隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估方法及其運用情況調(diào)查

許衛(wèi)華

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所DME中心，廣東廣州 510405）

基于隨機對照試驗的系統(tǒng)評價/Meta分析是評價干預(yù)措施有效性的重要證據(jù)來源。納入的隨機對照試驗在設(shè)計、實施和結(jié)果報告等方面存在的方法學(xué)缺陷可影響相應(yīng)的系統(tǒng)評價/Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性，故偏倚風(fēng)險評估是系統(tǒng)評價/Meta分析制作過程不可缺少的一個步驟。正確運用偏倚風(fēng)險評估工具并充分報告評估結(jié)果將有助于證據(jù)使用者準(zhǔn)確評估及利用源于系統(tǒng)評價/Meta分析的證據(jù)。偏倚風(fēng)險評估方法有多種[1]，如Jadad量表和Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具等。近年來發(fā)表于中文期刊的干預(yù)措施系統(tǒng)評價/Meta分析文獻數(shù)量明顯增多，但關(guān)于這類文獻中偏倚風(fēng)險評估方法及其運用情況卻鮮有報告。為此，本研究采用橫斷面抽樣調(diào)查的方法，以發(fā)表于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》及其他中文核心期刊雜志的系統(tǒng)評價/Meta分析為調(diào)查樣本，了解其中關(guān)于偏倚風(fēng)險評估的方法及運用的情況，并分析該方面目前存在的不足，以期為今后此類文獻的偏倚風(fēng)險評估方法的正確使用提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源以（“系統(tǒng)評價”[中文標(biāo)題：智能]）or“Meta”[中文標(biāo)題：智能]）and “隨機” [常用字段：智能]為檢索式，檢索中國生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫2017年1月至檢索時（2018年6月）收錄的文獻。以檢索結(jié)果中發(fā)表于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》的所有的干預(yù)措施系統(tǒng)評價/Meta分析文獻以及系統(tǒng)抽樣10%發(fā)表于其他中文核心期刊的干預(yù)措施系統(tǒng)評價/Meta分析文獻為本次調(diào)查樣本。排除非隨機對照試驗、非干預(yù)措施療效評價、實驗動物相關(guān)的系統(tǒng)評價/Meta分析文獻。

1.2調(diào)查內(nèi)容包括文獻類別（系統(tǒng)評價/Meta分析）、干預(yù)措施類別（藥物或非藥物）、Meta分析綜合效應(yīng)指標(biāo)數(shù)及指標(biāo)特性（軟指標(biāo)/硬指標(biāo)）、偏倚風(fēng)險評估方法、評估結(jié)果在Meta分析中的應(yīng)用等。對于采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具（Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials，RoB）的文獻還將依據(jù)該工具操作手冊進一步采集以下信息：版本、偏倚風(fēng)險評估內(nèi)容、提供評估標(biāo)準(zhǔn)（是/否）、報告評估依據(jù)（是/否）、評估結(jié)果（低風(fēng)險高風(fēng)險不清楚）、評估結(jié)果報告形式（偏倚風(fēng)險圖/偏倚風(fēng)險總結(jié)圖/表格）、基于結(jié)局評估測量偏倚（是/否）、實施偏倚（是/否）、失訪偏倚（是/否）等。

1.3數(shù)據(jù)管理及分析采用Excel軟件進行數(shù)據(jù)錄入及管理，采用SPSS11.0進行描述性分析。

2 結(jié)果

根據(jù)檢索策略檢索獲得發(fā)表于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》的文獻74篇（2017年62篇，2018年12篇）；發(fā)表于其他中文核心期刊文獻1 268篇（2017年1 135篇，2018年133篇），按發(fā)表年份分層系統(tǒng)抽樣，獲取發(fā)表于2017年和2018年其他中文核心期刊的文獻分別為113篇和13篇。通過閱讀文獻剔除25篇非干預(yù)措施或非隨機對照試驗系統(tǒng)評價/Meta分析，最終共有175篇文獻納入本次調(diào)查，其中《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》66篇，其他中文核心期刊109篇。

2.1一般情況納入調(diào)查的175篇文獻均為Meta分析。共進行了626個指標(biāo)的定量綜合，包括1 734項平行隨機對照試驗。99.4%（174/175）的Meta分析均進行了偏倚風(fēng)險評估，RoB為使用頻率最多的風(fēng)險評估方法，其次為Jadad量表。納入調(diào)查的175篇文獻的一般情況見表1。

表1 納入分析文獻一般情況Table 1 General data of the included systematic reviews n/篇（p/%）

2.2 Cochrane協(xié)作網(wǎng)隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具運用情況納入分析的175篇Meta分析文獻中共有142篇（81.1%；《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》66篇，其他中文核心期刊76篇）采用RoB，其中65.4%（93/142）采用的是2011年更新版。除3篇發(fā)表于其他中文核心期刊的Meta分析文獻因未說明具體評估內(nèi)容及未報告評估結(jié)果而無法獲知偏倚風(fēng)險評估內(nèi)容外，其余的139篇均評估了“選擇性偏倚”和“失訪偏倚”；分別有95%（132/139）、92.8%（129/139）Meta分析文獻評估了“報告偏倚”和“其他偏倚”；57.6%（53/92）采用2011版RoB的文獻將“盲法”分為對患者、干預(yù)實施者施盲和對結(jié)局評估者施盲。發(fā)表于其他中文核心期刊的76篇文獻中有19篇（25%）還對納入Meta分析的單個研究進行了總體偏倚風(fēng)險評估，即根據(jù)每項隨機對照試驗在各偏倚維度評估結(jié)果給予A、B、C級總體評估。詳見表2。

2.3 Cochrane協(xié)作網(wǎng)評估工具偏倚風(fēng)險評估結(jié)果的報告和運用納入分析的66篇發(fā)表于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》的Meta分析中有64篇以“偏倚風(fēng)險表”描述偏倚評估相關(guān)信息，其中62篇列出的是各類偏倚風(fēng)險評估的判斷依據(jù)而未報告判斷結(jié)果（即高風(fēng)險/低風(fēng)險/不清楚），另外2篇則報告判斷結(jié)果但未提供判斷依據(jù)。在采用RoB的76篇發(fā)表于其他中文核心期刊的Meta分析中分別有26篇（34.2%）和28篇（36.8%）以圖、表形式報告風(fēng)險評估信息；16篇（21.0%）文獻同時報告風(fēng)險評估結(jié)果和判斷依據(jù)；各有1篇文獻以整體風(fēng)險評估結(jié)果為Meta分析納入標(biāo)準(zhǔn)或敏感性分析依據(jù)。詳見表3。

2.4關(guān)于“報告偏倚”和“其他偏倚”的評估相對于其他4大類偏倚來說，RoB中“報告偏倚”的評估較為復(fù)雜和費時，而“其他偏倚”實際上包含了開放性的評估內(nèi)容。故特別調(diào)查了這兩類偏倚的評估結(jié)果。

采用RoB的142篇Meta分析中，3篇Meta分析文獻未說明偏倚風(fēng)險評估內(nèi)容，分別有92.9%（132/139）和92.8%（129/139）的文獻評估了“報告偏倚”和“其他偏倚”，但其中僅有3篇文獻描述了“報告偏倚”和4篇文獻描述了“其他偏倚”的評估方法。79%（100/126）Meta分析文獻的“報告偏倚”和86%（108/125）Meta分析文獻的“其他偏倚”風(fēng)險評估結(jié)果或全為不清楚、或全為低高風(fēng)險。詳見表4。

表2 納入分析文獻使用RoB的基本情況Table 2 Application of RoB in the systematic reviews n/篇（p/%）

3 討論

偏倚風(fēng)險評估是撰寫系統(tǒng)評價/Meta分析過程中不可缺少的重要步驟，正確運用偏倚風(fēng)險評估工具、完整報告評估結(jié)果和評估依據(jù)將有利于系統(tǒng)評價/Meta分析證據(jù)的合理使用。本文的分析資料來源于循證醫(yī)學(xué)專業(yè)期刊《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》2017年1月至2018年6月發(fā)表的所有干預(yù)措施隨機對照試驗Meta分析以及同時間段發(fā)表于其他中文核心期刊相關(guān)文獻的隨機抽樣樣本，能較好地反映目前國內(nèi)Meta分析中隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估的方法及運用的現(xiàn)狀。鑒于RoB為目前最常用的偏倚風(fēng)險評估方法，也是Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具，故重點調(diào)查和分析了RoB的使用情況。

表3 RoB偏倚風(fēng)險評估結(jié)果的報告方式及運用Table 3 Reporting methods and usage of RoB evaluation results in the included systematic reviews n/篇（p/%）

表4 關(guān)于報告偏倚和其他偏倚的評估Table 4 Evaluation of reporting bias and other bias in the included systematic reviews n/篇（p/%）

調(diào)查結(jié)果顯示絕大多數(shù)（99.4%）Meta分析文獻報告了偏倚風(fēng)險評估相關(guān)內(nèi)容。偏倚風(fēng)險（方法學(xué)質(zhì)量）評估的方法主要有RoB和Jadad量表。RoB均為兩類期刊Meta分析文獻使用頻率最高的偏倚風(fēng)險評估方法。其中發(fā)表于《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》的Meta分析全部采用RoB，而近70%發(fā)表于其他中文核心期刊的文獻也使用了該工具。但兩類期刊在具體運用RoB時存在一些差別。如相關(guān)術(shù)語的使用，95.5%的《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》文獻采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊推薦的“偏倚風(fēng)險評估”，而78.8%的其他中文核心期刊文獻作者仍沿用以往的“方法學(xué)質(zhì)量”一詞；97%的《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》文獻以“偏倚風(fēng)險表”形式報告各偏倚風(fēng)險判斷依據(jù)而未直接列出結(jié)果；且使用2011年版RoB的文獻未根據(jù)施盲對象不同分開評估偏倚的比例要高于其他中文核心期刊。另一方面，兩類期刊均較少有文獻描述“報告偏倚”及“其他偏倚”的評估方法；亦鮮有文獻基于結(jié)局指標(biāo)分別評估“測量偏倚”、“實施偏倚”和“失訪偏倚”；根據(jù)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果計劃或?qū)嵤┟舾行苑治龅奈墨I數(shù)量也極低。

3.1關(guān)于偏倚風(fēng)險評估方法Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具首次發(fā)布于2008年[2]，并于2011年更新[3]。該工具不僅分別是Cochrane協(xié)作網(wǎng)干預(yù)措施系統(tǒng)評價工作手冊5.0版和5.1版中的一個章節(jié)，同時也被編入RevMan軟件[4，5]以便于偏倚風(fēng)險評估結(jié)果的報告。本調(diào)查結(jié)果顯示盡管該工具發(fā)布已達10年，但仍有近23%發(fā)表于其他中文核心期刊的Meta分析文獻使用Jadad量表[6]以便于偏倚風(fēng)險評估結(jié)果的報告。Jadad量表雖然簡單易用，但由于存在較多不足并不被Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦[1]。建議今后進行隨機對照試驗系統(tǒng)評價或Meta分析時選擇RoB評估偏倚風(fēng)險。

2008年版和2011年版的RoB最明顯的不同是后者將盲法分離，根據(jù)施盲對象不同分為“測量偏倚”和“實施偏倚”兩個維度。調(diào)查發(fā)現(xiàn)超過一半聲稱采用2011年版的文獻并未分別評估這兩個維度偏倚，而是將之合并為“盲法”進行風(fēng)險評估。而7篇采用2008年版的文獻中有4篇卻將“盲法”分開評估。文獻“方法”部分的描述與具體運用不相一致的情況反映了Meta分析作者在評估方法描述和具體運用時的隨意性。

3.2偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果判斷本次調(diào)查文獻中的多數(shù)作者僅對被評價隨機對照試驗報告中與偏倚風(fēng)險評估相關(guān)的內(nèi)容進行引述，而未據(jù)此給出相應(yīng)的結(jié)果判斷，即未給出低風(fēng)險/高風(fēng)險/不清楚。如在“隨機序列產(chǎn)生”條目下報告“隨機數(shù)字表”，在“對患者、干預(yù)實施者施盲”條目下報告“雙盲”，在“數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性”條目下報告“失訪”，這將給證據(jù)使用者造成極大困惑。因為同樣的描述偏倚風(fēng)險評估結(jié)果可能是不同的。例如同樣是“雙盲”的描述，對于1項比較火針與藥物療效的試驗來說，“實施偏倚”可能為“高風(fēng)險”；而對于能較好滿足盲法要求的干預(yù)措施比較試驗來說，則可能為“低風(fēng)險”?！笆гL偏倚”風(fēng)險的高低同樣也取決于失訪的原因以及處理方法。建議Meta分析作者最好能以表格形式列出納入的各項隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估依據(jù)，再以RevMan軟件繪制的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖報告各項試驗的風(fēng)險評估結(jié)果。

相對于Jadad量表來說，RoB的使用存在一定的難度。因為該工具評估的著重點不在于文獻是否報告某特定內(nèi)容，而在于評估若存在某方法學(xué)不足是否會影響研究結(jié)果的內(nèi)部準(zhǔn)確度[7]。因此更要求系統(tǒng)評價員具備良好的臨床流行病學(xué)和臨床專業(yè)背景，正確地判斷相關(guān)偏倚風(fēng)險的高低。以評估“實施偏倚”和“檢測偏倚”風(fēng)險為例，要求評價員對相關(guān)結(jié)局指標(biāo)內(nèi)涵有所了解，是軟指標(biāo)還是硬指標(biāo)，指標(biāo)信息由誰提供，結(jié)局由誰來判斷。只有對這些問題能正確認(rèn)識時方可較為準(zhǔn)確地對上述兩類偏倚風(fēng)險做出評估。例如1項比較基于手機APP的健康教育與常規(guī)健康教育對糖尿病患者糖化血紅蛋白影響的隨機對照試驗，干預(yù)措施是無法對患者及干預(yù)實施者施盲的，“實施偏倚”應(yīng)判為“高風(fēng)險”；而由于該效應(yīng)指標(biāo)的檢測者通常不是研究的參與者且為硬指標(biāo)，故即便試驗無“盲法”相關(guān)描述，“測量偏倚”亦可判為“低風(fēng)險”。

RoB中“測量偏倚”、“實施偏倚”和“失訪偏倚”均要求基于不同結(jié)局分別進行風(fēng)險評估。而此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)62篇包括軟指標(biāo)和硬指標(biāo)的Meta分析中僅有4篇文獻是基于結(jié)局分別評估盲法相關(guān)的偏倚，而無1篇文獻基于不同結(jié)局分別評估失訪偏倚。當(dāng)Meta分析包括較多標(biāo)指時，最好能指定1到2個重要的結(jié)局指標(biāo)并基于此報告偏倚風(fēng)險評估結(jié)果和依據(jù)。另外RevMan 5.3軟件可在森林圖中輸出風(fēng)險總結(jié)圖，評價員也可利用這一功能基于不同結(jié)局報告風(fēng)險評估結(jié)果。

由于臨床研究的多樣性，除“選擇性偏倚”外RoB對其他幾類偏倚評估只提供了較為寬泛的操作指引。有研究報告RoB易出現(xiàn)評估結(jié)果的不一致[8，9]，尤其在評估“報告偏倚”時存在難度[10]。由于“報告偏倚”風(fēng)險評估往往需要綜合多方面信息進行判斷，如研究計劃、文獻方法部分的相關(guān)描述以及臨床專業(yè)知識（如重要的臨床結(jié)局是否有報告）等，因此更需要系統(tǒng)評價者事先制訂詳細的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)。“其他偏倚”是作為RoB中另外5類偏倚的補充，當(dāng)評價員認(rèn)為Meta分析納入的隨機對照試驗存在其他5類偏倚無法涵蓋的偏倚時，則可作為“其他偏倚”評估。故在評估“其他偏倚”時同樣需事先制訂詳細的評價內(nèi)容及標(biāo)準(zhǔn)。本次調(diào)查樣本中有132篇文獻評估了“報告偏倚”，但只有3篇發(fā)表于其他中文核心期刊的Meta分析描述了評估方法。而在129篇評估了“其他偏倚”的文獻中兩類期刊僅各有2篇描述了該偏倚的評估內(nèi)容。79%和86%的Meta分析文獻呈現(xiàn)的“報告偏倚”和“其他偏倚”風(fēng)險評估結(jié)果或全為不清楚，或全為低/高風(fēng)險，除了被評價的隨機對照試驗報告本身原因外，評價員是否切實認(rèn)真地評估這兩類偏倚也是值得質(zhì)疑的。

本次調(diào)查的175篇Meta分析中以評估結(jié)果作為納入標(biāo)準(zhǔn)和敏感性分析依據(jù)的各有3篇（其中2篇采用Jadad量表，1篇采用RoB）。其余的Meta分析均未在文獻的“方法”部分描述風(fēng)險評估結(jié)果相關(guān)的敏感性分析計劃。這一方面可能與納入的隨機對照試驗多為高偏倚風(fēng)險有關(guān)，另一方面也反映了Meta分析的作者未能充分利用偏倚風(fēng)險評估結(jié)果信息。

本次調(diào)查還發(fā)現(xiàn)部分Meta分析作者對偏倚風(fēng)險評估相關(guān)的方法學(xué)概念理解錯誤，如出現(xiàn)“采用盲法進行隨機分組”、“由于干預(yù)措施給藥途徑不同無法實施分配隱藏”等錯誤描述?；蜻^分依賴或機械地根據(jù)隨機對照試驗的報告信息判斷偏倚風(fēng)險，如在偏倚風(fēng)險表的“選擇報告結(jié)果”、“其他偏倚”這些需評價員綜合判斷的項目下出現(xiàn)“未描述”，只要隨機對照試驗報告有“雙盲”的描述則將RoB中與盲法相關(guān)的偏倚均判為“低風(fēng)險”等，卻未進一步評估被比較的干預(yù)措施是否能滿足盲法的要求。另外還存在文字描述的偏倚風(fēng)險判斷結(jié)果與風(fēng)險圖表達不一致的情況。

綜上，本次調(diào)查表明Cochrane協(xié)作網(wǎng)隨機對照試驗偏倚風(fēng)險評估工具是目前干預(yù)措施隨機對照試驗Meta分析偏倚風(fēng)險評估最常用的方法，但在實際運用時RoB使用者卻偏離Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的操作指引。為此，對將來的RoB使用者有以下建議：（1）重視偏倚風(fēng)險評估在Meta分析中的作用，嚴(yán)格按評估工具的內(nèi)容進行評估，避免隨意合并或遺漏評估內(nèi)容。（2）注重臨床流行病學(xué)知識與臨床專業(yè)知識相結(jié)合，基于Cochrane工作手冊框架下制訂具體的風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)。（3）根據(jù)《系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告條目》[11]要求，充分報告風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)、依據(jù)和判斷結(jié)果。

近年來Cochrane協(xié)作網(wǎng)方法學(xué)工作組在以往版本基礎(chǔ)上不斷完善偏倚風(fēng)險評估工具，全新版的偏倚風(fēng)險評估工具（Risk of bias 2.0 tool，RoB2.0）業(yè)已完成[12]。本文基于調(diào)查結(jié)果著重分析目前使用頻率最高的RoB1.0在實施時存在的問題，相信有助于今后RoB2.0的正確使用。