放化療對(duì)鼻咽癌患者淋巴細(xì)胞亞群的影響研究進(jìn)展

白楊，于利莉

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院頭頸放療科，哈爾濱150000

鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽腔黏膜上皮的惡性腫瘤，是東南亞地區(qū)最常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤[1]，中國(guó)鼻咽癌發(fā)病率和病死率分別占全球鼻咽癌的38.29%和40.14%，位居第18位和第23位，且男性高于女性[2]。鼻咽癌對(duì)放療較為敏感，單純根治性放射治療是早期鼻咽癌患者的首選治療方法，但是對(duì)于分化程度較低、病程較晚和放療后復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者，化療亦屬于重要的治療手段。根據(jù)鼻咽癌患者的病情和耐受情況，臨床常用的治療手段包括單純放療、單純化療和放化療綜合治療[3]。盡管鼻咽癌對(duì)放療和化療均相對(duì)敏感，但患者的病死率較高，且放化療過(guò)程中出現(xiàn)的免疫抑制會(huì)增加鼻咽癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[4]。近年來(lái)，免疫療法在鼻咽癌治療中的作用受到廣泛重視[5]，鼻咽癌的發(fā)生與淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)密切相關(guān)，因此，免疫療法為鼻咽癌的治療提供了新的選擇[6]。本文概述了放化療對(duì)鼻咽癌患者淋巴細(xì)胞亞群的影響，以期為鼻咽癌的臨床治療及預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考依據(jù)。

1 淋巴細(xì)胞相關(guān)概述

依據(jù)淋巴細(xì)胞表型及其生物學(xué)功能，淋巴細(xì)胞亞群分為T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞3個(gè)亞群[7]。T淋巴細(xì)胞亞群是細(xì)胞免疫的主要免疫應(yīng)答形式[8]。B淋巴細(xì)胞發(fā)揮體液免疫的功能。NK細(xì)胞的確切來(lái)源目前尚不十分明確，其主要分布于外周血中，是機(jī)體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因子，在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起輔助作用。

機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)中起重要作用的是細(xì)胞免疫，而細(xì)胞免疫反應(yīng)中起主導(dǎo)作用的是T淋巴細(xì)胞亞群[4]。根據(jù)T淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物是否表達(dá)CD4和CD8分子，T淋巴細(xì)胞可進(jìn)一步分為CD4+T淋巴細(xì)胞（CD3+CD4+）和CD8+T淋巴細(xì)胞（CD3+CD8+）兩種亞群，CD4+T淋巴細(xì)胞為輔助性T淋巴細(xì)胞，CD8+T淋巴細(xì)胞為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。CD4+T淋巴細(xì)胞通過(guò)輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2），進(jìn)而激活NK細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用；CD8+T淋巴細(xì)胞通過(guò)對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用從而抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)[9]。當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞與CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量保持動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，機(jī)體的免疫功能則處于穩(wěn)定的狀態(tài)，但當(dāng)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量發(fā)生改變時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的免疫功能失調(diào)[10]。此外，T淋巴細(xì)胞亞群還包括調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和記憶性T淋巴細(xì)胞，其中，Mrizak等[11]證實(shí)了鼻咽癌患者血漿來(lái)源的外泌體可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的募集及增殖，支持腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

2 鼻咽癌患者與健康者的淋巴細(xì)胞亞群情況

免疫功能直接影響腫瘤患者的預(yù)后[12]。周茂華等[13]研究發(fā)現(xiàn)，治療前，初治鼻咽癌患者的CD4+水平和CD4+/CD8+水平均低于健康者（P＜0.05），提示CD4+水平和CD4+/CD8+水平的降低是導(dǎo)致鼻咽癌進(jìn)展的重要因素。劉斌等[4]應(yīng)用流式細(xì)胞儀分別對(duì)60例鼻咽癌患者和60例健康體檢者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）、B淋巴細(xì)胞亞群（CD19+）和NK細(xì)胞（CD16+56+）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，鼻咽癌患者與健康體檢者的外周血CD3+、CD19+、CD16+56+水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而鼻咽癌患者的CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平均低于健康體檢者，提示與健康體檢者相比，鼻咽癌患者的免疫功能下降。因此，外周血T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)對(duì)判斷鼻咽癌患者的免疫功能具有重要的參考作用，檢測(cè)鼻咽癌患者放化療前后T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞亞群的情況能夠幫助醫(yī)護(hù)人員及時(shí)、有效地了解患者機(jī)體的免疫功能。

3 單純放療與淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系

鼻咽的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且鄰近重要器官，因此，手術(shù)切除的危險(xiǎn)性較大。鼻咽癌大多對(duì)放療敏感，因此，放療成為治療鼻咽癌的主要方式[14]，且早期鼻咽癌多采用單純放療模式進(jìn)行治療[15]。近年來(lái)，調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）越來(lái)越多地應(yīng)用于鼻咽癌的臨床治療。與普通放療相比，IMRT可以使放射劑量精確地集中于腫瘤靶區(qū)，同時(shí)能夠有效地保護(hù)周圍正常組織，具有提高局部控制率、降低復(fù)發(fā)率、降低并發(fā)癥發(fā)生率等優(yōu)點(diǎn)，提高了鼻咽癌患者的5年生存率[16-18]。Liang等[19]分析了200例鼻咽癌患者治療過(guò)程中的口腔黏膜反應(yīng)及CD8+、CD4+/CD8+、CD4+水平，證實(shí)在治療鼻咽癌的過(guò)程中，IMRT較常規(guī)二維放療的效果更佳，其對(duì)患者的免疫功能具有保護(hù)作用，可降低4級(jí)（重度）急性口腔黏膜不良反應(yīng)的發(fā)生率。盡管放療技術(shù)不斷發(fā)展，但鼻咽癌的復(fù)發(fā)率和病死率仍然很高，探索更加有效的治療方案成為了治療鼻咽癌的關(guān)鍵，因此，腫瘤免疫治療在鼻咽癌治療中的應(yīng)用受到了越來(lái)越多的關(guān)注，而觀察淋巴細(xì)胞亞群的變化可以較好地反映患者機(jī)體的免疫功能。宋先璐等[14]分析了115例鼻咽癌患者單純放療前后淋巴細(xì)胞亞群水平的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療后，患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均低于放療前，CD8+水平高于放療前。廖湘暉等[20]分析了100例鼻咽癌患者放療前后淋巴細(xì)胞亞群水平的變化情況，得出了同樣的結(jié)果。劉凱等[21]研究發(fā)現(xiàn)，放療后，鼻咽癌患者的B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞水平均高于放療前。上述研究表明，單純放療是早期鼻咽癌的主要治療手段，且IMRT提高了患者的5年生存率，降低了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但仍然不可避免地導(dǎo)致患者的免疫功能發(fā)生紊亂。

4 單純化療與淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系

鼻咽癌對(duì)放療相對(duì)敏感，但是，對(duì)于復(fù)發(fā)及廣泛轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，臨床上多采用以化療為主的綜合治療[22]。關(guān)于單純化療與鼻咽癌患者淋巴細(xì)胞亞群關(guān)系的研究目前尚未見(jiàn)明確的報(bào)道，但是，關(guān)于其他惡性腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，單純化療可導(dǎo)致患者的免疫功能發(fā)生紊亂。王勇[9]檢測(cè)了50例晚期惡性腫瘤（乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌及腸癌）患者的淋巴細(xì)胞亞群水平，發(fā)現(xiàn)化療2個(gè)周期后，所有患者的CD3+CD4+水平明顯下降，CD3+CD8+水平明顯上升，說(shuō)明單純化療可抑制晚期惡性腫瘤患者的免疫功能，從而影響機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷。

5 放化療綜合治療與淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系

臨床中常用的放化療綜合治療模式包括放療前誘導(dǎo)化療、放療同步化療及放療后輔助化療，3種治療模式均不同程度地提高鼻咽癌患者的局部控制率和總生存率，降低復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，成為鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究表明，放化療綜合治療可顯著提高局部晚期鼻咽癌的治療效果[17]。楊婧和肖亮[23]選取了58例初治鼻咽癌患者，治療方案為新輔助化療后行同步放化療，共治療2個(gè)療程，觀察治療過(guò)程中患者的外周血淋巴細(xì)胞亞群水平變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD3+CD4+、CD4+/CD8+、CD3-CD19+水平均低于治療前，CD3+CD8+、CD3-CD16+CD56+水平均高于治療前，NK細(xì)胞比例上升。劉斌等[4]發(fā)現(xiàn)，60例鼻咽癌患者同步放化療前后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯下降。上述研究結(jié)果提示放化療綜合治療可抑制淋巴細(xì)胞的增殖，降低患者機(jī)體的免疫功能。

6 淋巴細(xì)胞亞群分析的臨床應(yīng)用

淋巴細(xì)胞亞群分析是判斷機(jī)體免疫功能的重要指標(biāo)，反映機(jī)體當(dāng)前的免疫功能狀態(tài)，但是，放化療對(duì)淋巴細(xì)胞亞群也具有不可忽視的殺傷作用，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也嚴(yán)重影響著患者的免疫功能，而機(jī)體免疫功能的下降會(huì)導(dǎo)致患者的治療耐受性下降，提高并發(fā)癥以及局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。Ono等[24]分析了66例接受放化療綜合治療的鼻咽癌患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞密度，并評(píng)估了免疫相關(guān)參數(shù)對(duì)鼻咽癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果表明，CD8+T淋巴細(xì)胞密度是鼻咽癌患者無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）和總生存（overall survival，OS）的重要預(yù)測(cè)因素。Ooft等[25]分析了91例鼻咽癌患者的鼻咽癌組織中叉頭框蛋白P3（forkhead box P3，F(xiàn)OXP3）的表達(dá)情況與患者臨床特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，低FOXP3計(jì)數(shù)組患者的總生存率較低，高FOXP3計(jì)數(shù)組患者的總生存率較高，F(xiàn)OXP3是鼻咽癌患者OS的影響因素，而且，由于FOXP3是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的標(biāo)志性分子，在一定程度上可反映CD4+CD25+細(xì)胞的水平和功能活性，因此，臨床中應(yīng)評(píng)估鼻咽癌患者的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞水平，針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行分層，并輔以相應(yīng)的免疫治療，以期延長(zhǎng)鼻咽癌患者的OS。

7 免疫治療與鼻咽癌預(yù)后的關(guān)系

Tao等[26]檢測(cè)了719例非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者放化療過(guò)程中的外周血淋巴細(xì)胞亞群水平，并觀察了患者的OS率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distance metas-tasis free survival，DMFS）率，結(jié)果表明，CD19+淋巴細(xì)胞的比例與TNM分期呈負(fù)相關(guān)（r=-0.082，P=0.028），CD4+/CD8+水平較高患者的DMFS率高于CD4+/CD8+水平較低的患者，且多因素分析結(jié)果顯示，CD4+/CD8+水平和TNM分期是鼻咽癌患者DMFS的獨(dú)立影響因素，說(shuō)明免疫功能紊亂與鼻咽癌患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。因此，提高鼻咽癌患者機(jī)體的免疫功能，保持CD4+/CD8+維持在較高的水平，對(duì)降低鼻咽癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，改善鼻咽癌患者的預(yù)后具有重要意義。放化療過(guò)程中輔以免疫制劑能夠改善患者的免疫功能，減少放化療帶來(lái)的不良反應(yīng)。楊靜[27]探討了百令膠囊（中藥免疫制劑）聯(lián)合同步放化療對(duì)鼻咽癌患者的免疫調(diào)節(jié)作用，其中，40例患者采用同步放化療方案進(jìn)行治療（對(duì)照組），40例患者采用百令膠囊聯(lián)合同步放化療方案進(jìn)行治療（觀察組），結(jié)果顯示，觀察組患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者，且觀察組患者的骨髓抑制以及口腔、咽部黏膜充血糜爛的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），提示同步放化療聯(lián)合免疫治療可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減輕不良反應(yīng)，提高臨床療效。金迎迎等[28]探討了復(fù)方苦參注射液（中藥免疫制劑）對(duì)鼻咽癌放化療患者免疫功能的影響，結(jié)果顯示，治療組患者的 CD4+、CD4+/CD8+水平提高，CD8+水平降低，提示同步放化療聯(lián)合免疫治療能夠改善鼻咽癌患者的免疫功能。由此可見(jiàn)，監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞亞群水平的變化在鼻咽癌的臨床用藥中可起到重要的指導(dǎo)作用。

8 小結(jié)與展望

綜上所述，鼻咽癌患者的免疫功能較差，且單純放療、單純化療及放化療綜合治療均可導(dǎo)致鼻咽癌患者的淋巴細(xì)胞亞群水平發(fā)生改變。因此，淋巴細(xì)胞亞群水平的變化情況可作為評(píng)價(jià)鼻咽癌患者療效的可靠指標(biāo)。監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞亞群水平的變化情況對(duì)于鼻咽癌患者的病情判斷、臨床治療及療效評(píng)估具有重要意義，不僅可以從細(xì)胞水平反映患者的病情，還對(duì)進(jìn)一步探討鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制具有輔助作用，從而為鼻咽癌的臨床診斷、治療及預(yù)后判斷提供有效的參考依據(jù)。相信隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展和醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)在鼻咽癌的臨床應(yīng)用中會(huì)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。