慢性阻塞性肺疾病急性加重預(yù)警研究進(jìn)展

楊慧俐 石新林 王大新 徐興祥

1大連醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)教研室116044;2揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸內(nèi)科225001;3蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,揚(yáng)州225001;4蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科,揚(yáng)州225001

COPD 是一種常見的可預(yù)防和可治療的疾病,其特點(diǎn)是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限,通常是由有害顆粒或氣體明顯暴露致氣道和或肺泡異常引起。全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示,2015年全世界有1.74億成年人患有COPD[1],如果包括肺活量測(cè)定定義的COPD 患者,疾病負(fù)擔(dān)可能高達(dá)3.84億,2015年全球估計(jì)有330萬人死于COPD[2]。王辰等進(jìn)行的中國(guó)肺健康研究顯示,2015年我國(guó)20 歲或以上的人群中有8.6% (99.9百萬中國(guó)成年人)的人患COPD[3]。2013年在我國(guó)因COPD 死亡人數(shù)超過90萬人,是我國(guó)第3大死因[4]。慢性阻塞性肺疾病急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在其疾病的自然發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用,加速肺功能下降,加重潛在的合并癥,影響生活質(zhì)量,導(dǎo)致患者頻繁到醫(yī)院就診甚至住院治療,增高發(fā)病率和病死率,同時(shí)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)[5]。

盡管越來越多的證據(jù)支持AECOPD 在疾病負(fù)擔(dān)及其對(duì)疾病自然進(jìn)程中有重要的的影響,但許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)中仍然存在未報(bào)道和未治療的AECOPD 患者[6]。目前AECOPD的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn),COPD 患者大多因?yàn)榘Y狀加重前來就診[7],AECOPD 定義的選擇決定了醫(yī)護(hù)人員對(duì)該病的認(rèn)識(shí)及AECOPD 的發(fā)病率,由于患者并不總是尋求醫(yī)療護(hù)理,以致不能捕捉到所有的AECOPD 患者,低估了其發(fā)病率。眾所周知,未經(jīng)報(bào)道的AECOPD 會(huì)對(duì)患者本身的健康狀況產(chǎn)生影響。AECOPD 的早期診斷有助于早期治療,促進(jìn)康復(fù),提高生活質(zhì)量,減少住院風(fēng)險(xiǎn)。因此,尋求有效的應(yīng)用于臨床的預(yù)警因子對(duì)AECOPD 的管理有重要意義。

1 定義

1987年Anthonisen 等首次提出了AECOPD 的概念,此后歐、美等各國(guó)以Anthonisen等提出的概念作為基礎(chǔ)對(duì)AECOPD 進(jìn)行了重新定義。2001年4月美國(guó)國(guó)立心、肺、血液研究所和世界衛(wèi)生組織共同發(fā)表了 《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》 (global initiative chronic obstructive lung disease,GOLD),將AECOPD 定義為：氣促加重為主要表現(xiàn),常伴有喘息和胸部緊迫感、咳嗽和痰量增加,痰的顏色和黏度改變,可伴有發(fā)熱。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)于2002年制定了我國(guó) 《慢性阻塞性肺疾病診治指南》,該指南將AECOPD 定義為：在疾病過程中,患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和/或喘息加重、痰量增多、痰呈膿性或黏液膿性,可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。2017年GOLD 將AECOPD 定義為呼吸道癥狀的急性惡化導(dǎo)致需要額外的治療。

2 危險(xiǎn)因素

AECOPD 的主要原因是肺部 (氣囊)或氣道 (呼吸管)感染,肺通過炎癥 (刺激和腫脹)對(duì)感染做出反應(yīng),使氣道狹窄,肌肉緊張導(dǎo)致阻塞,氣道充滿黏液致腫脹,急性加重可以很快發(fā)生,但找出導(dǎo)致惡化的原因可能是一個(gè)非常緩慢的過程[6]。

肺部感染中,細(xì)菌感染的發(fā)病率為26%～81%。在中國(guó),三大常見病原體包括：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌和流感嗜血桿菌[8]。病毒性感染約占呼吸道感染的34%。在亞洲最常見的病毒是流感病毒,其他相關(guān)病毒包括：呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、副流感病毒、腺病毒和人類偏肺病毒[9]。

非感染性因素中,吸入環(huán)境中的刺激性物質(zhì) (如重度空氣污染或嚴(yán)重過敏),氣象的變化,年齡＞75歲,吸煙,體重指數(shù)＜18.5 kg/m2,第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比 (forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)＜50%,活動(dòng)耐量下降,社會(huì)支持不夠,長(zhǎng)期氧療利用不足,肺動(dòng)脈與主動(dòng)脈橫截面的比例增加,胸部CT 提示肺氣腫或氣道壁增厚,慢性支氣管炎的存在以及臨床合并癥,包括心血管和腦血管疾病等也會(huì)導(dǎo)致急性加重[6,10-11]。空氣污染是非感染性因素中的主要誘因,隨著空氣污染的加重,AECOPD 的風(fēng)險(xiǎn)及住院率增加。室內(nèi)污染主要包括接觸二手煙及生物燃料的燃燒。

3 預(yù)警相關(guān)指標(biāo)

所有COPD 患者均可能發(fā)生急性加重,到目前為止,預(yù)測(cè)AECOPD 的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)是既往有急性加重病史和FEV1的下降,其他的預(yù)測(cè)指標(biāo)包括抑郁癥、胃食管反流病和生活質(zhì)量,炎性生物標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與穩(wěn)定期COPD 患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)等[12-13]。

3.1 生物標(biāo)記物

3.1.1 嗜酸粒細(xì)胞 氣道炎癥在COPD 的病理生理學(xué)及其急性加重起著重要作用,盡管中性粒細(xì)胞肺炎是COPD的標(biāo)志,但嗜酸粒細(xì)胞也存在于COPD 患者的痰液中。在COPD 患者急性加重期間,可測(cè)定患者血液和痰液中嗜酸粒細(xì)胞 (生物標(biāo)志物)。Bafadhel等證實(shí)了該疾病的異質(zhì)性,將該病分為細(xì)菌、病毒、嗜酸粒細(xì)胞性,寡炎癥反應(yīng)4種主要表型群[14]。在COPD 中,血嗜酸粒細(xì)胞升高作為痰嗜酸粒細(xì)胞的良好生物標(biāo)志物以及用于鑒定支氣管黏膜下嗜酸粒細(xì)胞炎癥的患者,血液和痰液中嗜酸粒細(xì)胞升高被認(rèn)為是特異性COPD 嗜酸粒細(xì)胞表型,與急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15-16]。

3.1.2 痰巨噬細(xì)胞中的含鐵血黃素 鐵過載可能在呼吸道感染中起作用,因?yàn)閹缀跛械牟≡w都需要持續(xù)供應(yīng)鐵以維持感染,并且微生物毒力隨著其從宿主獲得生長(zhǎng)必需鐵的能力而增加。呼吸道中的絕大多數(shù)鐵,包括過量積累的鐵,儲(chǔ)存在肺泡巨噬細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞中,形成一種不溶性的含鐵血黃素的復(fù)合物,以限制氧化損傷。鐵通過產(chǎn)生有毒的羥自由基和促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng),在介導(dǎo)氧化性肺損傷和COPD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[17]。鐵的有效性主要受鐵調(diào)素的控制,IL-6在炎癥刺激反應(yīng)中觸發(fā)鐵調(diào)素釋放,其螯合細(xì)胞內(nèi)隔室中的鐵并限制微生物接觸游離鐵,IL-6可以在血清和痰液中測(cè)量,痰液中IL-6水平被認(rèn)為更能代表局部炎癥反應(yīng)[18]。Mohan等對(duì)54例患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性觀察性研究,對(duì)AECOPD 患者進(jìn)行了痰液檢查,包括評(píng)估肺泡巨噬細(xì)胞中的含鐵血黃素,結(jié)果表明：肺泡巨噬細(xì)胞中含鐵血黃素陽性 (含鐵血黃素指數(shù))的百分比,與前兩年感染性加重的頻率顯著相關(guān),含鐵血黃素指數(shù)是感染性加重的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在COPD 急性加重時(shí)測(cè)定的痰液肺泡巨噬細(xì)胞含鐵血黃素指數(shù)可能與由感染導(dǎo)致的AECOPD 發(fā)作頻率有關(guān),鐵血黃素指數(shù)作為COPD頻繁感染性加重的生物標(biāo)志物。另外,他們還發(fā)現(xiàn)在具有含鐵血黃素的AMS的患者中,痰中IL-6水平較高,這表明慢性炎癥可能在鐵過載中起作用,IL-6及其對(duì)鐵代謝的影響可能與頻繁急性加重表型有關(guān),血清和肺泡灌洗液中IL-6 水平的增加與肺功能下降和頻繁發(fā)生AECOPD有關(guān)[19]。

3.1.3 腎上腺髓質(zhì)中段肽 (middle of the human adrenal medulla peptide,MR-proadm) MR-proadm 是腎上腺髓質(zhì)素 (adrenal medulla,ADM)激素原的無生物活性的中間區(qū)域片段[20],ADM 可以通過缺氧、炎癥、細(xì)菌產(chǎn)物和剪切應(yīng)力而上調(diào),并且在肺組織如內(nèi)皮細(xì)胞 (包括2型肺細(xì)胞)、平滑肌細(xì)胞,神經(jīng)元和免疫細(xì)胞等中廣泛表達(dá),其中ADM 水平升高通?？梢砸娪谌鏑OPD 和肺炎等 (末期)肺部疾病,ADM 有潛在的抗血管、利尿劑、抗炎、抗微生物等綜合作用,在臨床前和動(dòng)物模型中已顯示,ADM 可以減少低氧性肺血管重構(gòu),抑制支氣管收縮,并下調(diào)促炎因子,ADM 的上調(diào)應(yīng)被解釋為對(duì)當(dāng)時(shí)疾病的潛在嚴(yán)重性的補(bǔ)償/調(diào)節(jié)效應(yīng)[21-24]。ADM 迅速?gòu)难h(huán)中清除,因此很難測(cè)量,較穩(wěn)定的ADM 前體 MR-proadm 可以確切反映活性ADM 的水平[25]。MR-proadm 升高與膿毒癥、心力衰竭、心肌梗死等不同疾病的臨床預(yù)后較差有關(guān),而在COPD 穩(wěn)定期患者中,MR-proadm 升高與AECOPD 的嚴(yán)重程度、運(yùn)動(dòng)性低氧血癥和病死率有關(guān),在穩(wěn)定狀態(tài)下測(cè)量的MR-proadm 是預(yù)測(cè)COPD 患者病死率的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子[24,26-27]。Citgez等對(duì)歐洲2 項(xiàng)大型前瞻性COPD 隊(duì)列研究 (COMIC研究和the PROMISE-COPD 研究)中1 285例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析,發(fā)現(xiàn)高水平的MR-proadm 穩(wěn)定期COPD 患者急性加重的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低水平的 MR-proadm 穩(wěn)定期COPD 患者,從而得出COPD 患者穩(wěn)定期測(cè)得的血漿MR-Proadm 水平與未來AECOPD 的嚴(yán)重程度相關(guān)[28]。

3.1.4 紅細(xì)胞分布寬度 (red blood cell distribution width,RDW) COPD 患者貧血患病率達(dá)10%～30%,并導(dǎo)致病死率升高。RDW 是鑒別診斷微小細(xì)胞性貧血的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。近年來,RDW 升高成為各種急慢性疾病 (如心血管疾病、靜脈血栓栓塞癥、癌癥、糖尿病、社區(qū)獲得性肺炎、肝腎功能衰竭)的不良預(yù)后因素,RDW 升高與COPD 的嚴(yán)重程度有關(guān),與病死率相關(guān)[29-31]。機(jī)制如下： (1)在COPD 急性發(fā)作期往往合并低氧血癥,低氧血癥導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin,EPO)分泌增加。EPO 調(diào)節(jié)骨髓生成,紅細(xì)胞成熟和存活,是RDW 的主要決定因素之一。EPO 通過腎皮質(zhì)分泌到循環(huán)中以代償?shù)脱?盡管慢性和嚴(yán)重的低氧血癥很容易通過紫紺或氧飽和度降低等方法診斷,但間歇性低氧血癥可以逃避常規(guī)的臨床檢查,間歇性低氧血癥可引起組織缺血,引起各種代償反應(yīng),并作為預(yù)后不良的標(biāo)志,這些不常見的EPO 脈沖對(duì)諸如血紅蛋白和血細(xì)胞比容的測(cè)量?jī)H具有適度的定量影響,RDW 可以作為這種間歇性缺氧的生物標(biāo)志物[32-33]。(2)一些研究表明RDW 增加與右心室功能障礙和肺動(dòng)脈高壓之間存在相關(guān)性,AECOPD 可能導(dǎo)致未被認(rèn)識(shí)到的心臟功能急劇惡化,RDW 增加是穩(wěn)定期COPD 患者右心室功能障礙和心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。Epstein等[35]對(duì)2011～2013年間因AECOPD 住院的患者進(jìn)行了隨訪研究,記錄了臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、AECOPD 再入院率、因任何原因再入院率、60 d后再入院或病死率,總共539 例患者納入研究,發(fā)現(xiàn)RDW 增高是AECOPD 患者住院后不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),并可以預(yù)測(cè)早期再入院率。

3.2 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激在COPD 的病理生理學(xué)機(jī)制中起著核心作用,氧化劑的毒性與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外抗氧化防御系統(tǒng)的保護(hù)功能之間存在著微妙的平衡,這對(duì)于維持正常的肺功能至關(guān)重要。氧化應(yīng)激與抗氧化劑之間的不平衡導(dǎo)致有害的損傷,氧化應(yīng)激增強(qiáng)了影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)了炎癥介質(zhì)的釋放,損害了凋亡細(xì)胞的吞噬功能,削弱了糖皮質(zhì)激素抑制炎癥基因表達(dá)的能力。炎癥、脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和DNA 損傷導(dǎo)致了組織損傷,從而使蛋白功能和基因表達(dá)改變,細(xì)胞外基質(zhì)和黏液分泌重塑[36]。

3.2.1 脂質(zhì)過氧化物 脂質(zhì)過氧化物是氧化應(yīng)激的主要后果,也是氧化損傷的原因,其中丙二醛 (malondialdehyde,MDA)是最常用的氧化損傷指標(biāo)之一。通過高效液相色譜法,用紫外分光光度檢測(cè)器在波長(zhǎng)為254 nm 處測(cè)量游離MDA,與健康對(duì)照組相比,COPD 加重期和治療后,MDA顯著增加[37]。

3.2.2 蛋白質(zhì)氧化產(chǎn)物 蛋白質(zhì)氧化損傷最豐富的副產(chǎn)物是蛋白質(zhì)羰基化,因此蛋白質(zhì)中羰基的存在是活性氧介導(dǎo)的蛋白質(zhì)氧化的最常用標(biāo)記,測(cè)定羰基含量的最常用、最可靠的方法是羰基與2,4-二硝基苯肼的反應(yīng),生成穩(wěn)定的二硝基苯腙產(chǎn)物,然后在370 nm 處進(jìn)行分光度法檢測(cè)和定量,或用抗二硝基苯腙特異性抗體進(jìn)行免疫化學(xué)測(cè)定,通過這種方法,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)COPD 患者血漿中蛋白質(zhì)羰基含量顯著增加,通過用三氫化硼標(biāo)記蛋白質(zhì)羰基,發(fā)現(xiàn)血漿羰基的增加與COPD 的病程進(jìn)展密切相關(guān)[38-39]。

3.2.3 抗氧化系統(tǒng) 由于持續(xù)暴露于內(nèi)源性和外源性的氧化應(yīng)激,肺臟已形成有效的抗氧化防御系統(tǒng),主要由抗氧化酶類和非酶類抗氧化物組成。當(dāng)遭受氧化應(yīng)激攻擊,機(jī)體釋放大量抗氧化酶,如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化物酶等。非酶類物質(zhì)如谷胱甘肽 (GSH)、黏蛋白、清蛋白、維生素C、維生素E以及尿酸、半胱氨酸、巰基蛋白也可保護(hù)肺免受氧化應(yīng)激損傷。有研究表明,在AECOPD 患者中,紅細(xì)胞超氧化物歧化酶活性與γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著增加,維生素A、C 和E明顯減少,蛋白質(zhì)硫醇的含量顯著減少,谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽比值明顯降低,紅細(xì)胞還原型谷胱甘肽的下降水平及全血中谷胱甘肽的增加與 COPD 的病情進(jìn)展有關(guān)[36,40-41]。

4 DECAF 評(píng)分 (extended MRC dyspnea score,eosinopenia,consolidation,academia and atrial fibrillation score)

DECAF評(píng)分來源于連續(xù)住院的AECOPD 患者的大型隊(duì)列研究,使用入院時(shí)常規(guī)可用的指標(biāo)預(yù)測(cè)住院病死率,包括改良版醫(yī)學(xué)委員會(huì)呼吸困難評(píng)分、嗜酸粒細(xì)胞減少、實(shí)變、酸中毒和心房顫動(dòng)5個(gè)方面,適用于床邊,用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病死率和風(fēng)險(xiǎn)分層,以決定對(duì)患者的護(hù)理[42]。

Echevarria等[43]對(duì)6家醫(yī)院從2012年2月至2014年4月收住的1 725例AECOPD 患者進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析,得出DECAF評(píng)分是病死率的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo),DECAF的優(yōu)越性對(duì)于每個(gè)評(píng)分被視為低風(fēng)險(xiǎn) (得分0～1分)的患者尤為重要,這些患者可以被認(rèn)為適合家庭治療。

5 呼吸音計(jì)算機(jī)分析 (computerised analysis of respiratory sounds,CARS)

AECOPD 的顯著特點(diǎn)是氣道阻塞和黏液產(chǎn)生顯著增加,像喘息、干啰音這樣的異常呼吸音是AECOPD 的病理生理學(xué)有關(guān)的主要癥狀,聽診是臨床診斷呼吸道疾病的一種廣泛使用的方法,電子聽診器和CARS技術(shù)的提供,為COPD等呼吸系統(tǒng)疾病的診斷提供了一個(gè)機(jī)會(huì),Fernandez-Granero等[44]對(duì)16例配備呼吸聲音傳感器的COPD 患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的研究發(fā)現(xiàn),75.8%的急性發(fā)作可以早期就診,遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)呼吸音可與癥狀日記一起使用,以建立一種有助于預(yù)測(cè)AECOPD 的綜合測(cè)量方法。

綜上所述,近年來許多研究都致力于尋找能夠預(yù)警AECOPD 的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物,Keene 等對(duì)來自SPIROMICS and COPDGene 兩個(gè)大型隊(duì)列研究的超過2 000例患者進(jìn)行了90個(gè)生物學(xué)標(biāo)記物的研究,未尋找到一個(gè)能預(yù)警急性加重的指標(biāo),預(yù)示著目前能預(yù)警AECOPD風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)仍然以臨床參數(shù)為主,尚缺乏能有效應(yīng)用于臨床的指標(biāo)及科學(xué)的AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng)。以生物學(xué)標(biāo)記物、臨床參數(shù)及電子科技的應(yīng)用為基礎(chǔ),建立科學(xué)的AECOPD 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警系統(tǒng),早期識(shí)別AECOPD,早期治療,從而減輕患者生理、心理及疾病負(fù)擔(dān),降低不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),改善患者的生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突