童光東基于肝病實(shí)脾治療HBeAg陽性乙型肝炎病毒感染經(jīng)驗(yàn)

田承滿， 邢宇鋒， 鄭穎?。ㄍ鈻|）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院肝病科，廣東深圳 518033）

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為[1]，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的自然史包括4個階段，分別指免疫耐受期、免疫清除期、低（非）復(fù)制期、再活動期。然而，免疫耐受期的定義一直頗受爭議，2017歐洲肝病協(xié)會更新的慢乙肝防治指南[2]對CHB的自然史進(jìn)行了重新分類，分為：乙肝e抗原（HBeAg）陽性乙型肝炎病毒（HBV）感染，HBeAg陽性CHB，HBeAg陰性HBV感染，HBeAg陰性CHB，以及乙肝表面抗原（HBsAg）陰性的隱匿性HBV感染。其中HBeAg陽性HBV感染相當(dāng)于舊分類中的免疫耐受期；對于年齡＜30歲的慢性HBV攜帶者啟動抗乙肝病毒治療弊大于利，故無論是歐洲、美國還是亞太肝病協(xié)會，對處于該階段的患者都不主張抗病毒治療。李蘭娟[3]等通過大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，對于肝功能正常的乙肝病毒攜帶者，HBeAg持續(xù)高水平狀態(tài)往往意味著高HBVDNA載量，而HBV-DNA高水平與肝硬化、肝癌以及肝病相關(guān)死亡有關(guān)，尤其是對于年齡較大的患者[2，4]。因此，如何對HBeAg陽性的HBV感染人群進(jìn)行管理及特殊治療，尤其在實(shí)現(xiàn)HBeAg盡早陰轉(zhuǎn)伴或不伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換、改善疾病進(jìn)展及結(jié)局方面，存在著巨大的發(fā)揮空間。

童光東教授是廣東省名中醫(yī)，從醫(yī)30余年，主持國家重大專項(xiàng)“HBeAg陽性HBV感染”臨床研究，在治療肝病方面有豐富經(jīng)驗(yàn)，尤其擅于運(yùn)用中醫(yī)肝病實(shí)脾理論指導(dǎo)治療HBeAg陽性HBV感染者，實(shí)現(xiàn)HBeAg早期陰轉(zhuǎn)，快速降低HBV-DNA載量，減緩肝臟炎癥進(jìn)展，減少肝硬化肝癌的發(fā)生?，F(xiàn)將童光東教授基于肝病實(shí)脾理論治療HBeAg陽性HBV感染的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 肝病實(shí)脾治療HBeAg陽性HBV感染的理論基礎(chǔ)

肝病實(shí)脾理論最早見于《金匱要略》之“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，這也是治未病思想的開端。肝病實(shí)脾理論肇源可歸為五行生克制化。肝屬木，脾屬土，肝脾兩臟的關(guān)系主要表現(xiàn)為肝主疏泄與脾主運(yùn)化之間的相互促進(jìn)、相互依存，如《血證論·臟腑病機(jī)論》所論，“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化；設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之證，在所不免。”若肝臟受邪，則臨床上?？梢姷狡⑽甘苡绊懙陌Y狀，這實(shí)則是五行運(yùn)氣失衡的表現(xiàn)。肝病實(shí)脾也是有條件的，即《金匱要略》之“四季脾旺不受邪，即勿補(bǔ)之”，若脾旺而濫補(bǔ)之，則難免犯虛虛實(shí)實(shí)之戒。

HBV感染可歸屬中醫(yī)“肝著”范疇。從中醫(yī)三因?qū)W說來看，HBV感染屬于外因，即外邪?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”，深刻闡明了機(jī)體免疫力（正氣）與致病因素（邪氣）的辨證關(guān)系。HBV感染者虛在何處？清代溫病大家柳寶怡認(rèn)為虛在腎，腎為先天之本，陽氣之根，是為一身正氣之源，腎虛則邪氣有機(jī)可乘。而在醫(yī)療實(shí)踐中可以觀察到，肝病之人，脾胃常受影響，易出現(xiàn)肝脾不和、脾失健運(yùn)的證候，多見脘腹脹滿、脅痛、口中黏膩等癥，且病情纏綿，表現(xiàn)為濕邪的特點(diǎn)。

深圳市中醫(yī)院[5]在“十一·五傳染病重大專項(xiàng)”研究中對HBV攜帶者證候規(guī)律研究的大樣本調(diào)查顯示，HBV攜帶者最主要的中醫(yī)證型為脾腎兩虛。中醫(yī)認(rèn)為“肝腎同源”，“肝藏血”與“腎藏精”體現(xiàn)了肝血與腎精互化互生的關(guān)系。由此可知：CHB發(fā)病的內(nèi)因在于脾腎虧虛，濕毒為病發(fā)之外因；而濕邪纏綿，加之正氣虛弱，無力祛邪，相互為患，久則血瘀于內(nèi)，最終致疾病纏綿難愈。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為“HBV感染易于慢性化，且具有較大風(fēng)險進(jìn)展為肝硬化及原發(fā)性肝細(xì)胞癌”的理論相一致。

2 基于肝病實(shí)脾理論治療HBeAg陽性HBV感染

基于以上理論，童光東教授認(rèn)為HBV為一種伏邪，主要是“腎虛伏氣”，可歸為“濕毒之邪”。是否出現(xiàn)HBV感染與脾虛密切相關(guān)。HBV伏于人體，若人體正氣充足，機(jī)體抗邪能力強(qiáng)大時，則不發(fā)病；若正氣匱乏，邪氣較盛時，則發(fā)病[6]?；诖?，童光東教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)“肝病實(shí)脾”理論，擬定“補(bǔ)腎健脾方”，以“補(bǔ)腎健脾”扶正為主，輔以“利濕活血解毒”等祛邪之法。唯有正氣充足，機(jī)體才有抗邪免疫力。此組方思路切合HBeAg陽性HBV感染的病機(jī)特點(diǎn)。

補(bǔ)腎健脾方藥物組成包括淫羊藿、菟絲子、杜仲、懷牛膝、枸杞子、葉下珠、黃芪、白術(shù)、茯苓、豬苓、枳殼、丹參、郁金、三七，共14味中藥。方中仙靈脾、菟絲子、杜仲、懷牛膝為補(bǔ)腎藥組合，共為君藥，針對HBeAg陽性HBV感染的腎虛本質(zhì)，固補(bǔ)腎精，以助正氣以鼓邪外出；黃芪、白術(shù)、茯苓、豬苓為健脾藥組合，益氣健脾以化濕；葉下珠性苦寒，以清熱解毒，與健脾諸藥共為臣藥；枳殼、丹參、郁金、三七行氣活血化瘀，共為佐藥；枸杞子為使藥，引諸藥入肝血。全方君臣佐使配伍合理，先天及后天并補(bǔ)，虛實(shí)兼治，合補(bǔ)、清、活為一體。諸藥配伍，共奏補(bǔ)腎健脾、利濕活血解毒之功。

臨床應(yīng)用方面，邢宇峰等[7]通過隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究觀察補(bǔ)腎法對慢性HBV攜帶者肝組織病理的影響，結(jié)果顯示補(bǔ)腎法具有促進(jìn)慢性HBV攜帶者炎癥好轉(zhuǎn)和減緩纖維化進(jìn)程的作用，其中補(bǔ)腎健脾法療效更佳。深圳市中醫(yī)院肝病科[8-10]同時做了大量的研究來驗(yàn)證補(bǔ)腎健脾方的療效及其作用機(jī)制，結(jié)果表明補(bǔ)腎健脾方能降低血清HBV-DNA、HBeAg、HBsAg載量，并具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用，而且在實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)方面有顯著療效，一定程度上彌補(bǔ)了HBeAg陽性HBV感染治療的空白，使更多患者受益。

3 病案舉例

患者彭某，女，21歲，2017年6月4日初診?；颊吣赣H為HBsAg攜帶者，4歲時患者幼兒園入園檢查發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性，其后未定期檢查及治療。1周前無明顯誘因出現(xiàn)右脅疼痛，2017年5月31日于南方醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）336 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）191 U/L；肝臟彩超未見異常。2017年6月4日至深圳市中醫(yī)院肝病科門診就診。乙肝五項(xiàng)定量（中心實(shí)驗(yàn)室）結(jié)果顯示：HBsAg 5 928 U/mL，HBeAg 733 S/CO（樣本吸光度值與臨界值的比值），乙肝核心抗體（Anti-HBc）0.011 S/CO。HBV-DNA定量4.71×106U/mL。門診以“HBeAg陽性CHB”收入院。癥見：神疲乏力，右脅疼痛，口干口苦，納眠欠佳，間有胸悶，無明顯惡心嘔吐，無腹脹，小便黃，大便可。舌淡紅，苔薄黃，脈沉弦。患者HBV感染來自母體，其腎氣本虛，邪氣乘虛而入，加之邪氣伏于肝臟日久，疏泄失職，肝木克脾土，損傷脾胃，使之功能受損，運(yùn)化失司，濕濁內(nèi)生，郁而化熱，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，薰蒸肝膽，使之疏泄失常，氣機(jī)阻滯，故發(fā)為肝著。不通則痛，加之肝居脅下，故見右脅疼痛；濕熱內(nèi)蘊(yùn)，挾胃濁上泛，故口干口苦，納差；濕熱之邪，阻遏清陽，使之不能外展，故見疲倦乏力。濕熱上擾神明，故眠差；濕熱之邪下注膀胱，則見小便黃；舌淡紅，苔薄黃，脈沉弦為濕熱內(nèi)蘊(yùn)肝膽兼腎虛之象。病因?yàn)樾皻馔庖u，病機(jī)為濕熱內(nèi)阻，肝膽疏泄失常，氣機(jī)阻滯，病位在肝膽，涉及脾腎，屬虛實(shí)夾雜證，診斷為脅痛（腎虛濕熱蘊(yùn)結(jié)）。治療予靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿注射液及異甘草酸鎂注射液以護(hù)肝，口服五酯軟膠囊護(hù)肝，未予抗病毒藥物治療；內(nèi)服中藥根據(jù)急則治其標(biāo)原則，以清利濕熱為主，兼疏肝健脾并顧護(hù)腎氣。中藥處方如下：葉下珠30 g，虎杖15 g，垂盆草30 g，蜂房10g，柴胡10 g，炒白芍15 g，枳殼10 g，甘草片5 g，山楂30 g，淫羊藿30 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，三七10 g。共處方14劑，每日1劑，水煎溫服。用藥治療14 d后，患者諸癥皆減，乏力、納眠均有改善，復(fù)查示ALT 52.5 U/L，AST 44.5 U/L，于2017年6月17日出院。

出院后繼續(xù)在門診隨訪及治療，間斷以中藥治療，未予西藥及抗病毒藥物，內(nèi)服中藥根據(jù)緩則治其本原則，以補(bǔ)腎健脾方為主。處方中藥主要如下：淫羊藿30 g，菟絲子20 g，杜仲20 g，懷牛膝10 g，枸杞子15 g，葉下珠30 g，黃芪30 g，白術(shù)10 g，茯苓20 g，豬苓30 g，枳殼10 g，丹參30 g，郁金15 g，三七10 g。2017年10月9日復(fù)查結(jié)果：HBV-DNA定量2.21×104U/mL，乙肝五項(xiàng)定量：HBsAg 1 584 U/mL，乙肝表面抗體（Anti-HBs）＜ 2.00 U/L，Anti-HBc 0.011 S/CO。2018年3月26日復(fù)查結(jié)果：HBV-DNA定量71.9 U/mL；乙肝五項(xiàng)定量：HBsAg 1 561 U/mL，HBeAg 0.316 S/CO，乙肝e抗體（Anti-HBe）0.118 S/CO ，Anti-HBc 0.010 S/CO。 2018月12月13日復(fù)查結(jié)果：HBV-DNA 44.9 U/mL；乙肝5項(xiàng)定量：HBsAg 2 100.09 U/mL，HBeAg 0.43 S/CO，Anti-HBc 9.44 S/CO。

隨訪治療以補(bǔ)腎健脾方為主，期間偶有眠差等不適，均以藥物加味以緩解。至今已實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV-DNA定量及HBsAg明顯下降，初診時各種不適均緩解，能正常工作和生活，未見肝炎復(fù)發(fā)。

按：20世紀(jì)60年代首次發(fā)現(xiàn)的HBsAg開啟了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對HBV的探索之路，20世紀(jì)70年代第一次用電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)乙肝病毒顆粒。中醫(yī)治療CHB的文獻(xiàn)報(bào)道約有二十幾年的歷史。中國古籍對CHB無專屬病名，根據(jù)HBV感染自然史及人體感染HBV后出現(xiàn)的各種癥狀及體征，再結(jié)合四診，可將CHB歸屬中醫(yī)學(xué)“肝著”、“脅痛”、“黃疸”、“積聚”、“臌脹”等范疇。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，HBeAg陽性HBV感染患者常無明顯不適癥狀，歸于“肝著”范疇，常無證可辨。因無證則無法，無法則無方，故中醫(yī)在治療HBeAg陽性HBV感染患者時常無從入手，如錢潢所言“外邪之感，受本難知，發(fā)則可辨，因發(fā)知受”。童光東教授結(jié)合五行生化制克規(guī)律，認(rèn)為HBV感染的患者，其受邪發(fā)病不單與腎虛相關(guān)，與脾虛亦密切相關(guān)，HBeAg陽性HBV感染的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，虛在脾腎（先后天之本），實(shí)為濕邪內(nèi)侵。對于這類患者，雖無明顯癥狀，但從病因入手，可辨為濕熱；從病機(jī)入手，可辨證為脾腎兩虛；若邪氣伏藏日久，則可能有血瘀。在臨床實(shí)踐中，仍需遵循標(biāo)本緩急的原則，若肝炎發(fā)作，則可根據(jù)其癥狀不同進(jìn)行辨證，或濕熱盛，或肝郁脾虛，或陰虛盛，或瘀血盛，治療或以清熱利濕，或以疏肝健脾，或以滋陰疏肝，或以活血化瘀；當(dāng)病情平穩(wěn)之時，則以補(bǔ)腎健脾為法，時刻顧護(hù)正氣。