快速康復(fù)外科在開腹肝癌切除術(shù)中應(yīng)用的Meta 分析

蘇艷，張磊 ，任龍飛，魏花萍，甄海燕，王芳昭，李汛,

（1. 蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 2. 普外五科 4. ERCP 診療中心，甘肅 蘭州 730000；3. 甘肅省生物治療與再生醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 甘肅 蘭州 730000）

肝癌是常見的惡性腫瘤，每年全球新增的病例一半以上發(fā)生在我國，是腫瘤致死的重要原因[1]。外科手術(shù)是各種原發(fā)性和繼發(fā)性肝腫瘤的首選治療方案。隨著微創(chuàng)技術(shù)的快速發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)應(yīng)用越來越廣泛，但由于其對(duì)操作技術(shù)要求較高，開腹肝切除仍是目前肝癌治療的重要手段。與腹腔鏡肝切除相比，開腹手術(shù)具有創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，術(shù)后恢復(fù)慢，住院時(shí)間長等特點(diǎn)[2]。 Ni等[3]研究顯示開腹肝切除術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)46%，其中I級(jí)并發(fā)癥25%；ERAS是多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作實(shí)施的一系列優(yōu)化措施減少應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)的圍術(shù)期方案，多項(xiàng)研究[4-6]表明實(shí)施ERAS可加速患者術(shù)后恢復(fù)、縮短住院時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用。但在肝癌肝切除中的應(yīng)用ERAS仍存在爭議[7-9]，缺少循證學(xué)依據(jù)。因此，本研究旨在采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法來評(píng)估實(shí)施ERAS對(duì)接受開腹肝癌切除患者安全性及術(shù)后恢復(fù)的影響，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 經(jīng)影像學(xué)、病理等確診的原發(fā)性肝癌；⑵ 首次行開腹肝切除；⑶ 術(shù)前未行介入治療；⑷ 干預(yù)措施至少包含術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后4項(xiàng)條目；⑸ 實(shí)驗(yàn)組為ERAS干預(yù)措施，對(duì)照組為傳統(tǒng)干預(yù)措施；⑹ 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 肝移植的患者；⑵ 行腹腔鏡手術(shù)；⑶ 良性疾??；⑷ 無法獲取數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要或無法獲取全文；⑸ 非英文和中文文獻(xiàn)；⑹ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括機(jī)體功能恢復(fù)（首次排氣時(shí)間；肝功能指標(biāo)ALT變化，術(shù)后CRP變化）。次要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)中出血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后住院時(shí)間、總住院時(shí)間、住院費(fèi)用。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、CNKI、Web of science、PubMed、Cochrance Library數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2017年12月。英文檢索詞包括：Fast-Track Surgery，Enhanced Recovery，Rapid Rehabilitation Surgery，F(xiàn)ast Track，Enhanced Recovery，ERAS，F(xiàn)TS，Rapid Rehabilitation，F(xiàn)ast Rehabilitation，Laparotomy Surgery，Laparotomy，Open Operation，Open Surgery，Open Abdomen，Lapartomies，Hepatectomy，Liver Resection，Liver Surgery，HepaticSurgery，Liver Operation，Liver Surgery，Hepatic Surgery，Hepatic Neoplasms，Liver Neoplasm，Hepatic Neoplasm，Cancer of Liver，Hepatocellular Cancer，Hepatic Cancer，Liver Cancer，Cancer of the Liver，Hepatocellular Cancer，Liver Tumor。中文檢索詞包括：肝癌、肝腫瘤、肝切除、肝臟切除、快速康復(fù)、加速康復(fù)、ERAS、FTS。檢索遵循Cochrane，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取

由2 名研究者將納入的研究提取相關(guān)信息，包括基本信息（評(píng)價(jià)日期、題目、第一作者、出處、發(fā)表時(shí)間）、研究方法、研究對(duì)象特征（樣本量、年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能分級(jí)）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)，如遇分歧，通過協(xié)商決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的文獻(xiàn)采用Cohrance Handbook[10]進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的16篇研究[3,4,11-24]質(zhì)量均為B級(jí)。其中8篇研究[3-4,11,15-16,19,21-24]描述了隨機(jī)方法，所有研究未交待是否分配隱藏和實(shí)施盲法，所有RCT均無選擇性報(bào)告和不完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)報(bào)告，其他偏倚見表1。

表1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Methodological quality evaluation of the included studies

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用ReMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于連續(xù)性變量，如果采用同一標(biāo)準(zhǔn)測量且單位相同，應(yīng)用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）作為合并效應(yīng)量；如果采用不同標(biāo)準(zhǔn)測量方法且單位不相同，則應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（standard mean difference，SMD）為合并效應(yīng)量。兩種變量均計(jì)算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。I2檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性：P ＞0.0 5，＜50%為各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）；P＜0.05，I2＞50%則為各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共納入1 104篇，其中英文383篇，中文721篇，通過仔細(xì)閱讀題目和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)和不相關(guān)文獻(xiàn)，納入65篇，仔細(xì)閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入16篇RCT研究[3-4,11-24]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature filtering process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況及ERAS 條目

本研究共納入16篇RCT[3-4,11-24]，中文13篇，英文3篇，共1 770例患者，其中ERAS組888例，對(duì)照組882例。納入的各研究中患者的年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能及手術(shù)方式等一般情況具有可比性，兩組患者的基本情況見表2，各研究間應(yīng)用的ERAS條目見表3。

表2 兩組患者的一般情況Table 2 Baseline characteristics of the two groups of patients

表3 納入研究ERAS 條目Table 3 ERAS programs of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中出血 9 篇研究[3-4,12,16,18-20,22,24]報(bào)道了術(shù)中出血，其中1 篇研究[24]運(yùn)用中位數(shù)表達(dá)中位數(shù)，故最終納入8 篇研究進(jìn)行分析。各研究間異質(zhì)性較大（=76%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模式。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)中出血量有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-32.57，95%CI=-64.60～-0.55，P=0.05）（圖2）。

圖2 術(shù)中出血量比較Figure 2 Comparison of the intraoperative blood loss

2.3.2 術(shù)后并發(fā)癥 12 篇研究[3-4,11-13,15,19-24]報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥，各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=35%），采用固定效應(yīng)模式。ERAS 組（n=743）有98 例患者術(shù)后發(fā)生了并發(fā)癥，而對(duì)照組（n=730）為163 例，對(duì)照組術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于ERAS 組（MD=0.47，95%CI=0.35～0.63，P＜0.001）（圖3）。

圖3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較Figure 3 Comparison of the incidence of postoperative complications

2.3.3 術(shù)后功能恢復(fù) ⑴ 術(shù)后腸功能恢復(fù)：14 篇研究[3-4,11-22]報(bào)道了術(shù)后首次排氣時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較大（I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)后排氣時(shí)間明顯縮短（SMD=-3.64，95%CI=-4.72～-2.56，P＜0.001）（圖4A）。⑵ 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的變化：4 篇研究[4,13-14,17]報(bào)道了術(shù)后第1 天患者ALT，4 篇[4,11,13-14]為 術(shù) 后 第3 天ALT，3 篇[13,15,17]為術(shù)后第7 天患者的ALT，各研究間無顯著異質(zhì)性采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)后第3 天和第7 天ALT 較對(duì)照組顯著降低，術(shù)后第3 天ALT（MD=-50.23，95%CI=-59.35～-41.11，P＜0.001），術(shù)后第7 天（MD=-37.48，95%CI=-42.19～-32.78，P＜0.001），而術(shù)后第1 天ALT 兩組間無明顯差異（MD=-4.50，95%CI=-16.3～-7.03，P＞0.05） （圖4B-D）。⑶ 術(shù)后C-反應(yīng)蛋白（CRP）的變化：CRP 是應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)。5 篇研究[3-4,18,20,22]術(shù)后第1 天檢測了CRP，3 篇研究[3,20,22]術(shù)后第3 天檢測了CRP，各研究間異質(zhì)性較大（I1d2= 99%，I3d2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式。結(jié)果顯示，ERAS 組術(shù)后第1、3 天CRP 值較對(duì)照組顯著降低，術(shù)后第1 天CRP（MD=-38.64，95%CI=-61.14～-16.14，P＜0.001），術(shù)后第3天（MD=-26.75，95%CI=-46.03～-7.47，P＜0.01）（圖4E-F）。

圖4 術(shù)后恢復(fù)情況比較 A：首次排氣時(shí)間；B：術(shù)后第1 天ALT；C：術(shù)后第3 天ALT；D：術(shù)后第7 天ALT；E：術(shù)后第1 天CRP；F：術(shù)后第3 天CRPFigure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3

圖4 術(shù)后恢復(fù)情況比較 A：首次排氣時(shí)間；B：術(shù)后第1 天ALT；C：術(shù)后第3 天ALT；D：術(shù)后第7 天ALT；E：術(shù)后第1 天CRP；F：術(shù)后第3 天CRP（續(xù)）Figure 4 Comparison of the variables of postoperative recovery A: Time to first gas passage; B: ALT levels on postoperative day (POD) 1; C: ALT levels on POD 3; D: ALT levels on POD 7; E: CRP levels on POD 1; F: CRP levels on POD 3 (continued)

2.3.4 住院時(shí)間 9 篇研究[3,11-12,15-16,18,20,23-24]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，其中1 篇研究運(yùn)用中位數(shù)表述術(shù)后住院時(shí)間，故最終納入8 篇研究進(jìn)行分析。各研究間存在明顯異質(zhì)性（I2=91%）采用隨機(jī)效應(yīng)模式。與對(duì)照組相比，ERAS 組住院時(shí)間明顯縮短（MD=-2.71，95%CI=-3.86～-1.55，P＜0.001）（圖5A）。 7 篇研究[4,13-14,17,19,21-22]報(bào)道了總住院時(shí)間，各研究間異質(zhì)性較大（I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式。結(jié)果顯示：ERAS 組總住院時(shí)間明顯縮短（MD=-2.86，95%CI=-4.11～-1.62，P＜0.001）（圖5B）。

圖5 住院時(shí)間比較 A：術(shù)后住院時(shí)間；B：總住院時(shí)間Figure 5 Comparison of length of hospital stay A: Postoperative hospital stay; B: Total hospital stay

2.3.5 住院費(fèi)用 11 篇研究[4,11-18,20-21]報(bào)道了住院總費(fèi)用，各研究間異質(zhì)性較大（I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模式。與對(duì)照組相比，ERAS 組住院總費(fèi) 用 降 低（MD=-1.20，95%CI=-1.84～-0.57，P＜0.001）（圖6）。

圖6 住院總費(fèi)用比較Figure 6 Comparison of total hospitalization costs

3 討 論

ERAS是21世紀(jì)新型的康復(fù)理念，最早由丹麥專家Kehlet等[25]提出。迄今為止，已廣泛應(yīng)用于多種外科手術(shù)中。ERAS干預(yù)措施包括術(shù)前評(píng)估、心理干預(yù)、不常規(guī)行腸道準(zhǔn)備、縮短禁食禁飲時(shí)間、術(shù)中保暖、限制輸液量、術(shù)后早期下床活動(dòng)及早期進(jìn)食等。相關(guān)研究[26-27]表明實(shí)施ERAS至少包含術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后中的4個(gè)條目，結(jié)局指標(biāo)可能才有價(jià)值，本Meta分析中納入的所有研究ERAS實(shí)施條目均在4條以上。

3.1 ERAS 對(duì)術(shù)后功能恢復(fù)的影響

本Meta分析結(jié)果顯示，圍術(shù)期實(shí)施ERAS方案可以顯著加速患者術(shù)后功能恢復(fù)（包括術(shù)后首次排氣時(shí)間、肝功能指標(biāo)ALT和術(shù)后應(yīng)激指標(biāo)CRP的變化），與王繼濤等[28]和Ahmed等[29]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果一致。術(shù)后早期排氣是腸功能恢復(fù)的重要指標(biāo)，尤其在肝癌肝切除手術(shù)中維持腸道功能對(duì)肝功能恢復(fù)和防止肝衰竭至關(guān)重要。腸道不僅是消化食物和吸收食物的場所，同時(shí)也是人體最大的免疫器官和最大的細(xì)菌及內(nèi)毒素儲(chǔ)存庫，圍術(shù)期創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起腸道黏膜屏障的損傷，造成黏膜細(xì)胞能量代謝障礙，腸蠕動(dòng)減慢或停止。而圍術(shù)期縮短禁食時(shí)間和早期下床活動(dòng)，可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，加速術(shù)后腸功能恢復(fù)。另外，縮短圍術(shù)期禁食時(shí)間，減輕了患者的饑餓感，減少了肝糖原的分解和降低了胰島素抵抗，Thorell等[30]認(rèn)為胰島素抵抗與延長住院時(shí)間和增加術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，另有研究[31]顯示在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中饑餓會(huì)導(dǎo)致大鼠腸道黏膜的損傷和增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，不利于腸功能的恢復(fù)。饑餓還能激活肝臟自噬，饑餓時(shí)間越長，自噬水平越高，肝功能損傷越嚴(yán)重[32]。圍術(shù)期縮短禁食時(shí)間、術(shù)后早期活動(dòng)和補(bǔ)充營養(yǎng)素，可以促進(jìn)腸功能和肝功能恢復(fù)、降低胰島素抵抗。CRP常常用來評(píng)價(jià)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，在結(jié)直腸手術(shù)中[33]高CRP水平是患者長期生存率降低的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，術(shù)后CRP升高可能與手術(shù)創(chuàng)傷、長時(shí)間饑餓應(yīng)激等相關(guān)，已有研究[3,5,33]表明ERAS方案可以降低圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)，最終促進(jìn)CRP的恢復(fù)，延長患者長期生存率。

3.2 ERAS 對(duì)并發(fā)癥、住院時(shí)間和住院費(fèi)用的影響

肝癌切除術(shù)后并發(fā)癥包括惡心、嘔吐、切口感染、腹水、胸水、膽瘺和肝功能衰竭等，這些并發(fā)癥是延長住院時(shí)間的危險(xiǎn)因素。本Meta分析結(jié)果顯示實(shí)施ERAS方案顯著降低了開腹肝癌肝切除患者術(shù)后總體并發(fā)癥發(fā)生率，這與Day等[34]的研究結(jié)果一致。但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況與Coolsen等[35]的系統(tǒng)綜述結(jié)果并不完全一致，可能與本研究納入均為開腹肝切除且疾病都為肝惡性腫瘤有關(guān)，與微創(chuàng)技術(shù)和良性疾病相比可能意味著更大的手術(shù)創(chuàng)傷和更多的并發(fā)癥。Dasari等[36]認(rèn)為ERAS可能對(duì)開腹大手術(shù)患者的影響更為顯著。

住院時(shí)間縮短和術(shù)后并發(fā)癥降低可能與術(shù)后早期活動(dòng)、早期拔出各種管道和早期補(bǔ)充營養(yǎng)素等相關(guān)。圍術(shù)期營養(yǎng)不良是延長住院時(shí)間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[37]，并與并發(fā)癥發(fā)生率增加、腸功能恢復(fù)延遲、再入院率增加等有關(guān)。圍術(shù)期補(bǔ)充營養(yǎng)素可以調(diào)節(jié)患者的免疫功能[10]。圍術(shù)期早期補(bǔ)充營養(yǎng)素可以促進(jìn)免疫細(xì)胞CD3＋、CD4＋、CD4＋/CD8＋水平升高，提高機(jī)體免疫力，尤其谷氨酰胺[37-38]起著關(guān)鍵作用，不僅具有保護(hù)小腸功能，而且可以保護(hù)T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。術(shù)后鼓勵(lì)患者早期活動(dòng)，可以有效防止肺部并發(fā)癥和靜脈血栓的發(fā)生。在傳統(tǒng)措施中，術(shù)中常規(guī)放置多根引流管是為了術(shù)后及時(shí)發(fā)現(xiàn)出血、膽瘺和引流出腹腔積液，但現(xiàn)在研究表明[4,13,39]術(shù)中不常規(guī)放置引流管并不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，反而縮短了住院時(shí)間，降低了住院費(fèi)，Sánchez-Pérez等[32]研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期實(shí)施ERAS使患者的住院費(fèi)用減少了30%。

3.3 ERAS 對(duì)術(shù)中出血的影響

術(shù)中低溫和冷灌注液的施用均會(huì)使患者的核心體溫下降，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Horosz等[40]的研究發(fā)現(xiàn)核心體溫低于36 ℃會(huì)引起凝血功能障礙，F(xiàn)rank等[41-42]也發(fā)現(xiàn)術(shù)中低體溫會(huì)增加術(shù)中輸血量。術(shù)中采取保暖措施，如調(diào)節(jié)手術(shù)室溫度，使用加熱毯，灌洗液加溫等措施，以維持術(shù)中體溫，預(yù)防出血。但本研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期實(shí)施ERAS術(shù)中出血量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與本研究異質(zhì)性較大及外科技術(shù)的不斷提升，手術(shù)時(shí)間縮短等有關(guān)，尚需高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 本研究的局限性

本Meta分析的大部分研究者為中國學(xué)者，在不同機(jī)構(gòu)和地區(qū)實(shí)施，醫(yī)療水平存在差異；不同醫(yī)院間具有不同患者入選標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估時(shí)間、治療方案和出院標(biāo)準(zhǔn)等差異，這可能導(dǎo)致臨床異質(zhì)性；其次部分研究隨機(jī)方法不明確，可能導(dǎo)致選擇偏倚；最后，雖然所有研究干預(yù)條目均在4條以上，但各研究間具體的干預(yù)措施、時(shí)間和強(qiáng)度可能存在差異，最終可能導(dǎo)致結(jié)局指標(biāo)的差異。

本研究結(jié)果顯示，圍術(shù)期實(shí)施ERAS方案可以顯著降低術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)，縮短住院時(shí)間和節(jié)約醫(yī)療成本。但考慮各研究間存在臨床和方法學(xué)上的異質(zhì)性，今后的研究仍需開展高質(zhì)量、干預(yù)措施一致、大樣本和多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為ERAS在肝癌切除術(shù)中的應(yīng)用制定規(guī)范化的方案提供可靠依據(jù)。