老年人耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌支氣管-肺感染的臨床特點(diǎn)及藥敏分析

鄒亞寧 蔣軍廣 崔永亮 劉雪 史江 黃永杰 安金路 劉聰

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南省呼吸疾病研究所老年呼吸睡眠科 450000

不動(dòng)桿菌屬引起的院內(nèi)感染類(lèi)型以呼吸道感染最為常見(jiàn)[1-3]。根據(jù)2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果[4]，鮑曼不動(dòng)桿菌可對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥。有關(guān)報(bào)道[5]提示鮑曼不動(dòng)桿菌感染率與年齡相關(guān)，年齡大于65歲患者感染鮑曼不動(dòng)桿菌比例為60%～64%。老年患者機(jī)體免疫力低下，多合并腦血管疾病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，并且多數(shù)伴有其他細(xì)菌如白色念珠菌、金黃色葡萄球菌等感染[6]。有文獻(xiàn)報(bào)道[7]高齡肺部多種耐藥菌感染多以鮑曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞桿菌多見(jiàn)，且病死率高。臨床上對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌大多表現(xiàn)為泛耐藥或全耐藥，可選擇的抗生素有限，老年人因肝腎功能限制可用抗生素更少。本研究旨在研究老年人支氣管-肺感染耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem resistantAcinetobacter baumannii，CRAB)的臨床特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、藥敏分析等內(nèi)容，為CRAB感染的預(yù)防、治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集我院2017年1～12月鮑曼不動(dòng)桿菌老年支氣管-肺感染臨床資料，共394例。根據(jù)菌株對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素敏感性分為耐藥組(CRAB組)及敏感組[carbapenem sensitiveAcinetobacter baumannii(CSAB組)]。CRAB組339例，男233例，女106例；CSAB組55例，男43例，女12例，本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，所有患者知情同意。

1.2 納入及除外標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均于入院48 h后發(fā)病，根據(jù)2012年中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌診治及防控專(zhuān)家共識(shí)[8]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)有發(fā)熱、白細(xì)胞及(或)中性分類(lèi)增多、C反應(yīng)蛋白增高等細(xì)菌感染等一般表現(xiàn)；(2)有與肺炎相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出及浸潤(rùn)、實(shí)變；(3)連續(xù)2次及以上革蘭染色鏡檢合格痰培養(yǎng)結(jié)果示鮑曼不動(dòng)桿菌為單一或者主要菌種；(4)正在接受抗菌藥物治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)，復(fù)又加重，在時(shí)間上與鮑曼不動(dòng)桿菌的出現(xiàn)相符合；(5)患者年齡≥60歲。除外標(biāo)準(zhǔn)：(1)定植，即合格痰標(biāo)本鮑曼不動(dòng)桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性但無(wú)支氣管-肺感染的臨床表現(xiàn)、體征、實(shí)驗(yàn)室依據(jù)及影像學(xué)表現(xiàn)；(2)合并其他部位感染。

1.3 研究方法 收集研究對(duì)象的臨床資料：(1)基本資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等；(2)臨床表現(xiàn)；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血?dú)夥治鱿嚓P(guān)結(jié)果、降鈣素原及C反應(yīng)蛋白；(4)并發(fā)癥情況；(5)既往應(yīng)用抗生素情況；(6)藥敏實(shí)驗(yàn)采用法國(guó)生物梅里埃公司全自動(dòng)鑒定儀及其配套藥敏測(cè)定板測(cè)定最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)值，采用藥敏紙片進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料[9]，將臨床治療效果分為治愈、好轉(zhuǎn)、未愈、死亡。治愈定義為癥狀、體癥消失，血象恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查肺部病變吸收，痰培養(yǎng)陰性；好轉(zhuǎn)定義為癥狀明顯減輕，影像學(xué)檢查肺部病變部分吸收；未愈定義為癥狀及影像學(xué)檢查較前繼續(xù)加重或無(wú)明顯變化。治療有效=痊愈+好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。數(shù)值變量以±s表示，分類(lèi)變量以率(%)表示，符合正態(tài)分布的兩組間定量資料的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的定量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)[M(QR)]表示，比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，定性資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組年齡、性別、高血壓、糖尿病、心臟病及腦血管疾病病史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般情況比較

2.2 臨床表現(xiàn) CRAB組發(fā)熱患者比例為76.1%(258/339)，CSAB組發(fā)熱患者比例為52.7%(29/55)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.457，P=0.004)。兩組咳嗽及咳痰發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，呼吸困難及胸痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組呼吸道癥狀比較[例(%)]

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均行血常規(guī)檢查，CRAB組共有310例患者行血?dú)夥治鰴z查、287例患者行降鈣素原檢測(cè)、278例行C反應(yīng)蛋白檢測(cè)，CSAB組共有37例患者行血?dú)夥治鰴z查、34例患者行降鈣素原檢測(cè)、40例行C反應(yīng)蛋白檢測(cè)。兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、氧分壓、降鈣素原及C反應(yīng)蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，p H值及PaCO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較[M(QR)]

2.4 并發(fā)癥 CRAB組共有310例患者行血?dú)夥治鰴z查，CSAB組共37例，CRAB組Ⅰ型呼吸衰竭比例為30.3%，CASB組為16.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=78.044，P=0.000)；CRAB組Ⅱ型呼吸衰竭比例為51.6%，CASB組為40.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=78.044，P=0.000)；兩組肺性腦病、心力衰竭及腎臟衰竭比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組并發(fā)癥比較[例(%)]

2.5 危險(xiǎn)因素 兩組呼吸機(jī)應(yīng)用、留置鼻飼管、留置尿管、深靜脈置管及纖維支氣管鏡治療比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。兩組既往應(yīng)用比阿培南及亞胺培南比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，既往應(yīng)用左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、依替米星、頭孢他啶及美羅培南差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表5、6。

2.6 藥敏結(jié)果 CRAB組藥敏分析示對(duì)多黏菌素的耐藥率最低，其次為米諾環(huán)素、替加環(huán)素及阿米卡星，對(duì)其他抗生素均有明顯耐藥，見(jiàn)表7。

2.7 臨床療效 CRAB組治療有效率49%(166/339)，CSAB組治療有效率67.3%(37/55)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.349，P=0.012)。

3 討論

碳青霉烯類(lèi)抗生素曾作為鮑曼不動(dòng)桿菌治療的首選藥物，隨著其在臨床上大規(guī)模的應(yīng)用，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其耐藥呈逐年上升趨勢(shì)[2-4，10]。近年來(lái)，耐碳青霉烯類(lèi)抗生素鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)在世界各地多處被報(bào)道，臨床分離率越來(lái)越高。最近一項(xiàng)[11]對(duì)老年患者分離細(xì)菌的研究發(fā)現(xiàn)老年人鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率均大于60%，有文獻(xiàn)報(bào)道[12]衰老能夠加劇鮑曼不動(dòng)桿菌感染后的病死率且降低對(duì)其對(duì)抗生素的敏感性。老年群體易成為CRAB感染高危易感人群的原因考慮主要為老年人免疫力下降、合并基礎(chǔ)疾病多、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、肺部感染住院時(shí)間長(zhǎng)及抗生素應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)[7，13]。體溫是反映感染患者疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)，CRAB組發(fā)熱患者為75.1%，明顯高于CSAB組的52.7%，說(shuō)明CRAB感染患者更容易出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，CRAB感染患者病情更重，更難以控制。本研究CRAB組咳嗽、咳痰的發(fā)生率要低于CSAB組，考慮原因?yàn)镃RAB感染患者病情重，體質(zhì)差，肺性腦病意識(shí)障礙患者多(27.1%)，應(yīng)用呼吸機(jī)比例高(75.5%)，導(dǎo)致患者咳嗽、咳痰癥狀不能正常表現(xiàn)出來(lái)。

表5 兩組侵入性操作比較[例(%)]

表6 兩組既往應(yīng)用抗生素情況比較[例(%)]

表7 CRAB組藥敏試驗(yàn)結(jié)果

CRAB組WBC、NE、PCT、CRP值均高于CSAB組，說(shuō)明CRAB感染患者炎癥反應(yīng)更強(qiáng)烈。CRAB組PaO2低于CSAB組，其發(fā)生呼吸衰竭、肺性腦病概率明顯高于CSAB組，與肺部感染較重有關(guān)系。CRAB組心力衰竭、腎臟衰竭明顯高于CSAB組，與缺氧、體內(nèi)酸堿失衡、炎癥刺激等因素有直接的關(guān)系。因此，在臨床治療中，及時(shí)控制炎癥，必要時(shí)應(yīng)用機(jī)械通氣，保持呼吸道通暢，對(duì)于減少并發(fā)癥，改善預(yù)后有重要意義。

長(zhǎng)期住院、入住ICU、機(jī)械通氣、侵入性操作、基礎(chǔ)疾病等因素是患者感染鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素[14]。本研究中CRAB組接受侵入性操作機(jī)率明顯高于CSAB組。據(jù)相關(guān)報(bào)道[15-16]呼吸機(jī)應(yīng)用是CRAB所致VAP的重要危險(xiǎn)因素。纖維支氣管鏡、鼻飼管、尿管、深靜脈置管的使用，同樣會(huì)導(dǎo)致耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌的感染。侵入性操作接觸下呼吸道的概率遠(yuǎn)大于普通患者，且這些患者病情普遍較重，氣道自主保護(hù)、潔凈能力較差，黏膜免疫力低下，易造成定植或感染。操作過(guò)程中也可能出現(xiàn)患者之間交叉感染。因此在臨床治療中，應(yīng)盡可能減少侵入性操作，或者盡可能縮短呼吸機(jī)、鼻飼管、尿管、深靜脈置管的應(yīng)用時(shí)間。

CRAB組既往多應(yīng)用碳青霉烯類(lèi)抗生素，其使用率高達(dá)45%，明顯高于CSAB組的10.9%，與CRAB的產(chǎn)生有直接的關(guān)系。雖然兩組間既往應(yīng)用左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及頭孢他啶的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CRAB組上述抗生素使用率較高且耐藥率高，也需要引起重視。因此在臨床治療中，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握抗生素適應(yīng)證，以減少耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生。

本研究發(fā)現(xiàn)CRAB對(duì)多黏菌素的耐藥率最低，其次為米諾環(huán)素、替加環(huán)素、阿米卡星，這與郭嘉紅等[17]的研究結(jié)果較為相似。CRAB對(duì)多黏菌素敏感性最高，相關(guān)研究報(bào)道了多黏菌素對(duì)廣泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌治療的有效性[18]。由于多黏菌素腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，老年人容易出現(xiàn)腎功能不全，故不建議常規(guī)應(yīng)用。米諾環(huán)素敏感率為77.9%，CRAB對(duì)米諾環(huán)素表現(xiàn)出較高的敏感性，結(jié)果與相關(guān)報(bào)道相一致[19]。但目前國(guó)內(nèi)無(wú)米諾環(huán)素針劑，且大多數(shù)CRAB感染患者病情較重，對(duì)重癥患者不推薦單獨(dú)使用，臨床上多與其他抗菌藥物聯(lián)用。本研究中CRAB對(duì)阿米卡星敏感性較好，但氨基糖苷類(lèi)抗生素多需聯(lián)合其他抗菌藥物治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染，且應(yīng)用于老年人時(shí)易出現(xiàn)腎功能不全，因此老年患者應(yīng)用受限。替加環(huán)素作為一種較新的抗生素，CRAB對(duì)其敏感性較高。根據(jù)有關(guān)研究報(bào)道[20-21]，替加環(huán)素與其他抗生素聯(lián)合，不僅有良好的抗菌活性，而且取得良好的治療效果。目前常用替加環(huán)素給藥方案為首劑100 mg后50 mg，每12小時(shí)1次，靜脈滴注，國(guó)外有研究[22]發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素100 mg，每12小時(shí)1次靜脈滴注的給藥方案治療醫(yī)院獲得性肺炎優(yōu)于常規(guī)劑量，并且吳燕華等[23]的研究發(fā)現(xiàn)該劑量替加環(huán)素治療泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎效果優(yōu)于常規(guī)劑量組且不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)[24]建議，抗感染治療效果欠佳時(shí)，替加環(huán)素的使用是非常有必要的。

綜上所述，臨床上CRAB的產(chǎn)生與碳青霉烯類(lèi)抗生素的廣泛應(yīng)用、侵入性操作有重要關(guān)系，CRAB感染患者病情往往較重，對(duì)多種抗生素普遍耐藥，治療效果差。在臨床治療中應(yīng)嚴(yán)格掌握廣譜抗生素的應(yīng)用指征，盡可能減少侵入性操作，縮短侵入性治療時(shí)間。應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素，推薦應(yīng)用替加環(huán)素或以替加環(huán)素為主的聯(lián)合抗感染治療。