fā)現(xiàn)，尿激酶對纖維蛋白原、凝血因子以及纖維蛋白凝塊具有降解作用，因此在時間窗(6 h)之內(nèi)，進(jìn)行尿激酶靜脈溶栓治療，能提升治療效果，但溶栓效果稍低于重組組織型纖溶酶原激活劑rt-PA。總之，對于時間窗內(nèi)就診的心源性腦卒中患者，在排除禁忌證后應(yīng)積極給予靜脈溶栓治療。

3.3.2 動脈溶栓：隨著血管內(nèi)介入治療技術(shù)的不斷成熟，動脈溶栓治療已成為可能，并已廣泛應(yīng)用于臨床。相關(guān)研究表明，與靜脈溶栓相比，動脈溶栓可將高濃度藥物與血栓直接接觸，保證閉塞血管局部藥物高濃度狀態(tài)，療效優(yōu)于靜脈溶栓[29-30]?！都毙匀毖宰渲醒軆?nèi)治療中國指南2015》建議盡快進(jìn)行動脈溶栓，有益于臨床預(yù)后[31]。相對于靜脈溶栓，動脈溶栓溶解大血管的栓塞、血栓效果較好，而對毛細(xì)血管血栓形成的療效較差。

3.4 血管內(nèi)機(jī)械再通介入治療 由于受到靜脈溶栓治療時間窗的限制，許多患者未能及時得到治療，同時靜脈血運(yùn)重建治療效果欠佳，因此血管內(nèi)機(jī)械再通具有重大的臨床意義。隨著現(xiàn)代介入技術(shù)的進(jìn)一步成熟，血管內(nèi)機(jī)械再通技術(shù)已成為卒中血管內(nèi)治療的有效方法，且安全性高，其包括動脈取栓、碎栓、吸栓及血栓切除術(shù)等多模式血管內(nèi)再通。近年有研究顯示，取栓術(shù)中聯(lián)合用近端球囊保護(hù)(“Flow-arrest”技術(shù))或中間導(dǎo)管抽吸(“Solumbra”技術(shù))等方法可有效提高取栓成功率，降低取栓術(shù)中的栓子逃逸率[32-33]。同時，多項臨床研究證實了血管內(nèi)機(jī)械再通技術(shù)的安全性及可行性，該技術(shù)可以明顯縮短血管再通時間，提高血運(yùn)重建率和再通率、延長時間窗，減少出血轉(zhuǎn)化，減少患者術(shù)后并發(fā)癥，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)及提高患者生活質(zhì)量[34-36]。血管內(nèi)機(jī)械再通介入治療將成為心源性腦卒中的又一有效、安全的治療方法。

3.5 中醫(yī)藥治療 本病屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”的范疇，臨床證型以痰熱內(nèi)蘊(yùn)型、氣虛血瘀型、陰虛陽亢型居多，臨床多采用星蔞承氣湯、補(bǔ)陽還五湯、羚角鉤藤湯辨證加減配伍施治，以活血化瘀、滋陰潛陽、清肝熄風(fēng)。相關(guān)研究表明，通心絡(luò)膠囊[37]、益氣腦絡(luò)通湯[38]、黃芪三七湯[39]、參麥注射液[40]均能補(bǔ)益氣血、活血化瘀以舒經(jīng)通絡(luò)，增強(qiáng)心肌收縮力、腦血管擴(kuò)張，增加血流量，實現(xiàn)再灌注，從而改善腦缺血缺氧，恢復(fù)腦細(xì)胞功能?，F(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪[41]、水蛭[42]能抑制凝血酶同血小板結(jié)合、減輕腦栓塞過程中缺血再灌注損傷，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的恢復(fù)。早期康復(fù)治療配合針灸、經(jīng)筋刺法等中醫(yī)外治方法對心源性腦卒中患者具有顯著療效，可改善患者肢體運(yùn)動功能，甚至是手精細(xì)動作[43-45]。中醫(yī)治療心源性腦卒中具有獨(dú)特的優(yōu)勢，其普及應(yīng)用或?qū)⒊蔀橐粋€未來趨勢。

4 心源性腦卒中的預(yù)防

心源性腦卒中的預(yù)防，除了根據(jù)栓子的來源積極治療原發(fā)病外，最重要的是抗凝治療，尤其是積極推進(jìn)新型抗凝藥物的應(yīng)用。但目前國內(nèi)患者抗凝治療現(xiàn)狀尚不理想，即使是接受華法林治療的患者,抗凝達(dá)標(biāo)率也僅為36%。目前國內(nèi)的實際情況是，新型口服抗凝藥雖然具有明顯的有效性和極大的安全性，但是由于藥物費(fèi)用高，加上患者未能足夠重視自身病情等問題，其在臨床使用方面仍有限。

雖然溶栓治療、介入取栓以及營養(yǎng)神經(jīng)的保守治療等是挽救心源性腦卒中患者生命、改善生活質(zhì)量的重要手段，但這并不能預(yù)防下一次腦血管事件的發(fā)生。針對心源性腦卒中的二級預(yù)防，預(yù)防腦卒中再發(fā)是目的，警惕危險因素是關(guān)鍵，就心房顫動而言，左心耳是非瓣膜性房顫血栓形成的主要部位，故對于房顫患者卒中風(fēng)險評分≥2分、房顫抗凝治療出血風(fēng)險評分≥3分、不適合長期口服抗凝藥物治療且存在高栓塞和高出血風(fēng)險的高危人群，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)已成為降低新發(fā)腦卒中風(fēng)險的另一選擇。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)是通過微創(chuàng)介入的方法，經(jīng)皮穿刺股靜脈，沿著靜脈路徑將壓縮的封堵裝置,依次送至右心房、房間隔、左心房，最后到達(dá)左心耳，封堵左心耳使其閉塞，促進(jìn)心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律，預(yù)防左心耳血栓形成，從源頭上預(yù)防心源性腦卒中的發(fā)生[46]。Watchman封堵器是目前應(yīng)用最廣泛的左心耳封堵器[47]。隨著射頻消融技術(shù)的不斷進(jìn)步，心房顫動的治療成功率也逐漸提高。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，“一站式射頻消融治療——房顫導(dǎo)管消融+經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)”可使左房功能發(fā)生逆重構(gòu)，達(dá)到心房顫動轉(zhuǎn)竇性心律，同時預(yù)防左心耳血栓的形成，從而很好地預(yù)防心源性腦卒中[48]。歐洲心臟病學(xué)會2016指南[49]指出經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)具有創(chuàng)傷小、無須開胸、恢復(fù)快、術(shù)后不需要長期口服抗凝藥物且安全性好等優(yōu)點(diǎn)，對左心耳封堵術(shù)推薦級別為Ⅱb級。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)具有較高的安全性及有效性，可以作為預(yù)防高危房顫患者發(fā)生腦卒中的新的可靠治療方法，為心房顫動所致心源性腦卒中的早期二級預(yù)防開辟了新的思路[50]。

5 結(jié) 語

心源性腦卒中的危險因素眾多，及時采取針對性措施，選擇合理的個體化治療方案，干預(yù)病情發(fā)展，此外加強(qiáng)對存在危險因素的患者進(jìn)行健康教育，妥善解決新型抗凝藥物費(fèi)用高及提高患者診療意識等問題，積極預(yù)防心源性腦卒中的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早干預(yù)，對減少疾病發(fā)生、改善預(yù)后、延緩壽命尤為重要，也將對患者、家庭及社會有很大的幫助。目前，隨著溶栓及血管內(nèi)機(jī)械再通技術(shù)的進(jìn)步，結(jié)合更新的醫(yī)療器械、理念和研究，提高臨床療效將成為神經(jīng)科、放射科、心血管內(nèi)科和血管介入科等多學(xué)科的共同研究方向，相信隨著多學(xué)科交叉交流的廣泛深入，我們對心源性腦卒中的認(rèn)識、診療和預(yù)防將邁上新的臺階。