催產(chǎn)素對(duì)自閉癥譜系障礙社會(huì)功能的調(diào)節(jié)作用及其神經(jīng)機(jī)制

黃萬嶺，張 龍 綜述 汪 凱 審校

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder,ASD)患者的社會(huì)功能受損嚴(yán)重，主要包括三個(gè)方面：社會(huì)交往障礙、語言交流困難及重復(fù)刻板的行為等[1]。最新的美國流行病學(xué)研究[2]顯示每59名兒童中就有一人患有自閉癥譜系障礙。研究[3]顯示催產(chǎn)素對(duì)社會(huì)功能有著明顯的改善作用，催產(chǎn)素作為一種可能的治療手段被應(yīng)用到了治療自閉癥的研究領(lǐng)域中來。催產(chǎn)素對(duì)社會(huì)功能的改善作用受到了很多因素的影響，例如環(huán)境和個(gè)人因素等[4]。同時(shí)功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、彌散張量成像等腦成像技術(shù)的成熟，給學(xué)者們提供了一種更加深入和高效的方法來對(duì)ASD患者的神經(jīng)機(jī)制進(jìn)行研究。該文將從催產(chǎn)素干預(yù)ASD患者社會(huì)功能的三個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 催產(chǎn)素改善ASD患者對(duì)社會(huì)信息的加工能力

對(duì)社會(huì)信息進(jìn)行有效的加工是社會(huì)功能的一個(gè)重要的方面，可以幫助理解他人的想法、進(jìn)行更好地社會(huì)交往。根據(jù)ASD患者的臨床表現(xiàn)，人們可以觀察到他們對(duì)社會(huì)信息有著明顯的漠視，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)無論是正常人還是ASD患者，催產(chǎn)素對(duì)其社會(huì)信息加工能力有著明顯的提高作用。通過兩者之間的腦區(qū)比較，有助于人們探究ASD患者為什么會(huì)表現(xiàn)出對(duì)周圍環(huán)境漠不關(guān)心這種現(xiàn)象及其背后的神經(jīng)機(jī)制。

催產(chǎn)素可以有效地提高正常人對(duì)面部信息的感知、對(duì)眼區(qū)的注視等。Hubble et al[5]的實(shí)驗(yàn)要求被試觀看一個(gè)可以引起人情緒反應(yīng)的人物小短片，運(yùn)用眼動(dòng)儀來追蹤40名正常成年男性的注視部位及時(shí)間，研究結(jié)果顯示被試在接受24 IU催產(chǎn)素干預(yù)后，被試的目光停留在短片中人物眼睛周圍的時(shí)間增長。相似地，Auyeung et al[6]也運(yùn)用眼動(dòng)儀的方法發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素提高了ASD患者對(duì)眼睛及周圍區(qū)域的注視時(shí)間。除此之外，Hollander et al[7]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以提高ASD患者對(duì)社會(huì)信息的加工和記憶能力。一項(xiàng)對(duì)15名成年ASD患者的雙盲隨機(jī)對(duì)照交叉催產(chǎn)素試驗(yàn)顯示，接受單次催產(chǎn)素和安慰劑靜脈注射的患者對(duì)情感語言的理解能力得到增強(qiáng)，但是在間隔至少1周后對(duì)這些患者進(jìn)行重測(cè)，只有接受催產(chǎn)素干預(yù)的患者仍然保持著較高的理解能力，而在第2次干預(yù)之后，只有催產(chǎn)素可以有效地提高患者的理解能力。這些研究表明ASD患者異常的表現(xiàn)一部分來源于其對(duì)社會(huì)信息的感知、加工、記憶的能力都出現(xiàn)了下降，催產(chǎn)素通過提高ASD患者的這些能力從而達(dá)到治療效果。

催產(chǎn)素的治療可能與早期視覺加工皮層有關(guān)。Andari et al[8]運(yùn)用fMRI觀測(cè)20名成年ASD患者觀看人的面部和幾何圖形時(shí)的大腦活動(dòng)，結(jié)果顯示經(jīng)過單次24 IU經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素的干預(yù)之后，ASD患者觀看人的面部這一社會(huì)信息時(shí)的右側(cè)枕下回、左側(cè)枕中回、左側(cè)梭狀回等腦區(qū)的活動(dòng)度提高，這些腦區(qū)是大腦中的早期視覺加工皮層。Gordon et al[9]研究發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素不僅僅提高了ASD患者大腦中相應(yīng)的感知皮層來提高其對(duì)社會(huì)信息的感知能力，還增強(qiáng)了皮層與邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能連接。研究運(yùn)用fMRI觀測(cè)21名8～16.5歲的ASD患者對(duì)生物運(yùn)動(dòng)的感知能力，結(jié)果顯示單次24 IU經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素干預(yù)不僅僅提高了右側(cè)后顳上溝周圍腦區(qū)的皮層活動(dòng)度，同時(shí)也提高了前額葉(腹側(cè)前額葉、眶額葉)和邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能連接，這可以提高患者進(jìn)行社會(huì)信息感知時(shí)的興趣并從中得到快樂的獎(jiǎng)賞。綜上所述，催產(chǎn)素調(diào)節(jié)了ASD患者中有關(guān)社會(huì)信息感知、加工腦區(qū)的活動(dòng)度以及提高與邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的功能連接從而影響了其對(duì)社會(huì)信息的加工能力。

2 催產(chǎn)素增強(qiáng)ASD患者的共情能力

共情指?jìng)€(gè)體感知或想象他人的情感，并部分體驗(yàn)到他人感受的心理過程[10]。ASD患者的共情能力存在著明顯的受損[11]，許多的研究[12-15]表明催產(chǎn)素可以提高正常人的共情能力，Guastella et al[16]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以提高ASD患者的共情能力。他們對(duì)16名男性青少年ASD患者進(jìn)行了雙盲隨機(jī)對(duì)照交叉催產(chǎn)素試驗(yàn)，ASD患者在接受單次18 IU或者24 IU經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素或者安慰劑干預(yù)之后進(jìn)行讀心實(shí)驗(yàn)任務(wù)，結(jié)果顯示催產(chǎn)素可以有效地提高自閉癥患者對(duì)面部表情的識(shí)別能力。Althaus et al[17]運(yùn)用心電圖(electrocardiograph，ECG)、事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)等方法測(cè)量了31名男性ASD患者和30名男性健康者觀看情緒圖片前后的ECG和ERP反應(yīng)。在接受單次24 IU經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素干預(yù)之后被試對(duì)情緒圖片刺激更加敏感，ECG觀測(cè)結(jié)果提示被試在接受催產(chǎn)素干預(yù)之后出現(xiàn)了更大幅度的心臟誘發(fā)反應(yīng)，ERP結(jié)果顯示被試的持續(xù)性頂葉皮層興奮性提高，催產(chǎn)素可以提高ASD患者的共情能力。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，ASD患者的共情能力與社會(huì)信息加工能力相似，出現(xiàn)了感知、加工等方面的受損。催產(chǎn)素通過改善這些功能來提高ASD患者對(duì)他人情緒的感知與理解能力從而引起更大的情緒反應(yīng)，最終表現(xiàn)出與正常人相似的感情豐富的內(nèi)心世界。

Aoki et al[18]運(yùn)用fMRI對(duì)一組17名成年男性ASD患者組和正常對(duì)照組掃描后發(fā)現(xiàn)，ASD患者組在揣測(cè)他人的情緒時(shí)，右前腦島和后顳上溝腦區(qū)的活躍度與正常對(duì)照組相比更低。在另一組20名成年男性ASD患者的單次24 IU催產(chǎn)素干預(yù)之后，ASD患者理解他人情緒的正確率得到了提高，與之一致的是在催產(chǎn)素干預(yù)之后這兩個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)度也相應(yīng)的得到了提高，這一結(jié)果提示這兩個(gè)腦區(qū)可能是催產(chǎn)素治療自閉癥的社會(huì)情緒的重要腦區(qū)。Schulte-Rüther et al[19]的研究結(jié)果同樣也提示腦島是推測(cè)他人情緒以及發(fā)生共情的重要腦區(qū)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Aoki et al[18]研究成果是一致的。催產(chǎn)素通過腦島發(fā)揮作用提高自閉癥患者的情緒推測(cè)能力。杏仁核可能是催產(chǎn)素干預(yù)ASD患者共情能力的另一個(gè)重要的腦區(qū)，研究[20-21]顯示杏仁核是影響共情能力的重要腦區(qū)。Gordon et al[9]的研究發(fā)現(xiàn)ASD患者在聽到快樂或者憤怒的聲音時(shí)，杏仁核和伏隔核的活動(dòng)度都得到了提高，催產(chǎn)素提高這些腦區(qū)的活動(dòng)性從而提高ASD患者的共情能力。同時(shí)，伏隔核也是邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)重要組成部分，Greene et al[22]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以提高ASD患者大腦中邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的活動(dòng)度，對(duì)28名兒童和青少年ASD患者進(jìn)行fMRI下的社會(huì)和非社會(huì)延遲獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)觀測(cè)，在單次24 IU經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素干預(yù)之后伏隔核、扣帶回、額葉等腦區(qū)的活動(dòng)度明顯提高。獎(jiǎng)賞系統(tǒng)可以增強(qiáng)ASD患者的情緒反應(yīng)，這也解釋了催產(chǎn)素在提高ASD患者共情能力的同時(shí)也引起一些不友好的情緒如嫉妒等，提示催產(chǎn)素治療自閉癥患者的作用與情境相關(guān)。

3 催產(chǎn)素加強(qiáng)ASD患者的社會(huì)交流

社會(huì)交流是一個(gè)復(fù)雜的過程，ASD患者社會(huì)交流受損是社會(huì)交往障礙和語言交流困難共同引起的。催產(chǎn)素能明顯提高正常人的社會(huì)交流能力，Bernaerts et al[23]和Nave et al[24]發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素能加強(qiáng)人與人之間的聯(lián)系與信任，發(fā)揮著“社會(huì)鍵”的作用。日本學(xué)者Watanabe et al[25]進(jìn)行了更加詳細(xì)的研究，認(rèn)為ASD患者出現(xiàn)社會(huì)交流困難是因?yàn)锳SD患者無法對(duì)他人表達(dá)的意思進(jìn)行正確的理解，尤其是對(duì)復(fù)雜的情感豐富的社會(huì)交流進(jìn)行判斷例如：諷刺、幽默等。當(dāng)語言和表情所表達(dá)的意思不一樣時(shí)，ASD患者往往會(huì)忽略表情所表達(dá)出的意思。研究計(jì)算40名成年男性ASD的非語言信息(即表情等傳遞出的信息)判斷的正確率和反應(yīng)時(shí)間，在單次24 IU的經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素治療后，ASD患者對(duì)非語言信息的理解能力提高，催產(chǎn)素可以增強(qiáng)ASD患者對(duì)情感豐富的矛盾信息的認(rèn)知能力，加強(qiáng)了ASD患者與他人的社會(huì)交流，催產(chǎn)素讓ASD患者的交流更加符合正常人的特點(diǎn)。Watanabe et al[25]推測(cè)催產(chǎn)素對(duì)社會(huì)交流的改善作用可能是通過提高內(nèi)側(cè)前額葉的活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)的。在進(jìn)行基于非語言判斷時(shí)大腦內(nèi)側(cè)前額葉的活動(dòng)度是下降的，尤其是扣帶回和腹內(nèi)側(cè)前額葉，在催產(chǎn)素干預(yù)之后，內(nèi)側(cè)前額葉的大腦活動(dòng)度提高，扣帶回和腹內(nèi)側(cè)前額葉之間的大腦功能連接也得到了提高，同時(shí)幅度的變化大小和催產(chǎn)素干預(yù)引起的行為學(xué)變化是有關(guān)系的。

4 催產(chǎn)素干預(yù)ASD患者的局限性

也有很多的實(shí)驗(yàn)提示催產(chǎn)素對(duì)ASD患者的社會(huì)功能沒有效果[26-27]，這可能是因?yàn)榇弋a(chǎn)素在干預(yù)ASD患者的時(shí)候也受到了其他因素的影響[28]，而且ASD患者之間有很大的異質(zhì)性，催產(chǎn)素對(duì)ASD患者的干預(yù)效果并不能一概而論。Parker et al[28]發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素干預(yù)ASD患者的效果受到了治療前ASD患者血液中催產(chǎn)素離子濃度的影響，對(duì)32名6～12的ASD患兒進(jìn)行24 IU為期4周、每天2次的經(jīng)鼻噴霧催產(chǎn)素干預(yù)實(shí)驗(yàn)，用社會(huì)反應(yīng)量表測(cè)量其社交能力，結(jié)果提示血液中催產(chǎn)素離子濃度最低的患者社交能力提高的幅度更大，受到了最好的干預(yù)效果。在Quintana et al[29]的實(shí)驗(yàn)中催產(chǎn)素的劑量的改變也同樣引起了不同的干預(yù)效果，8 IU的催產(chǎn)素提高了17名成年男性ASD患者對(duì)情緒面孔的感知能力，相比較之下24 IU的催產(chǎn)素并沒有治療效果。從上述的實(shí)驗(yàn)中可以看出催產(chǎn)素干預(yù)ASD患者有很多的局限性，受到了個(gè)體特質(zhì)和劑量等很多因素的影響。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，催產(chǎn)素對(duì)ASD患者的社會(huì)功能包括對(duì)社會(huì)信息的加工、共情以及社會(huì)交流能力有著明顯的改善作用，催產(chǎn)素治療ASD患者的腦區(qū)主要是和這些社會(huì)功能密切相關(guān)的腦區(qū)，如與共情能力相關(guān)的腦島、杏仁核區(qū)域。這些研究不僅說明催產(chǎn)素的治療效果，同時(shí)也揭示了ASD患者腦區(qū)異常的神經(jīng)機(jī)制，讓人們更加深入地了解了ASD這個(gè)疾病。但目前并沒有很好的理論可以系統(tǒng)地解釋催產(chǎn)素的治療作用，在未來還需要更多的研究來進(jìn)行探索，系統(tǒng)地說明催產(chǎn)素的作用機(jī)制。