膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后抗凝治療預(yù)防下肢靜脈血栓形成的臨床觀察

戴培俊 陳琦 韓峰 易力

自1920年日本高木憲次教授成功完成首例膝關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù)后，關(guān)節(jié)鏡技術(shù)日益發(fā)展，全球每年有超過300萬臺膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)[1]。與傳統(tǒng)開放性手術(shù)如全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等骨科大手術(shù)相比，膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率要低得多。即使如此，由于每年全球接受膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的患者數(shù)量巨大，且逐年呈現(xiàn)遞增趨勢，臨床上依然存在術(shù)后發(fā)生致命性肺栓塞等的報道[2]。有研究提出膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后血栓發(fā)生率為0.3%～41.2%[3-5]，膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后是否需要抗凝治療，目前仍存有爭議。美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)不推薦關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后常規(guī)進行抗凝治療，而一些歐洲國家如德國、法國、意大利等則將抗凝治療作為術(shù)后常規(guī)治療[4,6-7]。本研究通過對比膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率的差異，探討抗凝治療與不進行抗凝治療對下肢靜脈血栓形成的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標準：①年齡18歲以上，性別不限；②接受膝關(guān)節(jié)探查清理術(shù)、半月板切除術(shù)及游離體取出術(shù)的患者。排除標準：①既往有血栓和惡性腫瘤病史；②有血栓家族史；③因其他疾病正在接受抗凝治療；④存有抗凝藥物禁忌證；⑤術(shù)前存在下肢靜脈血栓；⑥合并其他開放性手術(shù)。

2017年1月至2019年4月于大連市友誼醫(yī)院骨科行膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)的患者共213例，有177例滿足上述標準，其中男82例，女95例，年齡33～72歲，平均(57.3±8.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(BMI)23.4～31.8 kg/m2，平均(26.7±2.6) kg/m2；膝關(guān)節(jié)探查清理術(shù)117例，半月板切除術(shù)40例，游離體取出術(shù)20例；聯(lián)合阻滯麻醉160例，全身麻醉17例。所有患者手術(shù)時間0.5～1.5 h，平均(1.10±0.25) h；止血帶使用時間0.5～1.2 h，平均(0.85±0.19) h。采用隨機數(shù)字表法將患者分為兩組，即治療組(86例)和對照組(91例)。兩組患者基礎(chǔ)資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。此項研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患者家屬及患者本人知情同意。

1.2 治療方法

所有患者的手術(shù)均為同一位醫(yī)師獨立完成，術(shù)后當天開始常規(guī)指導患者功能鍛煉，于床上行雙下肢踝泵運動、股四頭肌等長收縮功能鍛煉及直腿抬高訓練。治療組于術(shù)后24 h給予那屈肝素鈣注射液 3 075 IU 皮下注射，每日1次，連續(xù)7 d。對照組不進行抗凝治療。

1.3 觀察指標

術(shù)后患者如無血栓相關(guān)臨床表現(xiàn)，則于術(shù)后7 d天行下肢靜脈彩超檢查(所有超聲檢查均由同一醫(yī)師完成)，判斷標準為探頭加壓后管腔不被壓癟、全部或部分栓塞血流充盈缺損、管腔內(nèi)間實性回聲，如期間出現(xiàn)臨床癥狀如下肢腫痛、疼痛、乏力，則立刻行下肢靜脈彩超檢查。術(shù)后3、7 d行血漿D-二聚體濃度測定，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。術(shù)后1、3個月進行隨訪，觀察下肢有無癥狀性深靜脈血栓形成或肺栓塞發(fā)生，有可疑癥狀者及時來院檢查。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用 SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，血栓發(fā)生率計數(shù)資料采用卡方檢驗，血漿D-二聚體濃度計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血栓發(fā)生率

所有患者中發(fā)生下肢靜脈血栓共35例，發(fā)生率19.8%，均為肌間靜脈血栓，其中治療組14例，發(fā)生率為16.3%，對照組21例，發(fā)生率為23.1%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組各有1例出現(xiàn)臨床癥狀，分別發(fā)生于術(shù)后第8天和第11天，總發(fā)生率為1.1%，表現(xiàn)為患肢腫脹、疼痛、無力，經(jīng)持續(xù)抗凝治療1個月后好轉(zhuǎn)。兩組均未發(fā)生肺栓塞和明顯關(guān)節(jié)腔積血。

2.2 D-二聚體濃度

治療組術(shù)前及術(shù)后3、7 d血漿D-二聚體濃度分別為(0.62±0.48) mg/L、(2.75±1.15) mg/L、(1.75±0.76) mg/L，對照組術(shù)前及術(shù)后3、7 d血漿D-二聚體濃度分別為(0.54±0.46) mg/L、(3.57±1.24) mg/L、(2.36±0.78) mg/L。兩組患者術(shù)前血漿D-二聚體濃度無明顯差異(P>0.05)；術(shù)后血漿D-二聚體濃度較術(shù)前均有升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后3 d血漿D-二聚體濃度高于術(shù)后7 d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組術(shù)后3、7 d血漿D-二聚體濃度均較對照組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

凝血血栓形成的原因和機制非常復雜，目前認為血管壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)是引起靜脈血栓的3個主要因素。膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后發(fā)生下肢靜脈血栓的主要因素有：①手術(shù)創(chuàng)傷導致炎性因子產(chǎn)生增多，炎性反應(yīng)加重，形成高凝狀態(tài)；②使用止血帶的時間過長或多次使用止血帶，造成肢體血液淤滯，血流緩慢；③手術(shù)直接累及血管或時間過長導致感染概率增大，造成靜脈壁損傷；④術(shù)后患者術(shù)區(qū)疼痛或臨床需要導致下肢活動減少等。雖然膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)是微創(chuàng)手術(shù)，但仍可增加術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率。目前學者對于膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后抗凝治療仍然存在較大爭議。van Adrichem等[5]的多中心、大樣本隨機對照試驗得到的血栓發(fā)生率不到1%。與之相比，本次實驗陽性結(jié)果顯然要高得多，主要原因在于研究對象是無癥狀血栓。有研究表明，60%～80%的靜脈血栓患者無臨床表現(xiàn)，其中多數(shù)為肌間靜脈血栓，10%～20%的無癥狀小腿靜脈血栓可逐漸向上發(fā)展至近端深靜脈而產(chǎn)生相關(guān)臨床表現(xiàn)，無癥狀的靜脈血栓患者住院期間發(fā)生肺栓塞的概率明顯升高[8]，而抗凝治療可有效降低無癥狀血栓發(fā)展成為深靜脈血栓及肺栓塞的概率[9]。因此，無癥狀的下肢靜脈血栓同樣需要重視，同時ACCP指南指出，對于偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀下肢靜脈血栓，建議采用與有臨床表現(xiàn)的靜脈血栓相同的抗凝治療[6]。

下肢靜脈彩超檢查具有操作簡單、經(jīng)濟無創(chuàng)的特點，容易被患者接受，其對各部位靜脈血栓診斷的敏感性為84.4%，特異性可高達 97%[10]。本研究用彩超對所有患者進行檢查，結(jié)果提示治療組下肢靜脈血栓發(fā)生率小于對照組，但差異沒有統(tǒng)計學意義，而這一結(jié)果可能的原因如下。①那屈肝素鈣注射液3 075 IU每日1次可能劑量過低，盡管這是目前預(yù)防血栓形成的標準劑量。也有學者提出，可以考慮口服抗凝藥物如利伐沙班10 mg每日1次，術(shù)后持續(xù)使用3周進行預(yù)防血栓發(fā)生，并取得了滿意的療效[11]。因此，增加抗凝療程可能有助于血栓預(yù)防，尤其是對于存在血栓高危因素的患者，而這些情況在臨床中并不少見。②檢查次數(shù)有限及隨訪時間不足。由于目前的醫(yī)療技術(shù)還無法持續(xù)通過下肢彩超來明確患者是否有血栓形成，因此只有通過某一固定時間的檢查來進行初步比較，但這并不表示其余時間里不會有血栓形成，而一旦發(fā)生，同樣會增加肺栓塞及血栓后綜合征的發(fā)生率，對患者造成進一步的損傷。有研究表明術(shù)后3個月之內(nèi)形成血栓的風險是3個月之后的18倍[4]，患者出院后可能對于不明顯的相關(guān)癥狀沒有引起足夠重視而漏診，如果對術(shù)后3個月的患者進行持續(xù)彩超檢查，對照組血栓發(fā)生率可能有所上升。③種族差異及樣本量大小也是影響試驗結(jié)果的因素之一，本次實驗樣本量較小，存在一定抽樣誤差，增加樣本量可能得出不一樣的結(jié)果。

D-二聚體是纖溶過程中交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物的最小片段，是凝血及纖維蛋白溶解酶活化的特異性標志物，其濃度升高反映機體血栓中纖維蛋白溶解的過程。本實驗兩組患者術(shù)后7 d血漿D-二聚體濃度均較術(shù)前有所升高，差異有統(tǒng)計學意義，表明膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)雖然為微創(chuàng)手術(shù)，但仍然對血漿D-二聚體濃度有明顯影響，使得下肢靜脈血栓形成風險提高。治療組患者在進行有效藥物抗凝治療后，術(shù)后7 d血漿D-二聚體濃度值較對照組有顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)，提示低分子肝素治療可有效降低術(shù)后血漿D-二聚體濃度。這與下肢靜脈彩超得出的結(jié)果不一致，其原因可能為術(shù)后對照組相比于治療組有更高的血栓形成傾向，但由于手術(shù)相對微創(chuàng)及術(shù)后早期功能鍛煉、物理治療，使得還未完全成形的微小血栓自行溶解有關(guān)。而治療組患者由于給予那屈肝素鈣治療，通過抑制凝血因子Xa的活性，使得溶于血漿中的纖維蛋白原無法轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，進而相互連接形成纖維蛋白多聚體，最終降低纖維蛋白溶解反應(yīng)，減少血漿D-二聚體水平。因此，術(shù)后藥物抗凝治療對于微血栓的形成有一定預(yù)防作用。此外，術(shù)后3 d血漿D-二聚體濃度較術(shù)后7 d高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后下肢靜脈血栓形成發(fā)生于術(shù)后3 d內(nèi)的可能性更高。

綜上所述，膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)生率較高，在現(xiàn)有樣本量下術(shù)后連續(xù)使用那屈肝素鈣3 075 IU抗凝治療7 d對下肢靜脈血栓形成無影響，但能明顯降低血漿D-二聚體水平，同時也沒有增加局部大出血的風險。本實驗存在樣本量相對較小的缺點，這也是下一步研究的方向。但是，鑒于目前全世界膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)數(shù)量巨大，在沒有抗凝治療禁忌證的情況下，可以考慮在膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后采用藥物抗凝治療預(yù)防血栓形成。對于不同患者及手術(shù)方式，需要進一步根據(jù)其合并的高危因素制定個性化治療方案和預(yù)防措施，從而提高關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后抗凝治療的有效性和安全性。