抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患者的腦脊液與血清抗NMDA受體抗體特征分析

鐘水生，胡瓊力，李志剛，楊慧，包澤巖，廖碩希，唐曉梅，廖華印，曾昭龍，吳明秀，向姣

(廣東三九腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510510)

抗NMDA受體(N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR)腦炎是一種急性或亞急性起病，與NMDA受體抗體相關(guān)性的邊緣性腦炎，可累及杏仁核、海馬島葉等邊緣結(jié)構(gòu)，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎(paraneoplastic limbic encephalopathy，PLE)范疇[1]，臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作、精神行為異常和意識(shí)障礙為特點(diǎn)的一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性腦炎。常見病因?yàn)橛赡[瘤、感染等[2]。最早關(guān)于該病的認(rèn)識(shí)是 2005年Vitaliani等[3]在以精神癥狀、記憶障礙，意識(shí)水平下降及呼吸障礙為主要表現(xiàn)的伴有良性畸胎瘤的年輕女性患者體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)存在一種主要表達(dá)于海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜的不明抗體。其后Dalmau等[4]在有類似癥狀患者的血清和腦脊液中首次確認(rèn)該抗體為抗NMDA受體抗體。2008年Dalmau等[5]在隨后研究表明血清或腦脊液抗NMDAR抗體檢測(cè)是該病的確診實(shí)驗(yàn)。本研究回顧性分析2017年8月至2019年1月我院收治的50例抗NMDA受體腦炎患者的臨床資料，以探討抗NMDA受體腦炎患者發(fā)病特點(diǎn)尤其是腦脊液、血清NMDA抗體的動(dòng)態(tài)變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組抗NMDA受體患者50例，男21例，女29例；年齡2～56歲。抗NMDA受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照Mann等[6]的報(bào)道。所有患者既往體健，圍生史、發(fā)育史無異常。排除單純皰疹病毒性腦炎、急性播散性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化等器質(zhì)性疾病及精神性疾病。

1.2 研究方法

對(duì)患者一般資料，血、腦脊液免疫學(xué)資料等進(jìn)行回顧性分析。分析血液、腦脊液抗體陽性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間差異；對(duì)復(fù)診(隨訪時(shí)間長)的7例患者腦脊液、血清抗NMDA受體抗體滴度動(dòng)態(tài)變化與時(shí)間進(jìn)行比較分析，明確腦脊液與血清抗體滴度變化對(duì)抗NMDA受體腦炎治療療效的評(píng)判價(jià)值。

2 結(jié)果

35例(70%)患者定量測(cè)定腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，32例(64%)定量測(cè)定血清抗NMDA受體抗體陽性。上述結(jié)果95%以上呈陽性的時(shí)間分別為11.78～33.83 d、12.25～35.11 d，腦脊液、血清抗體陽性出現(xiàn)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.91)。

30例患者行腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測(cè)，其中9例(30%)腦脊液與血清滴度匹配，4例(13%)腦脊液滴度高，17例(57%)血清抗體滴度高。9例(18%)定性測(cè)定血清抗NMDA受體抗體陽性，5例(10%)腦脊液定量定性測(cè)定抗NMDA受體抗體均陽性。

7例(14%)復(fù)查腦脊液或血清抗NMDA受體抗體轉(zhuǎn)陰，其中最短1例29 d復(fù)測(cè)腦脊液及血清抗NMDAR抗體均轉(zhuǎn)陰，最長1例36月復(fù)測(cè)血清抗NMDAR抗體均轉(zhuǎn)陰，其余5例分別為3、7、8、10、16個(gè)月轉(zhuǎn)陰。

5例血清或腦脊液抗NMDAR抗體滴度逐漸轉(zhuǎn)弱，其中2例腦脊液抗體滴度呈動(dòng)態(tài)變化但血清抗體滴度尚未改變：1例抗NMDAR抗體22 d定量測(cè)定腦脊液1∶3.2，血清1∶10，49d 復(fù)查腦脊液降至1∶1，血清仍然為1∶10陽性；1例血清抗NMDAR抗體29 d定量測(cè)定腦脊液1∶32，血清1∶320，55 d復(fù)查腦脊液降至1∶10，血清仍然為1∶320陽性。1例血清抗NMDAR抗體滴度降低，25 d定量測(cè)定血清1∶100，60 d復(fù)查血清為1∶10。1例抗NMDAR抗體14 d定量測(cè)定腦脊液1∶32，血清陰性，4個(gè)月復(fù)查腦脊液轉(zhuǎn)陰，血清為1∶10；1例抗NMDAR抗體1個(gè)月定量測(cè)定腦脊液1∶1，3個(gè)月復(fù)查腦脊液仍為1∶1，血清陰，6個(gè)月復(fù)查腦脊液轉(zhuǎn)弱陽性。

3 討論

Titulaer等[7]的研究表明，抗NMDAR腦炎患者腦脊液、血清中檢出抗NMDAR抗體的陽性率分別為100%、85%。隨后兩項(xiàng)研究共檢測(cè)200例正常人及約8 000例其他疾病(包括80例精神分裂癥)患者標(biāo)本，均未檢出NRl IgG抗體，表明NRl IgG抗體檢測(cè)對(duì)于該病診斷具有特異性[8; 9]。本研究結(jié)果顯示，50例抗NMDA受體腦炎患者中腦脊液、血清抗NMDA受體抗體檢出的陽性率分別為70%、64%，腦脊液抗體滴度低于血清抗體滴度率(分別為27%、56%)。上述研究結(jié)果證實(shí)了Titulaer等[7]有關(guān)腦脊液、血清檢查可用于診斷抗NMDA受體腦炎的結(jié)論，表明腦脊液、血清中抗NMDA受體抗體檢查對(duì)抗NMDA受體腦炎的診斷具有重要價(jià)值，且本研究結(jié)果表明血清抗體滴度的檢查較腦脊液抗體滴度更具敏感性。

抗NMDA 受體是一種電壓、配體雙重門控通道，即受電壓、遞質(zhì)雙門控，主要對(duì)Ca2+高度通透，對(duì)Na+、K+亦有一定通透性[10]。NMDA 受體對(duì)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑以及學(xué)習(xí)記憶等具有調(diào)節(jié)作用，其功能障礙與精神行為異常、神經(jīng)退行性變、藥物成癮等有關(guān)，NMDA 受體過度激活可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[11]。NMDA 受體是由NR1、NR2( 2A21D) 和NR3 3個(gè)亞單位組成的異聚體，其中NR1 是受體的主要功能部分，參與離子通道構(gòu)成；NR2 具有調(diào)節(jié)受體通道動(dòng)力學(xué)的作用[12-13]；NR3 既不單獨(dú)構(gòu)成有功能的離子通道，亦不與NR1、NR2 組成通道，其可能作為受體的調(diào)節(jié)亞基存在[14]。具有功能活性的NMDA受體至少含有一個(gè)NR1 亞基或NR2 亞基，其中NR1 廣泛分布于腦內(nèi)各區(qū)，是NMDA 受體最基本的功能亞單位[11]。有研究發(fā)現(xiàn)[15-16]受純化后的抗NR1 抗體能減少NMDA 受體簇密度，并呈劑量依賴性，且不影響興奮性神經(jīng)細(xì)胞、突觸、及其他突觸蛋白或受體結(jié)構(gòu)的完整性。研究表明在抗體去除4天后，NMDA受體簇密度可重回到基線水平，顯示了抗體影響的選擇性、可逆性。由于抗體與NMDA受體的結(jié)合是可逆性的，因此，腦脊液及血清中抗體滴度、轉(zhuǎn)陰情況對(duì)該病的判斷具有重要意義。本研究中對(duì)上述7例隨訪后行腦脊液或血清的抗NMDAR抗體滴度檢查的結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：最早1月抗體開始轉(zhuǎn)陰，一般在3月～12個(gè)月抗體滴度逐漸下降最終轉(zhuǎn)陰。隨著病情好轉(zhuǎn)，抗體滴度下降，受體簇密度重回基線水平，受體功能逐漸恢復(fù)至正常水平。

通過比較腦脊液與血清抗體滴度下降情況，我們發(fā)現(xiàn)腦脊液抗NMDA受體抗體滴度下降速度較血清快，血清抗NMDAR抗體滴度持續(xù)時(shí)間較腦脊液長。上述結(jié)果表明抗NMDA受體腦炎患者在病情穩(wěn)定后通過腦脊液及血清抗體檢測(cè)，有利于病情及預(yù)后判斷，其中腦脊液抗體檢測(cè)在早期意義較大，特異性更高，更有利于疾病診斷及預(yù)后判斷。

綜上所述，對(duì)抗NMDA受體腦炎患者應(yīng)在發(fā)病早期進(jìn)行腦脊液、血清檢測(cè)抗NMDA 受體抗體檢測(cè)，且須在疾病恢復(fù)期定期進(jìn)行抗體水平檢測(cè)，直至抗體轉(zhuǎn)陰。鑒于此研究為回顧性研究，隨訪樣本量少及隨訪時(shí)間未統(tǒng)一，抗NMDA抗體轉(zhuǎn)陰時(shí)間與抗體滴度是否陽性相關(guān)有待前瞻性的大樣本量及長時(shí)間隨訪研究。