社區(qū)獲得性肺炎相關(guān)心血管事件的研究進展

武芳芳 李愛民 瞿奧林山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 0000；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，太原 0000；山西醫(yī)科大學(xué)附屬汾陽醫(yī)院心內(nèi)科，汾陽 000

社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是全球范圍內(nèi)一個重要的死亡原因，病死率為10%～15%[1]，入住ICU的重癥社區(qū)獲得性肺炎(severecommunity-acquired pneumonia，SCAP)病死率為35%～58%。CAP不僅直接影響呼吸系統(tǒng)，且會并發(fā)急性心血管事件(cardiovascular events，CVEs)。2007年首次報道CAP相關(guān)CVEs，包括急性心肌梗死、新的或心力衰竭惡化、新的或心律失常惡化，急性冠狀動脈綜合癥(acute coronary syndromes，ACS)等[2]?，F(xiàn)就CAP相關(guān)CVEs的流行病學(xué)、危險因素、發(fā)病機制及預(yù)防治療等進行綜述。

1 CAP相關(guān)CVEs的流行病學(xué)和危險因素

1.1 流行病學(xué) CAP相關(guān)CVEs發(fā)生率為10%～30%[3]，SCAP患者CVEs的發(fā)生率可能會增加。SCAP患者住院期間心力衰竭發(fā)生率高達33%，心律失常約18.5%，ACS約11%，急性心肌梗死約8%。

CVEs主要發(fā)生在疾病的早期，約90%的心臟并發(fā)癥是在CAP診斷后第1周內(nèi)確診的[4]，約50%是在入院后24 h內(nèi)確診的。CAP相關(guān)CVEs增加短期和長期死亡風(fēng)險。CVEs的發(fā)生是CAP患者短期病死率增高的獨立危險因素。有研究顯示，當(dāng)并發(fā)CVEs時，CAP患者30 d病死率增加5倍[4]；1年內(nèi)病死率占7.2%，其中前半年內(nèi)占全年的73.1%[5]。出現(xiàn)CVEs的風(fēng)險增加可以持續(xù)到10年后。

1.2 危險因素

1.2.1 慢性疾病 高齡、高脂血癥、缺血性心臟病、心力衰竭、COPD、高血壓及糖尿病、吸煙、肥胖和長時間療養(yǎng)院居住可增加CAP的CVEs。但也可發(fā)生在年輕、既往體健的患者。

1.2.2 大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類藥物 其對呼吸道非典型病原體軍團菌、支原體、衣原體等有好的殺菌活性，但治療CAP時使用可使QT間隔延長，與心血管毒性相關(guān)，且心血管風(fēng)險可持續(xù)到停藥之后[6]。

1.2.3 其他 病毒、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和肺炎克雷伯桿菌等病原體感染可增加CAP發(fā)生CVEs的風(fēng)險，而他汀類可以降低其風(fēng)險。

2 CAP相關(guān)CVEs的發(fā)病機制

CAP相關(guān)CVEs的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前尚未闡明，可能為肺炎的全身炎癥反應(yīng)、血小板激活和血栓形成、內(nèi)皮細胞功能障礙、病原體介導(dǎo)的對宿主心血管系統(tǒng)的損害等多因素相互作用的結(jié)果。

2.1 全身炎癥反應(yīng)機制 CAP導(dǎo)致促炎細胞因子如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factorα，TNF-α)和IL-8迅速升高，具有促進炎癥反應(yīng)、激活免疫細胞的防御反應(yīng)，然而，持續(xù)的、過度強化、失控的炎癥反應(yīng)會增加組織損傷和心肌功能障礙。CAP除了引起全身炎癥反應(yīng)外，還可以直接誘導(dǎo)冠狀動脈血管的炎癥反應(yīng)，尸檢病理發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊中有巨噬細胞、T淋巴細胞和樹突狀細胞浸潤[7]。另外，CAP可以使冠狀動脈粥樣硬化的斑塊不穩(wěn)定、破裂，出現(xiàn)急性心肌梗死。

2.2 血小板活化和血栓形成 CAP合并心肌梗死的患者與未發(fā)生的患者相比，表現(xiàn)出血小板的高聚集和對阿司匹林的無反應(yīng)，均表明肺部感染可能觸發(fā)血小板活化[8-9]。此外，Kreutz等[10]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，上呼吸道病毒感染患者的血小板聚集程度更高。CAP患者中，體內(nèi)血小板活化標(biāo)志物與心肌梗死呈顯著相關(guān)性[11]。

Toll樣受體是一類能夠識別病原相關(guān)分子模式的蛋白，與肺部炎癥關(guān)系最密切的為Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)。血小板通過TLR2、TLR4分別識別革蘭陽性菌細胞壁的磷壁酸/肽聚糖[12]、革蘭陰性菌表面的內(nèi)毒素[13]，激活纖維蛋白原結(jié)合整合素——糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)，刺激致密α-顆粒，釋放二磷酸腺苷和產(chǎn)生血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)，分別通過與TXA2受體相互作用而增強血小板活化。病原體如葡萄球菌和鏈球菌屬與血小板因子4結(jié)合體被循環(huán)的IgG識別，與血小板FcγRⅡA受體結(jié)合形成復(fù)合物，通過Src和Syk酪氨酸激酶增強GPⅡb/Ⅲa的活化，放大血小板的激活和聚集，從而形成血栓[14]。CAP低氧血癥、高水平的細胞因子、內(nèi)毒素或/和病原體使組織因子表達增加，通過蛋白酶-激活受體引發(fā)血小板聚集[15]，啟動外源性凝血途徑。同時，蛋白酶-激活受體活化能促使肺泡上皮細胞釋放IL-6、IL-8等炎性介質(zhì)，上調(diào)細胞間黏附因子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)及P-選擇素的表達，促進中性粒細胞招募聚集，導(dǎo)致血栓形成。同時產(chǎn)生活性氧，引起血小板聚集和血管收縮，冠狀動脈血栓形成，從而阻塞冠狀動脈血管，導(dǎo)致ACS。

2.3 血管內(nèi)皮細胞功能紊亂 血小板與中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞通過P-選擇素、配體CD40、ICAM-2、β2-整合素CD11/CD18相互作用[15-16]，促進中性粒細胞黏附到活化的血管內(nèi)皮細胞和跨內(nèi)皮細胞遷移，促進血小板聚集和白細胞的黏附、氧化應(yīng)激和促炎活性增強，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損害和功能障礙，加劇了微循環(huán)的凝血障礙。另外，感染導(dǎo)致兒茶酚胺釋放，可引起冠狀動脈收縮和內(nèi)皮功能障礙，促進血小板激活和聚集，發(fā)生ACS。

2.4 心肌收縮力下降、心肌氧耗-氧供失衡 CAP患者炎性介質(zhì)IL-1、TNF-α、IL-6、前列腺素、內(nèi)皮素1和一氧化氮增高可以直接抑制心肌收縮力，增加外周血管阻力和左心室后負荷。全身血管舒張、心動過速(可以增加氧耗量和舒張期縮短)、交感神經(jīng)興奮兒茶酚胺釋放引起心率和血管阻力增加，引起冠狀動脈收縮、狹窄和內(nèi)皮細胞功能障礙，心輸出量和冠狀動脈灌注下降，導(dǎo)致心肌氧供和氧耗失衡引起心力衰竭。炎癥可以增加心肌氧耗量，CAP出現(xiàn)低氧血癥可降低心肌氧輸送能力，增加肺動脈壓和右心室后負荷[17]；心肌供氧減少進一步可能導(dǎo)致心肌細胞壞死。許多其他因素，如發(fā)熱、氧飽和度降低、全身炎癥反應(yīng)和交感神經(jīng)興奮性增高，可能導(dǎo)致CAP患者心肌缺血引起心力衰竭和心房顫動[18]。

2.5 病原體介導(dǎo)的對宿主心血管系統(tǒng)的損傷 肺炎鏈球菌是CAP最常見的病原體[19]，1/3的肺炎鏈球菌肺炎可出現(xiàn)CVEs，其可能機制為[20]：(1)細胞壁介導(dǎo)的抑制心肌細胞收縮性；(2)肺炎鏈球菌可直接向心肌移位，形成離散的、非化膿性的、充滿肺炎鏈球菌的微損傷；(3)肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin，PLY)和過氧化氫可直接誘導(dǎo)心肌損傷和瘢痕形成(心律失常的病因)。PLY介導(dǎo)的心肌損傷，為心肌損害的主要機制。PLY是肺炎鏈球菌的一種重要毒力因子。PLY是由471個氨基酸組成的相對分子質(zhì)量為53 000的一種多功能蛋白[19，21]，是屬于膽固醇依賴性細胞溶血(cholesterol-dependent cytolysins，CDCs)的家族成員之一。它通過直接對心肌細胞的毒性損害[22]和抑制免疫活性，間接的促炎性和促血栓形成。肺炎鏈球菌也可使動脈粥樣硬化斑塊增大和內(nèi)皮細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，使斑塊不穩(wěn)定。

支原體可以侵襲心肌誘發(fā)心包炎和心肌心包炎。衣原體可促進動脈粥樣硬化斑塊的炎癥細胞浸潤、平滑肌細胞增殖和纖維蛋白沉積，使動脈血管產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致ACS。死亡的流感病毒感染患者心臟中發(fā)現(xiàn)流感病毒，提示肺炎時病原體可以直接侵襲心臟。革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌等其他病原體也可引起心肌炎。

3 SCAP相關(guān)心血管事件的預(yù)防和治療

目前，除了疫苗接種和抗生素治療外，用于降低CAP相關(guān)CVEs主要的藥物是糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類、抗血小板藥物、他汀類等藥物，這些藥物都以免疫/炎癥細胞為靶點[23]。

3.1 糖皮質(zhì)激素 目前糖皮質(zhì)激素的使用略顯爭議[24]，包括用藥時機、用藥劑量以及停藥時機均有待研究。盡管薈萃分析顯示糖皮質(zhì)激素在SCAP，尤其在膿毒性休克時可能有益，但其輔助治療效果尚不清楚。大量研究證明其可以減少住院時間，但并不能降低病死率。

3.2 抗血小板藥物 抑制血小板活化的藥物很多，其中大部分尚未在臨床應(yīng)用中得到評價。包括他汀類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、蛋白酶-激活受體1拮抗劑、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)拮抗劑，P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷、替格瑞洛)、GPⅡb/Ⅲa拮抗劑(阿西單抗、替羅非班)、TXA2拮抗劑(阿司匹林)、P-選擇素拮抗劑、磷酸二酯酶拮抗劑(雙嘧達莫)等。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類不僅有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用，還可以抑制血小板活化因子介導(dǎo)的血小板聚集。應(yīng)該個體化治療，權(quán)衡利弊后作出臨床決策。

3.4 他汀類藥物 其作用是通過降低膽固醇和其他多重效應(yīng)來保護心臟：(1)調(diào)脂穩(wěn)斑，通過抑制羥甲基戊二酸單酰Co A(3-hydroxy-3-methyl glutaryl Co A，HMB-Co A)還原酶來抑制肝臟中的膽固醇生物合成；(2)改善血管內(nèi)皮功能，通過減少肺血管的破壞，使宿主免受與呼吸道感染相關(guān)的肺損傷；(3)免疫調(diào)節(jié)，可通過干擾毒素/膜膽固醇相互作用，保護PLY的細胞溶解作用；(4)抗炎，減少促炎趨化因子和細胞因子釋放，防止ACS；(5)抑制血小板激活和血栓形成。

目前對他汀類藥物可降低CAP后心血管事件仍有爭議：(1)大多他汀類的臨床研究都是在患者服用這些藥物的情況下進行的，而他汀類藥物本身作用是降低肺炎及心血管事件的發(fā)生率；(2)他汀類藥物的使用者可能比非使用者更有健康意識，而臨床獲益可能與健康的生活方式和其他預(yù)防保健措施有關(guān)，而不是單純使用他汀類藥物本身所致；(3)疾病嚴(yán)重程度、吸煙及疫苗注射情況等。

3.5 肺炎鏈球菌溶菌素為靶向治療策略 直接或者間接抑制PLY的合成和炎癥反應(yīng)，弱化細胞毒素和促炎因子的毒性。包括中草藥中提取的PLY拮抗劑(植物固醇、多酚類和生物黃酮素等)；人源單克隆抗體、含膽固醇脂質(zhì)體[25]；大環(huán)酯類、他汀類藥物、糖皮質(zhì)激素等。

3.6 免疫接種肺炎鏈球菌和流感疫苗 可能對心血管事件有預(yù)防作用，可能減少CAP相關(guān)CVEs發(fā)生風(fēng)險和病死率，對于一些高?；颊?老年人、存在心血管系統(tǒng)疾病)可能有益。然而這些研究不是隨機對照研究，可能存在偏差、結(jié)果不一致，需要高質(zhì)量的研究證據(jù)。

4 小結(jié)

CAP相關(guān)心血管事件的發(fā)病率和病死率高。重癥肺炎、既往存在心血管疾病和高齡是發(fā)生CVEs的高危因素。病原體介導(dǎo)的心肌損傷機制，可能是未來進行干預(yù)和降低CVEs發(fā)生率和病死率，改善預(yù)后的新的靶位。臨床醫(yī)師應(yīng)該通過早期識別，早期診斷和給予恰當(dāng)?shù)闹委熞愿纳祁A(yù)后。