雄激素在女性生殖內(nèi)分泌疾病發(fā)生及治療中的作用

徐霄，李雪蓮

性激素（雄激素、雌激素和孕激素）在人類生殖和性功能中起著重要作用，特別是雄激素和雌激素對生殖器官組織結(jié)構(gòu)和功能的維持至關(guān)重要。長期以來，人們對女性生殖系統(tǒng)疾病的研究和治療往往關(guān)注于雌激素，而雄激素的作用被低估。雄激素是雌激素生物合成的前體，在女性體內(nèi)產(chǎn)量多于雌激素，其在女性生殖系統(tǒng)健康維持過程中的作用和機制尚未得到充分研究。本綜述擬探討雄激素在多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）以及早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）中的病理作用和雄激素相關(guān)的治療策略，以期加深對雄激素在女性生殖內(nèi)分泌疾病發(fā)病和治療中的認(rèn)識，為相關(guān)疾病在病因?qū)W和臨床治療上的研究提供思路。

1 女性體內(nèi)雄激素的來源、轉(zhuǎn)化以及作用

女性體內(nèi)循環(huán)中主要的4種雄激素分別是脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）——大部分以硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEA-S）的形式存在、雄烯二酮（androstenedione，A4）、睪酮（testosterone，T）和 5α-雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT）。卵巢周期性排卵的開始意味著睪酮周期性產(chǎn)生，在黃體期，濃度達(dá)到峰值并保持高位。在育齡期女性體內(nèi)，睪酮是由卵巢和外周的前雄激素A4和DHEA轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的，在三四十歲時達(dá)到高峰，此后隨著年齡的增長，睪酮及其前體開始穩(wěn)步下降，可能是卵巢和腎上腺分泌減少的結(jié)果。循環(huán)中的睪酮與血漿蛋白高度結(jié)合，66%與性激素結(jié)合球蛋白（sex-hormone binding protein，SHBG）結(jié)合，33%與白蛋白結(jié)合。因此，游離睪酮的含量由產(chǎn)生率、代謝清除率和SHBG決定。睪酮和DHT可以通過結(jié)合靶器官上雄激素受體（androgen receptor，AR）直接發(fā)揮作用，也可以在卵巢和腺外組織中通過芳香化酶的作用轉(zhuǎn)變成雌二醇發(fā)揮作用。

2 雄激素在女性生殖內(nèi)分泌疾病發(fā)病中的作用

2.1 PCOSPCOS在育齡婦女中發(fā)病率高達(dá)5%～20%，是多毛癥和無排卵性不孕的主要原因，同時與廣泛的代謝紊亂有關(guān)，如胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、糖尿病、肥胖等。高雄激素血癥（hyperandrogenism，HA）是部分PCOS患者的病理特征之一。

2.1.1 宮內(nèi)高雄激素環(huán)境誘導(dǎo)表觀遺傳改變目前多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為PCOS是一種表觀遺傳現(xiàn)象，即宮內(nèi)高雄激素環(huán)境可干擾胎兒生殖組織表觀遺傳學(xué)重編程，導(dǎo)致胎兒出生后成年期出現(xiàn)PCOS表型。PCOS婦女的子宮環(huán)境很可能是高雄激素的。在動物模型中，胎兒期暴露于高水平睪酮宮內(nèi)環(huán)境的雌性大鼠AR和Cyplla1基因啟動子區(qū)域的位點甲基化顯著降低，這可能與其表現(xiàn)出多囊卵巢、不規(guī)則發(fā)情期和內(nèi)分泌紊亂有關(guān)，且更容易出現(xiàn)臨床和（或）生化上的高雄激素表現(xiàn)[1]。在基因背景一致的前提下，研究發(fā)現(xiàn)高雄激素改變了卵母細(xì)胞中黃體生成素絨毛膜促性腺激素受體（LHCGR）、卵泡刺激素受體（FSHR）、胰島素受體（INSR）和DENND1A這4個人類PCOS相關(guān)基因甲基化狀態(tài)[2]。高雄激素環(huán)境、基因甲基化狀態(tài)與PCOS的發(fā)生具有一定關(guān)聯(lián)性，需進一步研究其因果關(guān)系。

2.1.2 高雄激素影響下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌動物研究表明，在發(fā)育的早期階段，過量的雄激素接觸可能與PCOS神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)病機制有關(guān)。在PCOS發(fā)病機制中觀察到分泌Kisspeptin的下丘腦Kisspeptin1系統(tǒng)紊亂。下丘腦弓狀核Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin（KNDy）神經(jīng)元與促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神經(jīng)元之間有突觸聯(lián)系，調(diào)節(jié)GnRH和黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）的脈沖式分泌。出生前暴露于大劑量睪酮環(huán)境的雌性綿羊，其下丘腦弓狀核KNDy神經(jīng)元和視前區(qū)Kisspeptin神經(jīng)元的突觸輸入顯著降低，KNDy細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，出現(xiàn)GnRH對激素反饋控制缺陷[3]。在雌性大鼠PCOS模型中，Kisspeptin陽性細(xì)胞數(shù)目增多，LH脈沖幅度顯著下調(diào)，且LH濃度有上升趨勢，可能改變其正常的排卵過程[4]。然而，雌性恒河猴不同于非靈長類動物模型，出生前大劑量睪酮處理未影響卵巢雌激素介導(dǎo)LH峰出現(xiàn)，而是單一損害對LH的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，出現(xiàn)PCOS樣的神經(jīng)內(nèi)分泌缺陷，表現(xiàn)出對雌二醇敏感性下降和卵巢激素負(fù)反饋能力降低，導(dǎo)致孕酮調(diào)節(jié)減弱伴隨著周期性的LH分泌增多（LH脈沖頻率增加）[5]。女性早期發(fā)育關(guān)鍵階段的雄激素過?？赡軗p害下丘腦GnRH激素反饋系統(tǒng)，從而影響LH分泌。

2.1.3 高雄激素影響卵泡發(fā)育和卵巢組織功能早有研究證明睪酮水平與PCOS婦女卵母細(xì)胞成熟、胚胎發(fā)育和流產(chǎn)率有關(guān)，但雄激素影響卵泡發(fā)育、排卵障礙以及卵巢功能的機制仍難以明確。雄激素過量可干擾雄激素、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）之間的微妙平衡。尤其當(dāng)雌激素缺乏時，過量的雄激素可增強顆粒細(xì)胞（GCs）中FSH的活性，上調(diào)小卵泡中AMH的表達(dá)，導(dǎo)致卵泡發(fā)育障礙和卵巢形態(tài)功能改變[6]。盡管高雄激素常伴隨高AMH水平，但兩者的相互作用機制還需要更多研究來證實。卵巢局部高雄激素也可能是PCOS卵巢功能不全的直接因素，其可能獨立于循環(huán)高雄激素，干擾局部激素代謝，從而導(dǎo)致PCOS的發(fā)生[7]。

高雄激素還可通過免疫學(xué)相關(guān)機制影響卵巢卵泡正常發(fā)育。PCOS患者高雄激素可以提高卵巢卵泡內(nèi)趨化因子水平，吸引來源于炎性單核細(xì)胞表達(dá)趨化因子樣受體1的巨噬細(xì)胞，介導(dǎo)卵泡生長阻滯，誘導(dǎo)GCs凋亡[8]。在小鼠模型中，DHEA處理后卵巢中AR和雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達(dá)上調(diào)，血清中睪酮和雌二醇水平升高，GCs中C型利鈉肽和鈉尿肽受體2高表達(dá)，使卵母細(xì)胞減數(shù)分裂阻滯，從而導(dǎo)致極低的排卵率[9]。

2.1.4 高雄激素可能導(dǎo)致代謝紊亂雄激素過量不僅是導(dǎo)致PCOS稀發(fā)排卵、痤瘡和多毛表現(xiàn)的主要機制，還與代謝障礙的發(fā)生密切相關(guān)，尤其對血脂和IR指數(shù)有不利影響。動物模型中發(fā)現(xiàn)妊娠期睪酮過剩會導(dǎo)致母體高胰島素血癥[10]。一方面，高雄激素促脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織源性的促炎因子分泌增多，介導(dǎo)低度炎癥級聯(lián)反應(yīng)[11]；另一方面，高雄激素使PCOS患者腹部內(nèi)臟脂肪優(yōu)先堆積，腹部皮下脂肪細(xì)胞數(shù)量增加[12]，雄激素分泌組織過度暴露于非酯化脂肪酸中產(chǎn)生脂毒性，使雄激素對胰島素、LH和促腎上腺皮質(zhì)激素高反應(yīng)性或引起IR，導(dǎo)致代謝障礙[13]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，母體妊娠期雄激素水平升高增加了后代出現(xiàn)葡萄糖代謝紊亂和糖尿病前期表現(xiàn)（空腹血糖和胰島素水平高）的風(fēng)險。體外DHT處理人卵母細(xì)胞，卵母細(xì)胞內(nèi)胰島素樣生長因子2表達(dá)增加，DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3a表達(dá)減少，并在孕期高雄激素的雌鼠子代體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子2表達(dá)增加[14]。母體妊娠期高雄激素可導(dǎo)致子代發(fā)生代謝紊亂，這也同時反映出上述的宮內(nèi)高雄激素環(huán)境可誘導(dǎo)子代表觀遺傳改變。

2.2 RSA其病因復(fù)雜，至今尚未明確，限制了有效的臨床診治。PCOS和肥胖等患者的高雄激素水平可能與流產(chǎn)率增加有關(guān)，對此有學(xué)者提出假說：在一定程度上，多種形式的生殖次優(yōu)性（即胎兒減少，早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量）和流產(chǎn)發(fā)生與壓力相關(guān)性母體腎上腺源性雄激素高水平有關(guān)[15]。在遺傳方面，高雄激素可上調(diào)蛋白激酶B1（AKT1）、AKT2的表達(dá)，對卵巢卵泡發(fā)育和GCs功能產(chǎn)生不利影響[16]，且AR介導(dǎo)雄激素作用對調(diào)節(jié)子宮組織結(jié)構(gòu)及功能的維持有影響，AR（G1733A）基因單核苷酸多態(tài)性改變細(xì)胞骨架組織和細(xì)胞周期調(diào)控，影響人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化，不利于胚胎植入，增加流產(chǎn)率[17]。DHEA處理后的雌性大鼠血清睪酮水平升高，AR表達(dá)上調(diào)，子宮組織導(dǎo)管上皮高度和腺體密度均有顯著增加，上皮下基質(zhì)和子宮肌層的厚度也有所增加，而上皮下基質(zhì)的增殖活性卻有所下降[18]，這解釋了為什么在體外受精中應(yīng)用GnRH拮抗劑，高雄激素PCOS組卵母細(xì)胞數(shù)量顯著增加，促性腺激素總消耗顯著降低，但流產(chǎn)率顯著升高，活產(chǎn)率顯著降低，子宮內(nèi)膜明顯較薄[19]。高雄激素可能通過改變子宮組織結(jié)構(gòu)和功能進而影響女性的生育能力，或通過影響子宮內(nèi)膜發(fā)育和胚胎植入的相關(guān)蛋白表達(dá)以致子宮內(nèi)膜容受性受損，流產(chǎn)率增加[20]，但需更多的分子水平和臨床研究以闡明復(fù)雜條件下RSA的雄激素依賴性機制。

然而極低的睪酮水平，如卵巢儲備下降婦女睪酮＜1.115 nmol/L，也對著床率有負(fù)面影響，當(dāng)根據(jù)受試者基礎(chǔ)睪酮水平閾值劃分人群時，胚胎植入率和妊娠率有顯著差異[21]。一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，先兆流產(chǎn)婦女血液和尿液中雄激素水平比正常妊娠婦女更低，且雌激素羥基化及甲基化通路活性較高[22]，妊娠早期DHEA缺乏和（或）性激素代謝物異?？山档痛萍に鼗钚远鸪鲅拖日琢鳟a(chǎn)的發(fā)生。女性體內(nèi)雄激素平衡對維持生殖健康和生育能力起重要作用，一旦打破平衡，雄激素?zé)o論是過量還是嚴(yán)重缺乏，均可對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。

2.3 POI是指女性40歲之前出現(xiàn)至少4個月的月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，并有2次或2次以上血清FSH＞25 IU/L（2次檢查間隔4周以上）。低卵巢儲備（low function ovarian reserve，LFOR）在原則上代表一種雄激素缺乏癥，特點是總睪酮水平較低。這種雄激素缺乏癥在早期卵巢老化或POI的年輕女性中最為明顯，被廣泛認(rèn)為是POI發(fā)生的前提條件。在動物模型上，缺少AR的小鼠在排卵前卵泡中有更多的凋亡GCs，且排卵率較低。在子宮內(nèi)膜異位癥患者中發(fā)現(xiàn)，血清睪酮水平低可能誘導(dǎo)卵泡中促凋亡B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白家族成員BimEL高表達(dá)[23]，進而促進卵泡凋亡，導(dǎo)致低排卵率，最終可能發(fā)展為POI。因此，低睪酮水平可能是發(fā)生卵巢功能不全的潛在重要步驟。

LFOR女性有患腎上腺功能不全（adrenal insufficiency，AI）的風(fēng)險，出現(xiàn)腎上腺合成雄激素過少，導(dǎo)致繼發(fā)性卵巢功能不全的風(fēng)險增加[24]，這提示了LFOR和AI之間的診斷依賴性：在LFOR育齡女性，特別是如果與腎上腺源性的相對低雄激素（以低DHEA-S為特征）有聯(lián)系，應(yīng)被視為腎上腺功能評估的指標(biāo)，同時，在育齡期對女性AI的診斷應(yīng)被視為對卵巢功能儲備進行評估的指標(biāo)，這有助于更及時地預(yù)防POI。

產(chǎn)前雄激素改變與胎兒出生后成年期POI發(fā)生是否有關(guān)也值得進一步研究。宮內(nèi)高雄激素暴露可能使胎兒卵巢儲備減少。P450芳香化酶基因（CYP19A1）突變引起的芳香化酶缺乏癥會造成胎兒雄激素累積和雌激素缺乏，導(dǎo)致胎兒出生后卵巢功能不良[25]。

3 雄激素在女性生殖內(nèi)分泌疾病治療中的作用

3.1 補充雄激素的治療作用LFOR女性體內(nèi)雄激素水平往往較低，近年來，DHEA補充治療越來越多被應(yīng)用在LFOR婦女以改善妊娠情況。雄激素在卵泡發(fā)育中起重要作用。體外實驗表明，低睪酮水平與GCs凋亡有關(guān)，補充睪酮可通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/Akt-FoxO3a通路抵抗GCs凋亡作用[26]。補充DHEA可上調(diào)AR表達(dá)，促進GCs中AR mRNA表達(dá)，以改善女性卵巢反應(yīng)性[27]，還可通過促進子宮內(nèi)膜同源框基因A10（HOXA-10）mRNA表達(dá)，實現(xiàn)對子宮內(nèi)膜容受性的積極作用，有助于提高卵巢低反應(yīng)性婦女著床率[28]。一項隨機對照試驗顯示POI女性16周DHEA治療后竇卵泡數(shù)目和卵巢體積有所增加[29]，促進卵泡發(fā)育和卵巢組織結(jié)構(gòu)改變，進而影響卵巢功能。關(guān)鍵在于補充雄激素的療效與個體雄激素代謝能力有關(guān)。除了年齡影響外，遺傳因素[如脆性智力低下1（FMR1）基因型/亞基因型]影響關(guān)鍵類固醇合成蛋白或其上游調(diào)控因子表達(dá)，改變DHEA向睪酮轉(zhuǎn)化能力，也可造成LFOR婦女對DHEA治療反應(yīng)性不同[30]。補充雄激素后對睪酮較低患者進行激素評估，有助于識別類固醇合成蛋白或其調(diào)控因子的異常功能，促進針對個性化治療方案選擇。

3.2 降低雄激素在PCOS治療中的應(yīng)用降低雄激素是針對伴高雄激素表現(xiàn)PCOS患者治療目標(biāo)之一。幾乎所有的復(fù)方口服避孕藥均能用于PCOS降低雄激素治療，主要通過以下機制實現(xiàn)：雌激素能以劑量依賴的方式增加肝內(nèi)SHBG的產(chǎn)量，減少生物可利用的游離雄激素；抗雄激素性的孕激素通過競爭AR來阻斷T的作用，并抑制5α-還原酶的活性，這類孕激素包括醋酸環(huán)丙孕酮、二烯雌酮、醋酸氯麥地那酮和第三代孕激素等；孕激素可抑制LH分泌，抑制卵巢雄激素合成；雌孕激素聯(lián)用可直接誘導(dǎo)腎上腺源性雄激素合成減少[31]。臨床試驗表明，雌孕激素聯(lián)用尤其是醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇聯(lián)用可有效改善PCOS高雄激素女性的痤瘡和多毛癥等癥狀，降低PCOS的長期風(fēng)險，即代謝綜合征、新發(fā)糖尿病和心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險，同時改善不規(guī)則出血和痛經(jīng)，降低卵巢癌、結(jié)腸癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險[32]，但可能增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險，應(yīng)用時要個體化評估以達(dá)最優(yōu)化治療。

抗雄激素藥物主要包括AR拮抗劑和5α-還原酶抑制劑。AR拮抗劑分為甾體類（抗雄激素作用的孕激素等）和非甾體類。非甾體類主要是氟他胺。氟他胺不存在激素樣不良反應(yīng)，目前普遍用于治療HA，如多毛癥、痤瘡和脂溢性皮炎。其作用機制是拮抗AR，直接抑制卵巢和腎上腺來源的雄激素生物合成使雄激素水平顯著降低，對17a-羥化酶活性也有一定抑制作用[33]。在雌性小鼠PCOS模型中，氟他胺可顯著降低睪酮并下調(diào)卵巢17α-羥化酶（CYP17A1）和垂體LHβ表達(dá)，使發(fā)情周期恢復(fù)正常且多囊卵泡數(shù)量減少，小鼠體質(zhì)量降低，同時出現(xiàn)卵泡期雌二醇水平升高，PCOS雌雄激素比例改變，有利于維持正常GCs增殖和發(fā)育，減少卵泡閉鎖[34]。因氟他胺可能有劑量相關(guān)性肝毒性，使用時應(yīng)注意控制劑量。在低劑量的情況下，氟他胺是治療多毛、痤瘡和脂溢性皮炎的一種安全有效的選擇[35]。5α還原酶抑制劑如非那雄胺可用于嚴(yán)重多毛癥或有激素治療禁忌證者，臨床較多用于良性前列腺肥大和男性脫發(fā)，其機制是競爭性抑制組織和肝5α還原酶，抑制睪酮轉(zhuǎn)化成DHT，睪酮/DHT比值增大。度那雄胺可更有效地阻斷睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，增強芳香化酶通路，改善卵泡的激素環(huán)境，增加PCOS排卵率[36]。此外，螺內(nèi)酯作為醛固酮拮抗劑可競爭AR，抑制DHT與AR結(jié)合，減少卵巢和腎上腺類固醇激素合成，直接抑制5α還原酶活性及抑制17-羥基化酶的活性，干擾睪酮合成。研究顯示螺內(nèi)酯與口服避孕藥聯(lián)用能更有效地治療PCOS婦女月經(jīng)紊亂、痤瘡和多毛癥[37]，但可能引起高鉀血癥，腎功能障礙的患者應(yīng)慎用。

胰島素增敏藥如格列酮類可作用于腎上腺類固醇激素合成及改善IR，還可抑制人雄激素合成關(guān)鍵酶P450c17和3β-羥基類固醇脫氫酶（hydroxysteroid dehydrogenase，HSD）以降低雄激素。動物研究表明脂聯(lián)素可下調(diào)卵巢類固醇合成標(biāo)志物：黃體生成素受體、類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白和HSD-3B表達(dá)，顯著抑制雄激素合成，也可顯著增加卵巢內(nèi)INSR，改善PCOS患者IR以降低雄激素[38]。而吡格列酮可升高血清脂聯(lián)素水平來抑制雄激素合成[39]。二甲雙胍主要通過改善IR降低雄激素，且下調(diào)CYP17A1表達(dá)，抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ和HSD3B2活性，減少雄激素合成[40]。在小鼠模型上，二甲雙胍降低循環(huán)睪酮，下調(diào)子宮AR表達(dá)，AR介導(dǎo)上皮生長因子和細(xì)胞基質(zhì)的相互作用，子宮細(xì)胞形態(tài)改變，也可下調(diào)炎癥基因表達(dá)以抑制子宮炎癥，改善子宮組織功能[41]，這對PCOS婦女月經(jīng)不調(diào)、代謝紊亂以及高雄激素血癥均有改善，有助于提高生育率。但二甲雙胍對子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖具有劑量依賴性的負(fù)性作用[42]，需謹(jǐn)慎選擇用量。

4 結(jié)語

綜上所述，雄激素在女性生殖系統(tǒng)健康的維持中發(fā)揮重要的作用，過量或嚴(yán)重缺乏雄激素均可導(dǎo)致女性生殖內(nèi)分泌疾病的發(fā)生，例如PCOS、RSA和POI等，在病因?qū)W方面涉及機制復(fù)雜，尚待進一步明確。針對女性體內(nèi)雄激素失衡的病理生理作用，在治療上可給予相關(guān)干預(yù)措施，如雄激素補充治療有助于改善POI婦女的卵巢反應(yīng)性和生育狀況，而降雄激素治療是PCOS伴高雄激素表現(xiàn)臨床治療的重要部分，但具體藥物和應(yīng)用方法等仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。