應(yīng)用“腸腦互動”思維認識和處置胃腸動力紊亂

胃腸運動紊亂是最早被確認的功能性胃腸病的重要發(fā)病機制[1-2]。然而，由于(1)胃腸道各部位運動狀態(tài)復(fù)雜，導(dǎo)致運動紊亂的病因和發(fā)病機制不詳；(2)運動紊亂與臨床癥狀之間缺乏有利于藥物治療決策的對應(yīng)關(guān)系；(3)臨床上可應(yīng)用的胃腸動力調(diào)節(jié)藥物的種類有限，藥理作用難以實現(xiàn)趨向生理需要的運動狀態(tài)，致使療效差強人意等諸多原因，目前如何處置復(fù)雜的胃腸運動紊亂，仍然是取得消化系統(tǒng)相關(guān)疾病療效研究突破的主要挑戰(zhàn)，尤其是合并精神心理因素的難治性功能性胃腸病[1,3]。近年來，腸道微生態(tài)、“腸腦互動”神經(jīng)胃腸病學方向的基礎(chǔ)研究不斷取得進展，尤其是消化心身整體醫(yī)學臨床實踐的積累，使得人們對胃腸動力紊亂的病因和發(fā)病機制的認識不斷加深。針對胃腸黏膜和神經(jīng)平滑肌炎性反應(yīng)、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)以及神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用，拓展了胃腸運動紊亂的處置思路，豐富了治療手段，有效提升了功能性胃腸病的療效[1]。本文從臨床實用角度，就消化道各部位(1)神經(jīng)支配和生理狀態(tài)的運動狀態(tài)；(2)精神心理因素、腔內(nèi)(物理、化學以及微生態(tài))環(huán)境因素影響下，胃腸道運動紊亂的特征；(3)這些運動紊亂的臨床聯(lián)系；(4)消化心身整體醫(yī)學理念下的藥物治療策略等內(nèi)容，作簡要評述。

1 食管

主導(dǎo)食管運動的肌肉主要分為兩部分，包括上1/3～1/2的橫紋肌(骨骼肌)和下1/2～2/3的平滑肌。平滑肌部分包含胃食管交界處食管下括約肌(LES)功能區(qū)域。上部橫紋肌運動為接受意識支配的隨意吞咽運動；下部的平滑肌接受自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，除了接受乙酰膽堿的直接作用，還可接受內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)換能后一氧化氮(NO)、血管活性腸多肽(VIP)等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控[4]。交感神經(jīng)對食管體部平滑肌的收縮起著主導(dǎo)作用，而副交感神經(jīng)對LES的收縮起著主導(dǎo)作用。

主導(dǎo)精神心理情緒的大腦皮層功能波動通過影響自主神經(jīng)的功能狀態(tài)(交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的平衡)影響食管平滑肌的運動狀態(tài)。通常激惹、易怒、焦慮等“激惹”類情緒反應(yīng)易引發(fā)交感神經(jīng)的功能易化，易導(dǎo)致食管體部無效收縮增加，影響吞咽的通暢程度和食管腔內(nèi)容物的清除，加上精神緊張往往會引發(fā)反應(yīng)性空咽動作增加，咽部咽下的分泌物以及念珠菌等病原微生物容易殘留在食管體部。“激惹”類精神反應(yīng)可抑制副交感神經(jīng)的興奮性，使LES趨向松弛。相反，精神萎靡/情緒低落等“抑制性”精神反應(yīng)可使交感神經(jīng)張力降低，容易引發(fā)食管體部平滑肌收縮和蠕動減弱，而副交感神經(jīng)張力增加使得LES趨向于失弛緩。

臨床上，新芝加哥分類標準[5]將食管運動紊亂簡化為兩種類型：(1)存在賁門失弛緩癥。根據(jù)食管體部平滑肌的不同運動狀態(tài)，將賁門失弛緩癥分為不同的亞型。理論上，臨床治療藥物包括5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，以及提升精神動力和交感神經(jīng)張力的抗抑郁藥等。(2)不存在賁門失弛緩癥。存在不同范圍和程度的食管體部平滑肌的無效蠕動增加。推薦應(yīng)用多巴胺D2受體拮抗劑、鎮(zhèn)靜和抗焦慮藥、一氧化氮(NO)前體藥物等，以及減輕體部黏膜炎性反應(yīng)等腔內(nèi)刺激因素的綜合治療。

了解精神心理情緒因素對食管運動狀態(tài)的影響，對于深刻理解食管疾病動力紊亂病理生理機制至關(guān)重要。這些處置理念或有益于提升食管疾病的處置水平，如胃食管反流病、嗜酸性粒細胞食管炎、賁門失弛緩癥，甚至有益于對食管惡性腫瘤的防控。

2 胃

影響整個胃部生理功能和病理狀態(tài)相關(guān)的運動特征主要包括胃底的承受性舒張、胃體的靜息張力以及胃竇的研磨和推進運動[6]。自主神經(jīng)調(diào)控胃部和腸道運動的活動是有規(guī)律可尋的。交感神經(jīng)的興奮性不同程度地升高，首先表現(xiàn)為環(huán)形肌的蠕動和張力增加，其次才出現(xiàn)縱行肌的收縮增加。副交感神經(jīng)的興奮性與括約肌(LES、Oddi括約肌等)的靜息張力及弛緩不良有關(guān)聯(lián)。胃底的平滑肌薄弱，維系生理作用的主要運動形式是其容受性舒張，而限制胃底容受性舒張的主要因素是交感神經(jīng)的張力。胃體部胃壁平滑肌豐厚，內(nèi)層為與胃縱軸垂直或傾斜排列的環(huán)形肌，外層是與胃縱軸走向一致的縱行肌。胃體部環(huán)形肌較縱行肌發(fā)達。胃竇部胃壁的平滑肌最發(fā)達，環(huán)形肌和縱行肌協(xié)調(diào)運動，實現(xiàn)胃竇部食糜的研磨以及向幽門方向的輸出。

不同的精神心理和情緒反應(yīng)狀態(tài)可通過影響自主神經(jīng)交感和副交感的平衡，影響胃各部位的運動狀態(tài)，引發(fā)不同特征的動力紊亂癥狀以及胃黏膜損傷表型[7]。首先，“激惹”的精神和情緒反應(yīng)會導(dǎo)致餐后胃底部容受性舒張不良，導(dǎo)致早飽和餐后脹滿或撐脹的感覺。交感神經(jīng)興奮性升高，可增加胃體部平滑肌的張力，限制餐后胃底食糜經(jīng)過胃體的流量，增加胃體部黏膜與食糜的摩擦，在加重餐后上腹部撐脹癥狀的同時，易發(fā)生胃體皺襞黏膜的炎性反應(yīng)和損傷。交感神經(jīng)興奮性升高也增加了胃竇部環(huán)形肌的張力和蠕動，縮窄胃竇冠狀面的腔隙，受擠壓和磨損的黏膜損傷呈現(xiàn)與胃縱軸方向一致的排列。其次，抑制、壓抑和抑郁的精神和情緒反應(yīng)會導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮性下調(diào)，使胃部平滑肌張力降低，蠕動減少。餐后胃體對食糜通過的流量節(jié)制作用減弱，造成餐后食糜在胃部分布異常，過早、過多流向胃竇部，出現(xiàn)餐后腹部墜脹感。增加胃竇研磨和向幽門輸出的負擔，胃內(nèi)容物的物理和化學損傷因素對胃竇黏膜的損傷加劇，胃竇部黏膜損傷的分布傾向于彌漫性或與胃縱軸垂直的冠狀排列。

綜合胃部運動紊亂的心身影響因素以及臨床表現(xiàn)，胃部的運動障礙和藥物處置可以簡要歸納為3類：(1)胃底承納障礙，胃體部環(huán)形肌張力升高。臨床表現(xiàn)為早飽和餐后上腹部飽脹，胃底黏膜損傷，以及縱行排列的胃體部(或胃竇)黏膜損傷等。處置藥物推薦選擇具有多巴胺D2受體拮抗作用的促動力藥物。對于難治性病例，可以嘗試鎮(zhèn)靜抗焦慮中樞神經(jīng)藥，如小加量三環(huán)類抗抑郁藥物(TCA)、5-HT1A受體激動劑、具有抗焦慮和驚恐作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)等。(2)胃體收縮缺乏，餐后胃內(nèi)容物過早流向胃竇部致分布異常。臨床上患者主訴餐后墜脹、納差等。治療藥物推薦5-HT4受體激動劑或多巴胺D2受體拮抗劑。對于難治性病例，可以嘗試抗抑郁藥，如SSRI(氟西汀、舍曲林、西酞普蘭)，提升精神動力，提高自主神經(jīng)興奮性。(3)胃竇收縮無力。臨床表現(xiàn)特征為上腹部不適，餐后飽脹，以及胃竇黏膜彌漫性損傷。治療藥物推薦選擇多巴胺D2受體拮抗劑、5-HT4受體激動劑、抗抑郁作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物等。

3 十二指腸-Oddi括約肌

綜評現(xiàn)行的臨床治療指導(dǎo)性文獻，十二指腸-Oddi括約肌紊亂對于功能性胃腸病(乃至與腸道環(huán)境相關(guān)的所謂器質(zhì)性消化系統(tǒng)疾病)發(fā)病機制的重要性被嚴重低估。事實上，十二指腸-Oddi括約肌的功能包括(1)直接主導(dǎo)小腸的消化吸收效率，影響遠端腸道的環(huán)境，是腸道微生態(tài)-黏膜炎性反應(yīng)以及“腸-肝-腦”軸調(diào)控機制的上游機制；(2)可引發(fā)膽胰管排泄不暢，或者腸-膽胰管反流，導(dǎo)致膽胰疾??；(3)十二指腸運動狀態(tài)可直接或間接影響胃排空、腸-胃-食管的反流。深入理解和有效處置十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂對于提升消化系統(tǒng)疾病的治療水平是非常必要的。

生理情況下，十二指腸的運動狀態(tài)分為兩種形式：(1)環(huán)形肌主導(dǎo)的餐后運動相。特點是十二指腸細小的蠕動，縱向軸未出現(xiàn)明顯的縮短。與Oddi括約肌交織排列的十二指腸壁的平滑肌運動，可發(fā)揮“門把手”樣效應(yīng)，使Oddi括約肌開放。膽汁酸和消化酶原釋放至十二指腸腔內(nèi)。十二指腸細小的分節(jié)運動使食糜、膽汁酸和消化酶充分混合、消化，食糜在腔內(nèi)的徘徊保證了其與腸黏膜的充分接觸和吸收。(2)縱行肌主導(dǎo)的空腹狀態(tài)下的移行性復(fù)合運動(Transitional compound motion，MMC)。這種運動伴有十二指腸縱軸的縮短及Oddi括約肌保持關(guān)閉狀態(tài)。生理意義是使近端小腸腔內(nèi)食糜快速排空，減少小腸黏膜的膽汁酸、消化酶以及微生物等損傷因子的暴露[8]。

生理狀態(tài)下的十二指腸-Oddi括約肌協(xié)調(diào)運動有賴于復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌和旁分泌的調(diào)控機制。精神心理情緒反應(yīng)往往通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、體液環(huán)境、免疫炎性反應(yīng)，以及飲食相關(guān)行為學改變腔內(nèi)的環(huán)境等機制影響十二指腸-Oddi括約肌的運動狀態(tài)，從而出現(xiàn)各種臨床相關(guān)的問題[9-11]。臨床病理狀況下，在“激惹”、“焦慮”等正性精神反應(yīng)狀態(tài)下交感神經(jīng)興奮性升高，進食節(jié)律被破壞，加上十二指腸的黏膜炎性反應(yīng)等局部因素，使十二指腸的餐后運動相時長增加，Oddi括約肌過度開放，會造成膽汁酸和消化酶暴露增加，或伴有腸內(nèi)容物向膽胰管內(nèi)的反流。這種運動紊亂狀態(tài)，理論上與多種臨床問題相關(guān)：(1)胃-食管反流病以及膽汁反流性胃炎；(2)近端小腸腔內(nèi)排空不佳，引發(fā)小腸細菌過度生長(SIBO)；(3)近端消化吸收效率下降，遠端腸道腔內(nèi)物理、化學和微生態(tài)環(huán)境惡化，引發(fā)腸道炎性疾病、門脈引流病原性肝病、代謝性肝病，以及與“腸-腦”調(diào)控紊亂相關(guān)的全身系統(tǒng)性問題。另一方面，“抑制”、“壓抑”、“抑郁”等負性的精神情緒反應(yīng)，多伴有自主神經(jīng)功能低下，造成十二指腸運動(特別是MMC運動)缺乏，直接相關(guān)的十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂包括十二指腸淤滯，膽道和胰管排泄不暢。令人印象深刻的臨床現(xiàn)象有十二指腸淤滯、周期性嘔吐、十二指腸腎動脈壓迫癥、膽胰管泥沙樣結(jié)石，以及與此相關(guān)的反復(fù)發(fā)作的胰腺炎等[10]。

消化心身整體醫(yī)學觀念下的十二指腸-Oddi括約肌運動紊亂和處置藥物推薦，大致有以下3種情況：Ⅰ型紊亂指餐后運動相增加或Oddi括約肌過度開放。推薦的處置藥物包括鈣拮抗劑、膽堿能拮抗劑、多巴胺D2受體拮抗劑、鎮(zhèn)靜抗焦慮藥、TCA，并采取減輕十二指腸黏膜炎性反應(yīng)的措施。Ⅱ型紊亂指空腹相MMC過度。處置策略包括減輕炎性反應(yīng)、改善環(huán)境。Ⅲ型紊亂指十二指腸運動缺乏。推薦藥物包括5-HT4受體激動劑、抗抑郁藥(SSRI、SNRI等)、利膽中醫(yī)藥等。

4 結(jié)腸和肛管

結(jié)腸與小腸的運動形式類似呈現(xiàn)環(huán)形肌主導(dǎo)的分節(jié)運動和縱行肌主導(dǎo)的MMC。與臨床關(guān)系密切的是整個結(jié)腸的運動狀態(tài)以及肛管-肛門括約肌的排便運動。結(jié)腸接受腸道固有神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)且與臨床關(guān)系密切的主要呈現(xiàn)形式是胃-結(jié)腸反射[12-13]。適當?shù)奈?結(jié)腸反射敏感度對結(jié)腸內(nèi)糞便的傳送以及對排便沖動的形成具有重要的意義[14-15]。但過度敏感的胃-結(jié)腸反射，往往會引發(fā)與進餐相關(guān)的腹脹(多發(fā)生于餐后1～2 h，腹部左側(cè)或右側(cè))，在極端的情況下，會出現(xiàn)餐后不能控制的排便行為。結(jié)腸平滑肌器質(zhì)性和功能性原因、腔內(nèi)環(huán)境惡化產(chǎn)生的平滑肌麻痹因子(如高濃度的NO等)會引發(fā)結(jié)腸蠕動缺乏，造成便秘、麻痹性腸梗阻，甚至中毒性巨結(jié)腸等。腔內(nèi)的物理、化學刺激因素以及黏膜炎性反應(yīng)等往往促發(fā)或加強結(jié)腸的運動，出現(xiàn)腹鳴腹瀉。“激惹”、“焦慮”等正性精神情緒反應(yīng)，往往伴有結(jié)腸運動和傳輸加快；“抑制”、“壓抑”等負性精神情緒反應(yīng)，往往伴有結(jié)腸運動減弱，臨床表現(xiàn)為干便、硬便、排便次數(shù)減少以及變異缺乏等。糞便性狀與結(jié)腸的運動狀態(tài)具有較好的對應(yīng)關(guān)系[16]。參照糞便性狀將結(jié)腸運動紊亂歸納為以下3種情況：Ⅰ型運動紊亂，指稀爛便。推薦治療藥物包括鈣拮抗劑、膽堿能拮抗劑、鎮(zhèn)靜抗焦慮藥、減輕胃體部黏膜炎性因素藥物、抗炎益生菌以及短暫使用抑制胃酸藥物(降低胃-結(jié)腸反射敏感度)。Ⅱ型結(jié)腸運動紊亂，指干硬便。推薦5-HT4受體激動劑、抗抑郁藥、促分泌藥、滲透性瀉劑、促代謝益生菌等。Ⅲ型結(jié)腸運動紊亂，指交替性狀糞便。推薦聯(lián)合應(yīng)用腸動力調(diào)節(jié)藥物、減輕黏膜炎性反應(yīng)、改善腸腔理化和微生態(tài)環(huán)境、抗抑郁焦慮等。

肛管-肛門排便運動紊亂的病因和發(fā)病機制較為復(fù)雜，既是結(jié)腸運動紊亂的延伸，又具有鮮明的精神心理認知和行為學因素[17-19]。臨床上排便相關(guān)的主訴包括排便次數(shù)減少/增多、干硬便、便條形狀異常、便意缺乏、排便費力、排便不盡致肛門墜脹/疼痛等。在此僅以基于糞便性狀的特征對肛管-肛門以及排便功能異常作簡要歸納和藥物治療建議：Ⅰ型紊亂，指顆粒、細條便。推薦黏膜刺激性瀉劑、滲透性瀉劑、5-HT4受體激動劑、促分泌藥物、生物反饋治療、抗抑郁焦慮藥、小劑量抗精分藥物、改善認知、短效質(zhì)子泵抑制劑(PPI)(可降低胃-結(jié)腸敏感度，但尚缺乏循證依據(jù))。Ⅱ型紊亂，指稀爛便。推薦減輕炎性反應(yīng)、抗焦慮藥物、鎮(zhèn)靜、小劑量抗精分藥物、生物反饋治療等。

綜上所述，胃腸動力紊亂是消化道功能狀態(tài)的基礎(chǔ)，也是胃腸道癥狀以及與消化吸收功能下降、消化道腔內(nèi)環(huán)境改變以及與之相關(guān)的“腸-肝-腦”全身調(diào)控紊亂臨床問題的重要病理生理學環(huán)節(jié)。本文以消化心身整體醫(yī)學觀點思考和詮釋胃腸動力紊亂的成因、臨床聯(lián)系以及藥物處置策略。受研究現(xiàn)狀、文獻檢索條件以及作者學術(shù)水平等方面的限制，文中定有許多不足之處，期待廣大讀者批評指正。