高級別宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變治療后病灶殘留、復(fù)發(fā)及妊娠

孫培松，程香紅，王甜，胡元晶

宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplastic，CIN）是與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的一組癌前病變的統(tǒng)稱，1967年Richart提出“CIN”的概念，其反映宮頸癌發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過程，即由宮頸非典型增生（輕、中、重）－原位癌－早期浸潤癌－浸潤癌的一系列病理變化。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）女性生殖器官腫瘤分類將CIN更改為宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（squamous intraepithelial lesion，SIL），CIN1 及 CIN2且p16染色陰性者定義為低級別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL），CIN3及CIN2且p16染色陽性者定義為高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）。美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會（American Society of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）建議組織學(xué)診斷為HSIL婦女可接受物理治療（冷凍、激光、微波等）或手術(shù)治療[宮頸環(huán)形電切除術(shù)（LEEP）、冷刀錐切術(shù)（CKC）、子宮切除等]。HSIL治療后復(fù)發(fā)是臨床上的常見問題，約5%～15%的患者在治療后2年內(nèi)可復(fù)發(fā)[1]，且趨于年輕化，現(xiàn)從4個方面分析HSIL治療后的相關(guān)問題。

1 HSIL治療后的轉(zhuǎn)歸及處理

1.1 轉(zhuǎn)歸HSIL治療后可有治愈、病灶殘留及復(fù)發(fā)等不同的臨床結(jié)局。由于受研究對象不同、病灶殘留、復(fù)發(fā)及切緣陽性的定義不同等因素的影響，各研究報道HSIL治療后發(fā)生病灶殘留、復(fù)發(fā)風(fēng)險的差異較大，為3.2%～24.7%[2-4]。有學(xué)者認(rèn)為，HSIL術(shù)后6個月內(nèi)組織學(xué)病理檢查確診為HSIL或LSIL均定義為病灶殘留，而6個月后發(fā)現(xiàn)HSIL或LSIL則定義為復(fù)發(fā)。也有學(xué)者認(rèn)為，組織學(xué)病理檢查確診為HSIL才認(rèn)為是病灶殘留或復(fù)發(fā)，而切緣陽性定義為錐切標(biāo)本的切緣仍可見HSIL或者切緣與病變的距離＜1 mm，切緣陰性定義為切緣沒有HSIL或病灶距切緣≥1 mm[4-5]。無論HSIL治療后的轉(zhuǎn)歸如何，定期隨訪的作用不容忽視。

1.2 處理WHO推薦HSIL治療后切緣陽性的處理應(yīng)從多方面考慮，如患者的年齡、生育要求；切緣陽性的部位（內(nèi)切緣還是外切緣）及病灶累及范圍（單象限還是多象限）；宮頸管診刮取樣（endocervical curettage，ECC）結(jié)果；患者本人的意愿及依從性。有文獻(xiàn)介紹，HSIL治療后即使切緣陽性，70%～80%患者仍可被治愈。因此可行一定程度的保守治療，如患者無腺上皮異常、浸潤性病變證據(jù)、＜50歲，切緣陽性的HSIL患者可以隨訪，即治療后4～6個月行宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）、陰道鏡進(jìn)行重新評估。但是對患者年齡≥50歲、內(nèi)切緣陽性、病變累及多象限、陰道鏡評估不滿意者，推薦行再次手術(shù)治療，即可再次行診斷性切除，如因?qū)m頸萎縮或治療后殘存宮頸較小而無法完成錐切時可行子宮切除。

2 HSIL治療后病灶殘留及復(fù)發(fā)的危險因素及預(yù)防

劉莉等[4]對1 502例LEEP術(shù)后的HSIL患者進(jìn)行為期半年的隨訪，并對臨床結(jié)局進(jìn)行分析，高齡（年齡≥50歲）、切緣陽性尤其是內(nèi)切緣陽性、術(shù)后TCT異常是術(shù)后病灶殘留的危險因素，其中術(shù)后TCT異常是術(shù)后病灶殘留的獨立危險因素。相關(guān)研究表明，切緣陽性與HSIL治療后殘留有關(guān)。但是，因HSIL病灶分布呈跳躍性，故即使切緣陰性也有可能存在殘留病灶[6]。Serati等[7]對282例HSIL錐切術(shù)后患者進(jìn)行10年追蹤隨訪，探討HSIL治療后復(fù)發(fā)的危險因素，該研究統(tǒng)計表明HSIL治療后切緣陽性和陰性患者2年復(fù)發(fā)率分別為33.3%和16.3%（P=0.008），5年復(fù)發(fā)率分別為 49.7%和 24.6%（P=0.0004），手術(shù)切緣陽性是復(fù)發(fā)最重要的獨立預(yù)測因子（HR=2.5，95%CI：1.5～4.5）。Cuello等[8]研究表明，HSIL 患者 ECC陽性與疾病的復(fù)發(fā)和持續(xù)呈正相關(guān)（P=0.001），ECC陽性比邊緣狀態(tài)能更好地預(yù)測持續(xù)性和復(fù)發(fā)性疾病，當(dāng)HSIL患者ECC陽性時治療后要關(guān)注隨訪結(jié)果。Chikazawa等[9]對178例行LEEP術(shù)后HSIL患者進(jìn)行6～12個月隨訪發(fā)現(xiàn)，宮頸外切緣、內(nèi)切緣及ECC陽性者可能復(fù)發(fā)/殘留疾病的OR值分別為2.1（95%CI：0.5～8.4）、3.2（95%CI：1.3～7.9）和 6.8（95%CI：1.4～32.1）。鑒于HSIL治療后疾病的復(fù)發(fā)性，Kang等[10]進(jìn)行預(yù)防復(fù)發(fā)有效措施的研究，并得出接種HPV疫苗可預(yù)防HSIL復(fù)發(fā)。綜上可知，HSIL治療前ECC陽性、術(shù)后病理內(nèi)切緣或外切緣陽性且高齡的患者易發(fā)生疾病的殘留（術(shù)后6個月內(nèi)組織學(xué)病理檢查確診為HSIL或LSIL）、復(fù)發(fā)（術(shù)后6個月后組織學(xué)病理檢查確診為HSIL或LSIL）及進(jìn)展為宮頸癌，臨床應(yīng)加強(qiáng)對該部分患者的隨訪，陰道鏡下子宮頸活檢和（或）ECC對發(fā)現(xiàn)病灶殘留、疾病進(jìn)展有價值。治療后進(jìn)行HPV疫苗注射預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的臨床意義有待進(jìn)一步驗證。

3 HSIL治療后的隨訪

HSIL治療后進(jìn)行隨訪的主要目的是及時發(fā)現(xiàn)病灶殘留或復(fù)發(fā)。高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）檢測、TCT、陰道鏡評估宮頸和宮頸管均是隨訪的主要手段，其中陰道鏡下宮頸活檢和ECC對發(fā)現(xiàn)病灶殘留、復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展具有不可或缺的價值。HSIL治療后需對病理切緣狀態(tài)、病灶范圍及年齡等多種因素分析后決定患者的首選隨訪方式，以下將對HSIL治療后各種狀態(tài)的隨訪進(jìn)行闡述。

3.1 HSIL治療后隨訪HSIL切除性治療后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展多數(shù)在2年內(nèi)發(fā)生。相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)匯總后表明，治療后10年內(nèi)疾病進(jìn)展的風(fēng)險仍然較高，并且個別案例術(shù)后20年仍有發(fā)展為宮頸癌的可能性，僅極少數(shù)HSIL患者治療后短時間內(nèi)進(jìn)展為浸潤性癌[8]。因此，切緣陰性患者于治療1年后行HRHPV分型和TCT聯(lián)合篩查評估。ASCCP等指南推薦HSIL術(shù)后12、24個月行聯(lián)合篩查，如2次篩查結(jié)果均為陰性，推薦3年后再次篩查，且至少進(jìn)行持續(xù)20年的常規(guī)篩查，即使篩查時間持續(xù)到65歲以上，如任一檢查結(jié)果異常，則需行陰道鏡和ECC檢查。

3.2 HSIL治療后HPV陽性隨訪持續(xù)性HRHPV感染與HSIL關(guān)系密切，是促進(jìn)HSIL進(jìn)展為浸潤性宮頸癌的重要因素，有效的HSIL治療包括切除病變、免疫清除和抑制HPV。但HSIL患者接受消融或切除治療后，部分患者仍存在HPV感染。研究表明HSIL治療后HPV持續(xù)感染導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和病灶殘存的發(fā)生率約5%～25%[11-12]。眾所周知，在疾病不進(jìn)展為浸潤癌的前提下，疾病持續(xù)存在或復(fù)發(fā)導(dǎo)致的診斷與治療延遲均不影響預(yù)后。因此ASCCP推薦HSIL治療后HPV陽性患者應(yīng)每年進(jìn)行1次TCT和HPV聯(lián)合檢查，連續(xù)2次陰性后進(jìn)入常規(guī)篩查階段。如有其中一項異常，建議行陰道鏡活檢及頸管內(nèi)取樣，僅基于HPV陽性的患者不推薦重復(fù)治療或子宮切除。

3.3 HSIL治療后切緣陽性、病灶殘留的隨訪目前相關(guān)文獻(xiàn)總結(jié)HSIL治療后切緣陽性及病灶殘留的定義雖有差異，但此部分患者易導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展，因此應(yīng)加強(qiáng)隨訪[4-5]。如果診斷性切除術(shù)后病理示病灶殘留，指南推薦于術(shù)后4～6個月重復(fù)TCT及ECC檢查，也可采用再次診斷性切除。如錐切難以實施，可采用全子宮切除。如組織學(xué)診斷為復(fù)發(fā)，可采用重復(fù)的診斷性錐切或全子宮切除。

4 HSIL治療后妊娠的相關(guān)問題

HSIL治療的主要目標(biāo)是完全切除或破壞病變，盡可能保留宮頸的解剖結(jié)構(gòu)，從而減少發(fā)生不良產(chǎn)科結(jié)局的風(fēng)險，婦產(chǎn)科醫(yī)生治療前應(yīng)權(quán)衡利弊，實現(xiàn)病變的最大化治療和最小化宮頸損害[13-14]。因為宮頸的治療切除或破壞了部分宮頸組織，影響了宮頸功能的完整性，如手術(shù)方式、錐切范圍、錐切次數(shù)等均可影響宮頸的功能，引起宮頸機(jī)能不全，進(jìn)而導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)甚至急產(chǎn)等[15]。以下將從不同方面分析HSIL治療后與妊娠相關(guān)的問題。

4.1 HSIL治療后對妊娠能力和早期妊娠結(jié)局的影響Kyrgiou等[16]對HSIL進(jìn)行宮頸治療患者（切除或燒灼）的生育能力和早期妊娠結(jié)局進(jìn)行了薈萃分析，該研究納入了15項研究，包括2 223 592例參與者，其中接受過宮頸治療的患者25 008例、未接受治療者2 198 584例，分析比較2組患者的受孕率、受孕時間、妊娠結(jié)局[妊娠早期（＜12孕周）、妊娠中期（12～24孕周）和妊娠早中期（≤24孕周）的流產(chǎn)率，異位妊娠率和終止妊娠的比例]等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組患者的受孕率（88%vs.95%，HR=2.6，95%CI：0.80～1.08）、總流產(chǎn)率（4.6%vs.2.8%，HR=1.04，95%CI：0.90～1.21）及早期流產(chǎn)率（9.8%vs.8.4%，HR=1.16，95%CI：0.80～1.69）差異無統(tǒng)計學(xué)意義，即HSIL治療不會對患者的妊娠能力產(chǎn)生不利影響，但HSIL治療后增加了患者中期流產(chǎn)（1.6%vs.0.4%，HR=2.60，95%CI：1.45～1.57）及異位妊娠的風(fēng)險（1.6%vs.0.8%，HR=1.89，95%CI：1.50～2.39）。

4.2 不同治療方式對妊娠結(jié)局的影響B(tài)j?rge等[17]對943 321例HSIL患者進(jìn)行不同方式的宮頸治療，其中9 554例患者進(jìn)行了CKC、激光錐切術(shù)、LEEP等治療，933 767例受試者未行宮頸治療，比較2組患者的早產(chǎn)及流產(chǎn)發(fā)生率，結(jié)果表明CKC、激光錐切術(shù)及LEEP手術(shù)增加患者早產(chǎn)及流產(chǎn)可能，且CKC（HR=2.6，95%CI：1.3～5.3）及激光錐切（HR=2.3，95%CI：2.0～2.5）風(fēng)險更大。Kyrgiou 等[18]納入 71 項研究，總計6 338 982例參與者，其中65 082例接受過宮頸治療，宮頸治療方式包括CKC、激光電切術(shù)、轉(zhuǎn)化區(qū)大袢切除、激光消融等，接受宮頸治療的患者妊娠后于28～30孕周之前生產(chǎn)的風(fēng)險比為2.64（95%CI：1.81～3.86）；于32～34孕周之前生產(chǎn)的風(fēng)險比為2.45（95%CI：1.96～3.06）；于 37孕周之前生產(chǎn)的風(fēng)險比為 1.71（95%CI：1.52～1.92）。CKC 和 LEEP 治療宮頸病變后發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險比分別為2.11和1.56，重復(fù)切除和單次切除發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險比分別為3.78和1.75，即CKC及LEEP手術(shù)增加患者早產(chǎn)的可能，且CKC和重復(fù)切除發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險更大。

4.3 錐切范圍對妊娠結(jié)局的影響及宮頸治療后妊娠最佳時機(jī)Liverani等[19]對501例HSIL行宮頸錐切術(shù)后妊娠的患者進(jìn)行回顧性分析，宮頸切除深度＞20 mm或體積＞2.5 cm3患者的早產(chǎn)率高于深度15～19 mm或體積2.0～2.4 cm3的患者，但分娩方式不受錐切程度的影響。Shin等[15]比較錐切深度與早產(chǎn)的關(guān)系示，錐切深度大于10～12 mm，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險比是 1.93（95%CI：1.62～2.31）；錐切深度大于 15～17mm，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險比是 2.77（95%CI：1.95～3.93）；錐切深度大于20 mm，發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險比是4.91（95%CI：2.06～11.68），HSIL 錐切術(shù)后易發(fā)生早產(chǎn)，且早產(chǎn)率與錐切深度呈正相關(guān)。因此對于年輕有生育要求的患者，術(shù)者應(yīng)在盡可能切除病灶的前提下控制錐切的體積及深度（錐切體積＜2.0 cm3，錐切深度10～15 mm），降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。目前對于HSIL治療后妊娠的確切時間尚不明確，Himes等[20]對1 079例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)錐切術(shù)后妊娠間隔的長短與早產(chǎn)有關(guān)，間隔時間＜12個月的患者早產(chǎn)發(fā)生率比間隔時間＞12個月的患者高。Song等[21]通過對宮頸錐切術(shù)后患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，宮頸組織需要6個月才能恢復(fù)，宮頸治療12個月后妊娠可能在一定程度上降低早產(chǎn)發(fā)生率。

5 結(jié)語

綜上所述，HSIL治療后發(fā)生病灶殘留、復(fù)發(fā)風(fēng)險的差異較大，為3.2%～24.7%。HSIL治療后尤其需要關(guān)注患者切緣狀態(tài)、病灶體積及年齡等因素，其中，年齡≥50歲的患者更易病灶殘留及復(fù)發(fā)，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪；切緣陽性與術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，尤其是內(nèi)切緣陽性更具臨床意義，陰道鏡下評估后精準(zhǔn)而又充分的錐切范圍能夠減少殘留率，術(shù)后注射HPV疫苗可降低疾病的復(fù)發(fā)，術(shù)后隨訪TCT異常的患者應(yīng)警惕病灶殘留，陰道鏡下子宮頸活檢和（或）ECC有助于發(fā)現(xiàn)病灶殘留和復(fù)發(fā)。HSIL治療后有妊娠需求的患者應(yīng)減少病灶切除的深度及面積，適當(dāng)延長錐切術(shù)與妊娠間隔，從而降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。因所查閱文獻(xiàn)大部分為回顧性研究，故以上觀點仍需要大量前瞻性的多中心臨床研究數(shù)據(jù)的支持及驗證。