慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

慢加急性肝衰竭(ACLF)是肝衰竭的一種類型，于1995年被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立的病種，是在能引起急性肝損傷的誘因作用下，肝功能相對(duì)穩(wěn)定的慢性肝臟疾病患者病情迅速惡化并發(fā)生肝衰竭的綜合征[1]。目前有十多種該疾病的定義，其中亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)的定義使用較廣泛[2-3]。ACLF的病程有潛在的可逆性。應(yīng)用甾體類激素、抗病毒治療和人工肝支持治療效果有限，短中期病死率為50%～90%[3]。肝移植是提高患者中長(zhǎng)期生存率的有效手段。本文就ACLF的定義、損傷誘因、非手術(shù)治療和肝移植研究進(jìn)展作一綜述。

1 ACLF的定義和診斷

1995年Ohnishi等[4]首次提出ACLF的概念，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)ACLF的定義尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)《肝衰竭診治指南(2012年版)》[5]中將ACLF定義為在慢性肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)急性肝功能失代償(≤4周)的臨床表現(xiàn)，患者極度乏力，黃疸迅速加深，出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道癥狀、失代償性肝腹水、出血傾向，可伴發(fā)肝性腦病。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，ACLF可分為早期、中期和晚期。由于ACLF的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，且缺少敏感、可靠的臨床評(píng)估指標(biāo)或體系和特異、有效的治療藥物，使ACLF成為世界性的治療難題，病死率很高，超過(guò)50%的ACLF患者在4周內(nèi)死亡[2]。

2 ACLF的誘因

引起ACLF的常見(jiàn)急性損傷誘因根據(jù)是否直接造成肝臟損傷分為直接誘因和間接誘因。直接誘因可直接造成肝臟損傷，包括乙醇、肝毒性藥物、病毒性肝炎和自身免疫性肝炎；間接誘因雖然不能直接對(duì)肝臟造成損傷，但能夠通過(guò)對(duì)全身多系統(tǒng)損傷引起肝衰竭，主要包括感染、手術(shù)和食管胃底靜脈曲張破裂出血。在中國(guó)，引起ACLF的主要誘因是病毒、細(xì)菌等感染性因素，在西方國(guó)家則主要是乙醇及肝毒性藥物等非感染性因素。其中乙型肝炎病毒(HBV)再激活是亞太地區(qū)ACLF的主要誘因，HBV的再激活可以是自發(fā)性的，也可以發(fā)生在大劑量化學(xué)治療或免疫抑制治療之后，使用具有免疫抑制作用的CD20單抗治療也可以使隱匿性感染的HBV被激活[6-8]。有研究報(bào)道丙型肝炎病毒(HCV)感染后也可以再激活，尤其是在免疫抑制治療后，但尚未有研究報(bào)道HCV再激活后誘發(fā)ACLF[9]。亞太肝臟研究協(xié)會(huì)慢加急性肝衰竭研究聯(lián)盟(AARC)的一項(xiàng)研究顯示，甲型肝炎病毒(HAV)和戊型肝炎病毒(HEV)感染為急性誘因的ACLF占所有患者(1 021例)的12.6%[10]。此外，細(xì)菌、真菌及寄生蟲(chóng)的感染亦可誘發(fā)ACLF[2]。在非感染性因素中，乙醇是ACLF急性損傷的主要誘因，近期乙醇攝入或酗酒行為可直接導(dǎo)致肝衰竭快速發(fā)生[11]。肝毒性藥物也是引起ACLF的常見(jiàn)誘因，但與此有關(guān)的研究數(shù)據(jù)有限。AARC的一項(xiàng)研究顯示，藥物性肝損傷占所有患者ACLF誘因的9.7%，其中抗結(jié)核藥物和替代療法引起46%的藥物性ACLF[12]?？股睾涂拱d癇藥物占西方國(guó)家藥物性肝損傷病因的60%以上[13]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道外科手術(shù)也可誘發(fā)慢性肝病的急性損傷[14]。引起ACLF的較少見(jiàn)誘因包括自身免疫性肝病和Wilson′s病等。

3 ACLF的預(yù)后評(píng)估體系

早期發(fā)現(xiàn)并采取積極有效的干預(yù)措施可能使ACLF患者的部分肝功能損傷逆轉(zhuǎn)，并在一定程度上降低病死率。目前尚缺乏有效的ACLF預(yù)警體系，已建立了不同的ACLF預(yù)后評(píng)估體系，但其適用的人群不同，且均存在優(yōu)缺點(diǎn)。目前常用的ACLF預(yù)后評(píng)估體系包括預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)和生物標(biāo)志物[15]。前者主要包括Child-Pugh-Turcotte(CTP)評(píng)分、終末期肝病模型(MELD)評(píng)分、序貫器官衰竭估計(jì)(SOFA)評(píng)分等。生物標(biāo)志物用于評(píng)估ACLF患者預(yù)后目前尚不完善，臨床使用生物標(biāo)志物評(píng)估ACLF患者預(yù)后的情況不多。

CTP評(píng)分和MELD評(píng)分用于評(píng)估ACLF患者預(yù)后有很大的局限性，APACHE-Ⅱ、APACHE-Ⅲ和SOFA評(píng)分系統(tǒng)有較好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值，但用于肝病患者比較寬泛而有一定的局限性。CLIF-C器官衰竭評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)ACLF患者死亡率上優(yōu)于MELD評(píng)分[2]。CLIF-C ACLF評(píng)分是包含了CLIF-C器官衰竭評(píng)分、年齡和白細(xì)胞計(jì)數(shù)的模型。這一評(píng)分系統(tǒng)在預(yù)測(cè)28 d、90 d、180 d和1年的死亡率方面優(yōu)于Child-Pugh、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分?；颊呷朐?8 h后較入院時(shí)進(jìn)行該評(píng)分能夠更好地預(yù)測(cè)第28 d和第3個(gè)月時(shí)的死亡率，同時(shí)相較于Child-Pugh、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分，CLIF-C ACLF評(píng)分將28 d和90 d死亡率的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率提高了25%～28%[16]。目前需要兩種類型的預(yù)后評(píng)估模型：一種能夠在疾病早期將高死亡率患者和低死亡率患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，以便對(duì)只有手術(shù)才能治愈的患者盡快進(jìn)行肝移植；另一種能夠評(píng)估患者肝移植后的預(yù)后情況，使稀缺資源能夠得到合理的應(yīng)用。

為數(shù)不多的研究探索了診斷ACLF的潛在生物標(biāo)志物。有研究評(píng)估了因ACLF住院治療的酒精性肝硬化患者的代謝組學(xué)特征，將其與代償或失代償性肝硬化患者進(jìn)行比較，ACLF的肝硬化患者的乳酸鹽、丙酮酸鹽、酮體、谷氨酰胺、苯丙氨酸、酪氨酸和肌酐等代謝指標(biāo)相較于代償期肝硬化患者都有所提高，代謝組學(xué)分析可以幫助重癥監(jiān)護(hù)病房中ACLF的肝硬化患者進(jìn)行臨床評(píng)估，并為急性肝功能損傷的代謝過(guò)程提供新的見(jiàn)解[17]。代謝譜分析也應(yīng)用于HBV相關(guān)ACLF患者，Nie等[18]對(duì)38種特征性血清代謝物進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)其中17種與HBV相關(guān)性ACLF患者的預(yù)后相關(guān)。近期有研究顯示庫(kù)普弗細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性抗原CD63、甘露糖受體與ACLF嚴(yán)重程度以及器官衰竭的發(fā)生相關(guān)，并較MELD和CLIF-C ACLF評(píng)分可更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ACLF患者28 d、90 d和180 d的死亡率[19]。Fischer等[20]亦發(fā)現(xiàn)高白細(xì)胞介素-10(IL-10)、IL-17與ACLF患者90 d死亡率相關(guān)。

4 ACLF的非手術(shù)治療

目前尚無(wú)針對(duì)ACLF的特異性治療方法，主要是處理誘發(fā)事件、防止肝臟損傷加重、減少免疫反應(yīng)和提供器官衰竭后的支持治療，恰當(dāng)?shù)闹匕Y監(jiān)護(hù)治療是各種治療的基礎(chǔ)[21]。在處理誘發(fā)事件的同時(shí)，對(duì)任何失代償?shù)奶幚硪彩欠浅＞o急的。如對(duì)于急性酒精性肝炎患者，在病情加重時(shí)可以早期給予潑尼松龍治療，甾體類激素治療在最初的28 d中能夠明顯降低患者死亡率，同時(shí)要注意激素治療可能會(huì)增加ACLF患者的感染風(fēng)險(xiǎn)，患者長(zhǎng)期生存率的提高則與乙醇戒斷相關(guān)。對(duì)于上消化道出血的患者，早期使用抗生素降低感染風(fēng)險(xiǎn)或許能夠改善預(yù)后。對(duì)于由HBV再激活誘發(fā)ACLF的患者，抗病毒治療或許能夠提高生存率[22-23]。

有研究報(bào)道粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)可作為肝臟再生的促進(jìn)因子，使生存期超過(guò)2個(gè)月的患者比例翻倍，也能夠顯著降低CTP、MELD和SOFA評(píng)分，同時(shí)可防止敗血癥、肝腎綜合征和肝性腦病的發(fā)生[24]。其后的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究中，接受G-CSF和促紅細(xì)胞生成素治療的肝硬化失代償患者的1年生存率顯著提高(68.6%比26.9%，P<0.01)，并且聯(lián)合治療能夠降低肝病嚴(yán)重程度評(píng)分和隨訪期間膿毒性休克的發(fā)生率[25]。

人工肝對(duì)于ACLF患者的治療作用尚不明確[26]。在一項(xiàng)納入180例ACLF患者的RELIFE多中心臨床試驗(yàn)中，瑞典Gambro公司生產(chǎn)的分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)相較于標(biāo)準(zhǔn)化治療，對(duì)患者的生存率獲益作用差異不明顯，使用MARS治療和常規(guī)治療的患者28 d死亡率分別是41%和40%[27]。對(duì)于另一個(gè)名為Prometheus的體外血漿分離吸附和透析設(shè)備，與標(biāo)準(zhǔn)化治療37%的死亡率相比，使用該設(shè)備的患者死亡率為34%，兩組患者生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前人工肝治療效果欠佳，需要進(jìn)一步的臨床研究探討其作用。

5 肝移植

對(duì)于其他治療方法失敗的ACLF患者，肝移植是唯一有效的治療手段。有研究顯示，ACLF患者28 d無(wú)移植死亡率和90 d無(wú)移植死亡率分別是32%和49.8%，顯著高于對(duì)應(yīng)的慢性肝病患者[28]。ACLF患者相較于慢性肝病患者具有更高的感染率[29]。伴或不伴膿毒血癥的多器官衰竭是ACLF患者的常見(jiàn)死因，占90%；ACLF患者預(yù)后很差，病程前2個(gè)月的死亡率急劇升高，早期肝移植尤為重要[30]。

ACLF患者相對(duì)于慢性肝病患者的院內(nèi)死亡率更高，但急性肝衰竭(ALF)患者在未接受肝移植情況下死亡率更高。因此需要考慮是否使用雙層緊急清單系統(tǒng)，優(yōu)先處理ALF患者，其次為ACLF患者。目前尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)用于篩選ACLF患者進(jìn)行肝移植，尚無(wú)前瞻性臨床試驗(yàn)確證的預(yù)后標(biāo)志物以評(píng)估臨床治療的恢復(fù)情況，也無(wú)能有效評(píng)估患者在急性誘導(dǎo)事件后是否進(jìn)展到器官衰竭的臨床和生物化學(xué)標(biāo)志物，但應(yīng)該對(duì)那些不能從急性事件中恢復(fù)的患者實(shí)施肝移植[31]。在CANONIC研究中，與慢性肝病進(jìn)展為需要住院治療的ACLF顯著相關(guān)的影響因素有患者的SOFA評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、腹水和先前無(wú)急性失代償[11]。肝性腦病是ACLF住院患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在除外其他器官衰竭的情況下與患者的高死亡率相關(guān)[32]。一項(xiàng)前瞻性多因素分析表明，年齡(P=0.000 3)、入院48 h內(nèi)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(P=0.05)、存在組織學(xué)上的膽管膽紅素瘀滯(P=0.04)和馬洛里小體(P=0.01)與患者死亡率相關(guān)[29]。ACLF患者的細(xì)胞免疫可能受到抑制，細(xì)胞免疫功能降低會(huì)引起感染性死亡率升高，同時(shí)人類白細(xì)胞抗原-DR(HLA-DR)的表達(dá)水平可以作為危重患者的預(yù)后指標(biāo)，其在入院3 d后進(jìn)一步降低預(yù)示著患者死亡率升高[33-34]。已發(fā)生失代償、新發(fā)感染、嚴(yán)重的炎性反應(yīng)和器官衰竭都與患者高死亡率相關(guān)。在肝移植評(píng)估中較常見(jiàn)的排除原因包括依然存在乙醇、藥物濫用(51%)，年齡與合并癥(16%)以及未控制的感染、膿毒血癥(12%)[30]。

目前ACLF患者的肝移植預(yù)后情況尚未被廣泛研究，相關(guān)的數(shù)據(jù)主要來(lái)源于回顧性分析和小樣本隊(duì)列研究。香港的一項(xiàng)單中心臨床研究表明，死亡供體肝移植和活體肝移植均為ACLF的有效治療手段[35]。對(duì)于CLIF-C ACLF分級(jí)不高的ACLF患者，大部分研究表明ACLF患者接受肝移植后預(yù)后良好，與非ACLF患者接受肝移植后的生存率相當(dāng)[36]。重度ACLF患者(多器官衰竭)接受肝移植后的生存率低于非ACLF患者接受肝移植后的生存率[37]；然而與未接受肝移植的重度ACLF患者相比，這部分患者的預(yù)后更好[38-39]。Artru等[38]的研究結(jié)果表明CLIF-C ACLF 3級(jí)患者接受肝移植后的1年生存率為83.9%，而未接受肝移植者僅為7.9%。Moon等[39]的研究顯示CLIF-C ACLF 2～3級(jí)的患者接受肝移植后第6個(gè)月的生存率為80.9%，而未接受肝移植的分級(jí)相似的ACLF患者生存率僅為10.0%。

6 總結(jié)

ACLF是一類病死率較高的疾病，目前人們對(duì)其尚無(wú)足夠的認(rèn)識(shí)，需要更多的研究來(lái)準(zhǔn)確定義這一疾病。CLIF-C ACLF評(píng)分是目前較好的ACLF患者預(yù)后評(píng)估模型，但評(píng)估的準(zhǔn)確性不夠理想，需要更好的模型來(lái)識(shí)別和區(qū)分需要緊急肝移植的患者與僅進(jìn)行ICU治療就可獲益的患者，能夠從支持治療或肝臟再生治療中獲益的患者與所有治療都無(wú)效的患者。臨床上有越來(lái)越多的治療方法用于ACLF患者，但效果均不夠理想。對(duì)于部分患者，肝移植仍是唯一有效的治療手段。有關(guān)肝移植患者預(yù)后的研究數(shù)據(jù)有限，目前來(lái)看，肝移植能夠改善不同程度ACLF患者的預(yù)后。對(duì)于非重度ACLF患者，接受肝移植的生存率與非ACLF患者接受肝移植后的生存率相當(dāng)。對(duì)于重度ACLF患者，盡管接受肝移植的生存率低于非ACLF患者，但仍比不接受肝移植的同類型患者高。