曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的跨線治療研究進(jìn)展

韓逸群，王佳玉

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性乳腺癌占全部乳腺癌的20%～25%，具有分化差、侵襲性強(qiáng)、早期易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、生存期短等特點(diǎn)，臨床預(yù)后較差[1]。曲妥珠單抗是首個(gè)針對(duì)HER2的靶向藥物，顯著改善了HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后。持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療能夠有效抑制HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖，停止曲妥珠單抗治療后腫瘤細(xì)胞可重新加速生長(zhǎng)[2]。此外，曲妥珠單抗與多種細(xì)胞毒藥物具有協(xié)同作用，提示乳腺癌患者經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療后若出現(xiàn)疾病進(jìn)展，繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療仍可能提高其他化療方案的有效率[3]。對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，持續(xù)阻滯HER2通路可為患者帶來(lái)生存獲益[4-5]。2017年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[6]推薦，對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，可選擇的治療方案包括：①繼續(xù)使用曲妥珠單抗并與其他化療方案聯(lián)合；②曲妥珠單抗-DM1偶聯(lián)物（T-DM1）；③拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱；④繼續(xù)使用曲妥珠單抗并與拉帕替尼聯(lián)合?？紤]化療線數(shù)、曲妥珠單抗耐藥以及藥物可及性等問(wèn)題，曲妥珠單抗治療進(jìn)展后的方案選擇仍是一大難題。本文就曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌的跨線治療進(jìn)行綜述。

1 曲妥珠單抗治療的臨床療效

1.1 一線曲妥珠單抗治療

Hermine研究顯示，對(duì)于輔助治療階段經(jīng)曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，繼續(xù)接受曲妥珠單抗治療可將中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）延長(zhǎng)3.1個(gè)月（10.2個(gè)月vs7.1個(gè)月，P=0.0215），肯定了繼續(xù)進(jìn)行曲妥珠單抗治療的臨床療效[7]?；谠摻Y(jié)果，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。帕妥珠單抗是一種人源化抗HER2單克隆抗體，可抑制HER2與人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族其他成員形成異源二聚體，抑制胞內(nèi)信號(hào)通路激活，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。帕妥珠單抗和曲妥珠單抗作用的HER2蛋白抗原表位不同，因此，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶抗HER2治療具有一定的可行性。CLEOPATRA臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于曲妥珠單抗輔助治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，與接受曲妥珠單抗+多西紫杉醇+安慰劑治療的患者相比，接受曲妥珠單抗+多西紫杉醇+帕妥珠單抗治療的患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progressionfree survival，PFS）延長(zhǎng)6.1個(gè)月（18.5個(gè)月vs12.4個(gè)月，HR=0.62，95%CI：0.51～0.75，P＜0.001），中位生存時(shí)間（overall survival，OS）延長(zhǎng)15.7個(gè)月（56.5個(gè)月vs40.8個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.56～0.84，P=0.00021）[8]。目前NCCN指南推薦曲妥珠單抗輔助治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療方案首選帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。由于帕妥珠單抗在國(guó)內(nèi)可及性不足且價(jià)格昂貴，目前一線治療仍較多首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物。

目前普遍認(rèn)為，對(duì)于輔助階段接受曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，評(píng)價(jià)一線抗HER2靶向治療應(yīng)以曲妥珠單抗治療后至疾病進(jìn)展時(shí)間（trastuzumab—free interval，TFI）為依據(jù)，若TFI＞12個(gè)月可繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療，而TFI≤12個(gè)月或曲妥珠單抗治療期間進(jìn)展，推薦使用晚期二線抗HER2靶向治療方案，如T-DM1和卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。

1.2 二線曲妥珠單抗治療

研究表明，一線曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進(jìn)展后進(jìn)行二線曲妥珠單抗治療可延長(zhǎng)患者的生存期，改善患者預(yù)后[9-10]。Hammerman等[10]比較了對(duì)曲妥珠單抗一線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌繼續(xù)給予曲妥珠單抗治療與更換拉帕替尼治療的臨床療效，結(jié)果顯示，二線繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療較更換拉帕替尼治療可延長(zhǎng)患者的OS（HR=0.63，95%CI：0.40～0.99，P=0.045）。Jackisch 等[11]則將曲妥珠單抗一線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌二線繼續(xù)應(yīng)用和未應(yīng)用曲妥珠單抗治療的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療可明顯延長(zhǎng)患者的OS（HR=0.64，95%CI：0.51～0.81，P＜0.01），同樣肯定了對(duì)于一線曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌，二線繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療的生存獲益。GBG-26試驗(yàn)選擇曲妥珠單抗一線治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，對(duì)比二線卡培他濱單藥治療與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療的療效，結(jié)果顯示，二線曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療患者的中位TTP為8.2個(gè)月，長(zhǎng)于二線卡培他濱單藥治療患者的5.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.69，95%CI：0.48～0.97，P=0.0338）；二線曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為48.1%，高于二線卡培他濱單藥治療的27.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.25，P=0.0115）[12]。上述研究在肯定繼續(xù)曲妥珠單抗治療的臨床獲益的同時(shí)，也提示跨線治療中，曲妥珠單抗可與卡培他濱等具有協(xié)同作用的化療藥物聯(lián)合。

T-DM1是一種抗體藥物偶聯(lián)物，由曲妥珠單抗和細(xì)胞毒性藥物美坦辛衍生物DM1偶聯(lián)而成。EMILIA試驗(yàn)納入曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，對(duì)比二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療與T-DM1單藥治療的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二線T-DM1單藥治療患者的中位PFS為9.6個(gè)月，明顯長(zhǎng)于二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療患者的6.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.65，95%CI：0.549～0.771，P＜0.01）；二線T-DM1單藥治療患者的中位OS為30.9個(gè)月，明顯長(zhǎng)于二線卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療患者的25.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.682，95%CI：0.548～0.849，P=0.0006），肯定了曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進(jìn)展后二線TDM1治療的臨床療效[13]。2017年NCCN指南推薦一線曲妥珠單抗治療晚期乳腺癌進(jìn)展后，二線治療首選T-DM1單藥。鑒于此藥在中國(guó)尚未上市，目前二線治療可選擇繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療并與更換的化療方案聯(lián)合，或卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等。

1.3 三線及三線以上曲妥珠單抗治療

對(duì)于曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的一線、二線治療已有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)推薦，中國(guó)可選擇的方案包括繼續(xù)使用曲妥珠單抗同時(shí)調(diào)整化療藥物，或應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼等方案，三線及三線以上的治療均無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。

EGF104900研究選擇了既往曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療與拉帕替尼單藥治療的臨床療效，該研究中兩組患者曲妥珠單抗治療的中位線數(shù)均為三線。結(jié)果表明，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者的PFS明顯長(zhǎng)于拉帕替尼單藥治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.73，95%CI：0.57～0.93，P=0.008）；拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者的臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為27.4%，高于拉帕替尼單藥治療患者的12.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.01），提示跨線曲妥珠單抗治療持續(xù)獲益[14]。Montemurro等[15]的回顧性研究對(duì)曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌進(jìn)行整體分析發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合化療未見(jiàn)TTP及OS獲益。Li等[16]對(duì)曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療，亞組分析結(jié)果顯示，化療線數(shù)、曲妥珠單抗治療周期可預(yù)測(cè)跨線曲妥珠單抗治療的療效；與接受≤6個(gè)周期曲妥珠單抗治療的患者相比，既往接受＞6個(gè)周期曲妥珠單抗治療患者的PFS獲益明顯（P=0.007）。

對(duì)于多線治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，后續(xù)治療方案的制訂還需結(jié)合患者體力狀態(tài)評(píng)分、既往治療獲益、不良反應(yīng)及耐受性等情況。

2 曲妥珠單抗治療的安全性

曲妥珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、血液毒性、心臟毒性等，其中輸液反應(yīng)最常見(jiàn)，心臟毒性最嚴(yán)重[17]。NSABP B-31試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的HER2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療組患者充血性心力衰竭的發(fā)生率為3.9%，其僅與年齡、高血壓病史、基線左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）有關(guān)[18]。2002年美國(guó)心臟評(píng)估委員會(huì)（cardiac review and evaluation committee，CREC）對(duì)曲妥珠單抗心臟毒性的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了界定，2008年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）將靶向藥物的心臟毒性納入討論專題之一，2009年英國(guó)國(guó)家癌癥研究所發(fā)布了曲妥珠單抗心臟健康管理指南。

曲妥珠單抗跨線治療的研究中，GBG-26研究報(bào)道，二線卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗治療患者和卡培他濱單藥治療患者1～2級(jí)貧血的發(fā)生率分別為64.0%和41.6%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.210），聯(lián)合治療并不增加嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生率（P=0.682），卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗患者LVEF嚴(yán)重減低（下降≥10%或絕對(duì)值＜40%）的發(fā)生率僅為1.3%[12]。一項(xiàng)研究納入了HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，分別采用曲妥珠單抗聯(lián)合化療和單純曲妥珠單抗治療，結(jié)果顯示，兩組患者心功能不全的發(fā)生率均較低（9%vs2%），提示曲妥珠單抗治療的耐受性較好[19]。

2012版《HER2陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)》[20]中指出，持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療所致的心臟不良事件發(fā)生率不高且大多可逆。考慮到臨床研究多將患者基線心臟功能作為篩選標(biāo)準(zhǔn)之一，跨線曲妥珠單抗治療前應(yīng)充分評(píng)估患者的心臟功能及其他風(fēng)險(xiǎn)。

3 曲妥珠單抗耐藥

在HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的臨床治療中，曲妥珠單抗的療效顯著，改善了患者的生存情況，但曲妥珠單抗耐藥卻嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。

Wong等[21]定義了曲妥珠單抗原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥的概念，并對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了探索。原發(fā)耐藥主要涉及HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域異常，包括熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、黏蛋白4導(dǎo)致HER2蛋白胞外結(jié)構(gòu)域的封閉。繼發(fā)耐藥機(jī)制主要包括其下游磷脂酰肌醇3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，MTOR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）等信號(hào)通路的異常激活。基于目前對(duì)曲妥珠單抗耐藥機(jī)制的研究，其逆轉(zhuǎn)策略主要為應(yīng)用以下藥物：①單克隆抗體，如T-DM1和帕妥珠單抗；②小分子酪氨酸激酶抑制劑，如拉帕替尼和來(lái)那替尼；③PI3K抑制劑，如Buparlisib和Pilaralisib；④AKT抑制劑，如MK2206；⑤MTOR抑制劑，如依維莫司。BOLERO-3研究顯示，對(duì)于既往接受曲妥珠單抗治療后進(jìn)展且存在曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的基礎(chǔ)上加用依維莫司可延長(zhǎng)患者的中位PFS（7.00個(gè)月vs5.78個(gè)月，HR=0.78，95%CI：0.65～0.95，P=0.0067），說(shuō)明 MTOR 抑制劑可使曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者獲得臨床受益[22]。

目前的臨床研究多以TFI為納入人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)之一，對(duì)于曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的研究較少。曲妥珠單抗原發(fā)耐藥后跨線曲妥珠單抗治療的療效有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)與展望

在腫瘤治療的臨床實(shí)踐中，與傳統(tǒng)疾病進(jìn)展后更換治療藥物不同的是，跨線曲妥珠單抗治療被普遍接受。曲妥珠單抗治療進(jìn)展后繼續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗治療的療效值得肯定。但是，跨線曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案的選擇、曲妥珠單抗耐藥人群的區(qū)分等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探索，跨線曲妥珠單抗療效預(yù)測(cè)仍有待完善。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生機(jī)制分子水平認(rèn)識(shí)的不斷加深，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）拮抗劑、周期蛋白依賴性激酶 4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）/周期蛋白依賴性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）抑制劑在晚期乳腺癌治療領(lǐng)域的突破，化療新模式如節(jié)拍化療的優(yōu)勢(shì)在晚期乳腺癌中獲得肯定，新型抗HER2陽(yáng)性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（如吡咯替尼、安羅替尼等）的出現(xiàn)，HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療策略有待進(jìn)一步更新。