內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療早期胃癌的研究進展

胃癌是常見的上消化道惡性腫瘤，如果不能得到早期診斷和治療，預(yù)后極差。早期胃癌(EGC)是指腫瘤組織浸潤深度不超過黏膜下層，不論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(LNM)。自20世紀(jì)90年代以來，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進步，世界各地相繼開展了胃癌篩查項目，EGC的檢出率也不斷提高。據(jù)統(tǒng)計，日本的EGC檢出率已超過60%[1]。然而中國的EGC檢出率卻低于10%，約90%的胃癌到了進展期才被發(fā)現(xiàn)，已錯過了最佳的手術(shù)時機[2]。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)的廣泛應(yīng)用開啟了內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療消化道早期病變的新篇章。近年的一項Meta分析顯示，與EMR相比，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)的操作可控性更強，整塊切除率(EBRR)和完全切除率(CRR)更高，可切除各種尺寸的病變且局部復(fù)發(fā)率(LRR)較低[3]。與外科根治性手術(shù)相比，ESD因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、術(shù)后生活質(zhì)量高和住院費用低等優(yōu)勢而被廣泛應(yīng)用[4-5]。本文就ESD治療EGC的研究進展作一綜述。

1 ESD治療EGC的適應(yīng)證與禁忌證

ESD治療前需對患者的一般狀況及腫瘤浸潤深度、范圍進行準(zhǔn)確評估。術(shù)前病理結(jié)果可影響手術(shù)方式的選擇，除了依靠內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗判斷，染色內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡及放大內(nèi)鏡等也常作為輔助檢查而被廣泛應(yīng)用。黏膜染色可使病灶輪廓顯示更清晰，使內(nèi)鏡醫(yī)師進一步明確病變范圍，以確保切緣完整。超聲內(nèi)鏡有助于明確病灶的浸潤深度以及是否發(fā)生區(qū)域LNM，以確保基底部完整。此外，術(shù)前通過窄帶成像結(jié)合放大內(nèi)鏡技術(shù)(NBI-ME)可以更好地觀察黏膜微血管的形態(tài)及腺管開口的類型，從而進一步明確病灶的性質(zhì)、范圍和浸潤深度。

2015年日本《早期胃癌EMR和ESD治療指南》制定了ESD的絕對適應(yīng)證(AI)和擴大適應(yīng)證(EI)[6]。AI包括：腫瘤直徑≤2 cm，分化型黏膜內(nèi)癌，潰瘍(-)。EI包括：(1)腫瘤直徑>2 cm，分化型黏膜內(nèi)癌，潰瘍(-)；(2)腫瘤直徑≤2 cm，未分化型黏膜內(nèi)癌，潰瘍(-)；(3)腫瘤直徑≤3 cm，分化型黏膜內(nèi)癌，潰瘍(+)。另有研究表明，腫瘤直徑≤3 cm，分化型SM1癌(黏膜下層浸潤深度≤500 μm)發(fā)生LNM的風(fēng)險極低，大多可以通過ESD達到治愈性切除，因此可視為符合EI的病變[7-10]。

目前國內(nèi)普遍認(rèn)可的ESD手術(shù)禁忌證包括：(1)EGC伴LNM或遠處轉(zhuǎn)移；(2)腫瘤侵犯固有肌層；(3)凝血功能障礙且未能糾正的患者；(4)合并嚴(yán)重的重要器官疾病[10-12]。此外，抬舉征陰性是ESD的相對禁忌證，如黏膜下層注射0.9%氯化鈉溶液后病灶未能充分浮起，提示腫瘤可能已侵及固有肌層或漿膜層，術(shù)后穿孔率較高且治愈切除率低[10]。

2 ESD術(shù)前準(zhǔn)備

對患者的一般狀況進行全面評估，排除ESD和麻醉的禁忌證，建議患者至少在術(shù)前5 d起停用華法林、阿司匹林和氯吡格雷，若用低分子肝素替代華法林治療，則最后一次使用時間距離ESD操作的間隔需≥24 h，有高危出血風(fēng)險的患者應(yīng)遵循個體化治療原則，酌情延長停藥時間[13-15]。向患者及家屬介紹目前的幾種治療方法及其優(yōu)缺點，并簽署ESD知情同意書。術(shù)前患者應(yīng)行胃腸道準(zhǔn)備并使用解痙藥，麻醉和監(jiān)護可為醫(yī)生提供更為穩(wěn)定的內(nèi)鏡操作環(huán)境[13,16-17]。目前對于術(shù)前質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的應(yīng)用問題尚存爭議[18-19]，需進一步擴大樣本量進行前瞻性研究來證實。

3 ESD操作步驟

ESD手術(shù)操作常規(guī)包括5個步驟[11-12,20]：(1)病灶周圍標(biāo)記 染色聯(lián)合放大內(nèi)鏡以明確病灶邊界并精準(zhǔn)標(biāo)記是病灶整塊剝離的前提，常選擇于病灶外緣3～5 mm處電凝；(2)黏膜下注射 于標(biāo)記點外側(cè)行多點黏膜下注射，注射液常用0.9%氯化鈉溶液+靛胭脂、甘油果糖、透明質(zhì)酸鈉等[21]，注射后使病灶充分浮起，以確保操作時在固有肌層不受損的基礎(chǔ)上完整剝離病灶，降低出血和穿孔的發(fā)生率；(3)切開 用一次性黏膜切開刀(IT刀、Dual刀及HOOK刀等)圍繞標(biāo)記點外緣開始緩慢切開并逐漸到達黏膜下層；(4)黏膜下剝離 剝離過程中可反復(fù)向黏膜下注射混合液，維持病灶充分抬舉有利于完整剝離病灶，剝離過程中隨時止血以確保視野清晰；(5)創(chuàng)面處理 仔細觀察術(shù)后創(chuàng)面出血情況，可用止血鉗、氬氣刀對滲血部位進行止血，局部剝離較深、創(chuàng)面較大的可用金屬夾夾閉，亦可噴灑凝血酶或硫糖鋁膠劑等藥物保護創(chuàng)面。

4 ESD術(shù)后處理及隨訪

4.1 ESD術(shù)后處理

ESD術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測患者生命體征，術(shù)后禁食1 d，第2天起酌情進流質(zhì)，逐漸過渡至正常飲食。建議在手術(shù)當(dāng)日開始給予PPI靜脈滴注以促進ESD術(shù)后創(chuàng)面愈合，降低再出血風(fēng)險，2～3 d后改為PPI口服，療程為1～2個月。對于存在感染高危因素(如病灶切除范圍大、操作時間長、免疫功能低下等)的患者，可預(yù)防性使用抗菌藥物，但用藥時間不宜超過3 d，不推薦常規(guī)使用[12-13]。對于有幽門螺桿菌(Hp)感染的EGC患者，建議術(shù)后根除Hp以降低潰瘍復(fù)發(fā)率和異時性胃癌(MGC)的發(fā)生率[22-24]。多項研究報道根除Hp后可使EGC的形態(tài)學(xué)特征變得不典型[25-27]，而Horiuchi等[28]的研究表明根除Hp有助于區(qū)分未分化型早期胃癌，因此需要更多研究來提高醫(yī)生對Hp根除后的EGC形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識，以提高EGC檢出率。

4.2 ESD術(shù)后隨訪

對于部分病理結(jié)果顯示僅水平切緣為陽性的患者可再次行ESD治療，而對垂直切緣陽性或有淋巴血管侵及的患者需追加外科手術(shù)，必要時行放射治療及化學(xué)治療[29-30]。治愈性切除后需復(fù)查腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查，并于術(shù)后3、6和12個月時復(fù)查胃鏡，如無明顯異常則以后每年復(fù)查1次。多項研究報道EGC患者比正常人更易合并腸道腺瘤[31-33]，因此建議有條件的患者可定期行結(jié)腸鏡檢查。

5 ESD治療EGC的療效

ESD與EMR、外科手術(shù)相比有一定的優(yōu)勢。練晶晶[34]的Meta分析對8篇文獻共3 183個病灶進行分析，發(fā)現(xiàn)ESD組的EBRR和CRR均顯著高于EMR組，且LRR明顯下降，兩組的出血率無明顯差異，但ESD組的穿孔率更高。ESD、根治性外科手術(shù)對于EGC的治療效果無明顯差異，但前者創(chuàng)傷更小，術(shù)后恢復(fù)更快，并發(fā)癥更少且生活質(zhì)量更高，但接受ESD的患者較接受胃切除術(shù)的患者更擔(dān)心胃癌復(fù)發(fā)[35-36]。

ESD的遠期療效與EGC的病理類型、切緣、適應(yīng)證等因素相關(guān)。有研究對ESD治療分化型和未分化型EGC患者的預(yù)后進行了統(tǒng)計分析， 在1 494例分化型EGC患者中，符合AI的患者均未復(fù)發(fā)[37-38]。713例符合EI的患者中，1例發(fā)生區(qū)域LNM，另1例發(fā)生伴有遠處LNM的局部復(fù)發(fā)。在符合AI和EI的病例中，MGC發(fā)生率分別是20.2%和25.4%，5年疾病特異性生存率(DSSR)均為99.9%。在79例未分化型EGC中，46例治愈性切除的患者均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但有6例發(fā)生了MGC。在追加外科手術(shù)的19例非治愈性切除的患者中有1例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，該病例浸潤深度為SM2(黏膜下層的中 1/3)，直徑44 mm，伴淋巴細胞浸潤。此外，在未追加外科手術(shù)的14例非治愈性切除的患者中，有1例發(fā)生了局部復(fù)發(fā)。Kang等[39]對280例患者的390個病灶進行分析，對于符合AI、EI和超出擴大適應(yīng)證(BEI)的病灶，EBRR分別為97.6%、87.4%和86.3%，CRR分別為96.4%、78.7%和41.2%，5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為1.8%、1.5%和15.4%，5年DSSR分別為100%、100%和97.4%，5年無病生存率分別為98.2%、98.5%和84.6%。

6 ESD術(shù)后的主要并發(fā)癥及處理

6.1 出血

目前ESD術(shù)后遲發(fā)性出血(DPPB)的定義為：術(shù)后患者出現(xiàn)嘔血、黑便、便血及生命體征變化，血紅蛋白較術(shù)前下降0.2 g/L以上，或胃鏡顯示術(shù)后創(chuàng)面明顯出血并需鏡下止血的情況[10,12]。Libnio等[40]的Meta分析納入了74篇文獻，發(fā)現(xiàn)總的DPPB發(fā)生率為5.1%，且DPPB與不同的研究設(shè)計無關(guān)；男性、心臟病、應(yīng)用抗血栓藥物、肝硬化、慢性腎病、腫瘤直徑>20 mm、切除標(biāo)本直徑>30 mm、病灶位于胃小彎、形態(tài)學(xué)扁平和(或)凹陷、胃癌組織學(xué)及潰瘍?yōu)镈PPB的重要危險因素；而年齡、高血壓、黏膜下浸潤、纖維化和定位則與DPPB無明顯相關(guān)性；此外，ESD術(shù)后復(fù)查胃鏡并不能降低DPPB的發(fā)生率。另有研究顯示，ESD術(shù)后復(fù)查胃鏡并對暴露的血管和人工潰瘍面進行Forrest分級有助于預(yù)測和預(yù)防DPPB的發(fā)生[41-42]。出血的處理多采用內(nèi)鏡下夾閉、電凝、黏膜下注射等方法，并靜脈給予足量PPI使胃內(nèi)PH>6，有利于止血和預(yù)防再出血。

6.2 穿孔

據(jù)研究統(tǒng)計，ESD術(shù)后穿孔多發(fā)生在術(shù)后48 h內(nèi)，發(fā)生率為0.10%～0.45%[43-45]。Hanaoka等[43]的研究顯示，穿孔可能與ESD操作中電燒灼或反復(fù)電凝引起胃壁缺血壞死有關(guān)，因此須盡可能減少電燒灼和電凝的次數(shù)以預(yù)防遲發(fā)性穿孔的發(fā)生。由于胃內(nèi)壓升高會減少黏膜供血而導(dǎo)致缺血性改變，因此術(shù)后24 h內(nèi)用鼻胃管減壓是一種防止遲發(fā)性穿孔的辦法。Suzuki等[44]的研究發(fā)現(xiàn)食管切除之后的管形胃與遲發(fā)性穿孔明顯相關(guān)。術(shù)后應(yīng)密切觀察患者體征，對可疑穿孔者立即行X線攝片、CT等檢查，若穿孔較小且發(fā)現(xiàn)及時，經(jīng)內(nèi)鏡下夾閉后采取禁食、鼻胃管減壓、PPI和抗生素等保守治療，若懷疑穿孔未閉合或出現(xiàn)腹膜刺激征時需考慮外科手術(shù)治療。

7 ESD聯(lián)合腹腔鏡治療EGC

7.1 ESD聯(lián)合前哨淋巴結(jié)導(dǎo)航技術(shù)

前哨淋巴結(jié)(SLN)導(dǎo)航是一種基于SLN定位和靶向診斷LNM的微創(chuàng)技術(shù)。使用放射性膠體和藍色染料的雙示蹤劑法的SLN定位目前被認(rèn)為是檢測LNM較可靠的方法[46-47]。對于術(shù)中SLN 活組織檢查快速冰凍病理顯示有LNM的患者，可轉(zhuǎn)行根治性手術(shù)；而對于 SLN 陰性的患者，則可避免不必要的胃切除術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)，可直接行ESD治療。ESD聯(lián)合SLN導(dǎo)航技術(shù)治療EGC患者可在評估局部淋巴結(jié)病理狀態(tài)的同時實現(xiàn)腫塊切除，是一種安全、微創(chuàng)、有效的治療方案[48]。

7.2 Hybrid NOTES技術(shù)

Hybrid NOTES是內(nèi)鏡下全層胃切除(EFTGR)和腹腔鏡下區(qū)域淋巴結(jié)切除的聯(lián)合應(yīng)用，具體分為5個步驟：(1)在活組織病理檢查證實安全的病灶邊緣附近進行標(biāo)記；(2)應(yīng)用ESD技術(shù)在病灶周圍作一深達黏膜下層的環(huán)形切口；(3)在腹腔鏡引導(dǎo)下通過黏膜下切口圍繞病灶周圍行內(nèi)鏡下全層切除；(4)根據(jù)腹腔內(nèi)的EFTGR切口圍繞剩余病灶行腹腔鏡全層切除；(5)腹腔鏡下切緣閉合。Hybrid NOTES技術(shù)在治療EGC方面兼具了ESD和腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)點，可有效切除腫瘤，并可同時行腹腔鏡淋巴結(jié)切除術(shù)來評估EGC的 LNM風(fēng)險。此外，其還可應(yīng)用于部分ESD術(shù)后需追加外科手術(shù)的患者。目前，Hybrid NOTES技術(shù)仍存在一些問題：如何通過內(nèi)鏡技術(shù)閉合較大缺損，怎樣避免損傷迷走神經(jīng)以及防止腹腔種植轉(zhuǎn)移，這些有待進一步的實踐研究[49-50]。

8 小結(jié)與展望

早期診斷和治療是提高EGC療效的關(guān)鍵，盡管近年來內(nèi)鏡技術(shù)快速發(fā)展，但包括共聚焦激光顯微內(nèi)鏡(CLE)在內(nèi)的先進和優(yōu)化的內(nèi)鏡檢查設(shè)備的普及率仍有待提高。在ESD術(shù)前使用CLE可提供比活組織病理檢查更準(zhǔn)確的EGC診斷，在此基礎(chǔ)上進行ESD可安全有效地治療EGC。此外，密切隨訪和定期復(fù)查對于改善EGC患者的長期預(yù)后至關(guān)重要。近年來ESD治療領(lǐng)域不斷引入新技術(shù)，如用銩激光器代替?zhèn)鹘y(tǒng)內(nèi)窺鏡刀進行ESD操作、機器人平臺下的ESD 軟式內(nèi)鏡機器人系統(tǒng)等[51-52]。在不久的將來，ESD聯(lián)合SLN及Hybrid NOTES的內(nèi)鏡技術(shù)有望成為有LNM風(fēng)險的EGC患者的治療方案。