肝 細 胞 癌 靶 向 治 療 的 研 究 進 展▲

蘇智雄 彭 濤 尚麗明 葉新平 朱廣志

(1 廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院普通外科，南寧市 530007，電子郵箱：suzx2004@sina.com；2 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科，南寧市 530021)

【提要】 肝癌是導致死亡的第二大癌癥，其中肝細胞癌(HCC)是原發(fā)性肝癌的最主要類型。對于不適合手術切除或肝介入治療的肝癌患者一直使用索拉非尼進行靶向治療，但是索拉非尼的療效不理想。近年來出現(xiàn)許多新的靶向藥物，目前一些藥物已進入或完成針對HCC的Ⅲ期臨床試驗。本文就肝細胞癌靶向治療的研究進展做一綜述。

肝癌是導致死亡的第二大癌癥，在全球死亡病因中排第16位。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占所有原發(fā)性肝癌的90%[1]，幾乎所有國家的HCC發(fā)病率均呈上升趨勢，每年全球約有85.0萬的HCC新發(fā)病例[1-2]。但60%～70%的新發(fā)病例不適合手術切除或肝介入治療。對于這類患者臨床上高度推薦靶向治療。2007年，索拉非尼獲得美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準用于治療晚期肝細胞癌，是近十年來唯一能有效延長肝細胞癌患者生命周期的分子靶向藥物。然而，索拉非尼的反應率很低，平均延長的生存期只有3個月[3]。因此，開發(fā)更有效的晚期肝細胞癌治療方案至關重要。本文就肝細胞癌的靶向治療的研究進展進行綜述。

1 概 述

HCC的靶向治療藥物包括四大類：(1)抗血管生成劑，如索拉非尼、雷莫蘆單抗、瑞戈非尼、侖伐替尼及阿帕替尼等；(2)肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)抑制劑，包括卡博替尼和克唑替尼；(3)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，m-TOR)抑制劑，包括依維莫司和替西羅莫司；(4)免疫調(diào)節(jié)劑，包括尼魯單抗、派姆單抗及曲美母單抗[2]。但大多數(shù)的藥物研究在Ⅱ期臨床試驗階段即夭折，能進入Ⅲ期臨床試驗階段的大部分研究也因各種原因終止或獲得陰性結(jié)果，只有少部分具有較好的療效[4]。見表1。

表1 HCC靶向治療藥物的Ⅲ期臨床試驗情況[4]

續(xù)表1

注：*為試驗獲得陽性結(jié)果。TACE為經(jīng)導管動脈化療栓塞術；SIRT為選擇性內(nèi)部放射治療。ASCO為美國臨床腫瘤學會，ASCO-GI為美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會；ILCA為國際肝癌協(xié)會；EASL為歐洲肝病學會；AASLD為美國肝病研究學會年會；ESMO為歐洲腫瘤內(nèi)科學會；WCGC為世界消化道腫瘤大會。

2 對HCC具有較好療效的靶向藥物

2.1 索拉非尼 索拉非尼為多激酶抑制劑，其作用靶點包括血管內(nèi)皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)和快速加速纖維肉瘤激酶。在我國，索拉非尼于2008年開始應用于臨床。在多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗(SHARP試驗)中，602例未接受過全身治療的晚期肝癌患者隨機分為索拉非尼組(400 mg/d，2次/d)和安慰劑組，結(jié)果顯示，索拉非尼組、安慰劑組的總體生存期分別為10.7個月、7.9個月，最常見的嚴重藥物相關毒性包括腹瀉、手足綜合征、疲勞，最常見的停藥原因是胃腸道反應、乏力和肝功能不全[5]。盡管索拉非尼可使晚期肝癌患者生存獲益，但對晚期肝癌患者索拉非尼的耐藥性非常普遍[3]。但在臨床實踐中，隨著索拉非尼治療晚期肝癌病例數(shù)的增加，我們發(fā)現(xiàn)其療效并沒有預期的好，多數(shù)患者應用索拉非尼治療數(shù)個月后即出現(xiàn)疾病進展，且大多數(shù)病例出現(xiàn)腹瀉、手足綜合征等副作用，并有部分病例因副作用而停藥。因此索拉非尼具有療效差、副作用高的特點，且其價格昂貴(15萬元人民幣/例)，急需更好的藥物代替。

2.2 瑞格非尼 瑞格非尼也為多激酶抑制劑，具有廣譜的抗腫瘤活性，其作用靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR β、成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)及具有免疫球蛋白樣和表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶2。2017年4月，美國FDA批準將瑞格非尼用于HCC的二線治療[3]。在21個國家152個中心參與的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(RESORCE試驗)中，瑞格非尼組和安慰劑組進展期HCC患者的總體生存期分別為10.6個月和7.8個月(P<0.05)，中位無進展生存期分別為3.1個月和1.5個月，臨床相關不良事件包括高血壓(發(fā)生率分別為15%、5%)，手足綜合征(發(fā)生率分別為13%、1%)、疲勞(發(fā)生率分別為9%、5%)、腹瀉(發(fā)生率分別為3%、0%)[6]。在對索拉非尼耐藥或不耐受的肝癌病例中，瑞格非尼仍然有效，且副作用和索拉非尼相似。因此，對于使用索拉非尼后出現(xiàn)疾病進展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者，可推薦應用瑞格非尼治療。

2.3 侖伐替尼 侖伐替尼為多靶點酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFRα和FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。2015年FDA批準侖伐替尼用于局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移、進展期、放射性碘治療無效的甲狀腺癌。在一項多中心Ⅲ期臨床試驗(REFLECT)中，954例未經(jīng)治療的HCC患者隨機分為侖伐替尼組和索拉非尼組，結(jié)果顯示，兩組患者的中位總體生存期分別為13.6個月和12.3個月、中位無進展生存期分別為7.4個月和3.7個月、疾病控制率分別為71.7%和60.5%；兩組患者治療后的健康相關生活質(zhì)量下降及嚴重毒副反應發(fā)生情況相似[3]，這提示侖伐替尼用于初治HCC患者的療效優(yōu)于索拉非尼。美國FDA于2018年8月16日批準侖伐替尼可用于不可切除HCC的一線治療[7]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局也于2018年9月4日批準侖伐替尼可用于不可切除HCC的一線治療。對于不可切除HCC，可推薦侖伐替尼，但臨床療效有待觀察。

2.4 克唑替尼 克唑替尼是間充質(zhì)-上皮過渡因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)受體酪氨酸激酶抑制劑，具有廣譜抗癌活性，在索拉非尼耐藥或不耐受HCC患者參與的Ⅱ期臨床試驗中，克唑替尼表現(xiàn)出較好的療效[8]。研究表明，克唑替尼治療MET高表達HCC患者的療效優(yōu)于安慰劑(中位總體生存期分別為7.2個月、3.8個月)，而在MET低表達的HCC患者中，克唑替尼和安慰劑并無明顯差異[9]。因此，克唑替尼對MET高表達HCC患者有較好療效。但在2007年結(jié)束的兩個隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(METIV-HCC和JET-HCC)中，MET高表達患者應用克唑替尼后總體生存期和疾病無進展期無改善[10]。

2.5 卡博替尼 卡博替尼為酪氨酸激酶抑制劑受體，作用靶點包括VEGFR和MET。FDA于2012年分別批準將卡博替尼用于治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌和晚期腎細胞癌。一項有關HCC的Ⅱ期臨床試驗表明，卡博替尼的疾病控制率為66%，治療后35%患者的甲胎蛋白水平可下降50%以上[11]。此外，卡博替尼的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，對于經(jīng)索拉非尼治療耐藥或不耐受的HCC患者，應用卡博替尼可延長其中位總生存期、中位無進展生存期(分別為10.2個月、5.2個月)[12]。但美國FDA尚未批準卡博替尼用于肝癌的二線治療。

2.6 尼魯單抗 尼魯單抗是第一個針對人程序性細胞死亡蛋白1(programmed death 1，PD-1)的單克隆IgG4抗體，2014年被FDA批準用于晚期黑色素瘤患者，2015年被FDA批準用于轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌[13]。尼魯單抗的Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，HCC患者的客觀反應率、疾病控制率分別達20%(包括完全緩解2例)、67%[14]。另一項大樣本的臨床試驗結(jié)果顯示，經(jīng)尼魯單抗治療后，未接受及曾接受索拉非尼治療患者的總體生存期分別為28.6個月、15.0個月[4]。只經(jīng)過Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，F(xiàn)DA于2017年9月即批準將尼魯單抗用于肝癌的二線治療[4]，這在FDA歷史上很少見，也提示尼魯單抗用于HCC可獲得很好的療效。而有關尼魯單抗的Ⅲ期臨床試驗也正在進行，其納入了不可切除HCC的患者，以索拉非尼為對照，觀察疾病進展時間和總體生存期[15]，試驗結(jié)果值得期待。

2.7 派姆單抗 派姆單抗是阻斷PD-1與其配體(PD ligand，PD-L)1和PD-L2相互作用的人源化單克隆抗體。有研究表明，17.9%的HCC患者攜帶高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high，MSI-H)基因[16]。為了驗證派姆單抗治療攜帶MSI-H或者DNA錯配修復缺陷(DNA mismatch repair deficient，dMMR)實體瘤患者的有效性和安全性，國外學者開展了5項臨床試驗，共招募了149名癌癥患者，涉及15種腫瘤類型，其中最常見的癌癥是結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他消化道癌癥，結(jié)果顯示，39.6%的患者達到了完全或部分緩解，78%的患者藥物響應持續(xù)了6個月以上[17]?；谝陨辖Y(jié)果，2017年5月美國FDA 批準將派姆單抗用于治療攜帶MSI-H或dMMR基因且不可切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的成人和兒童實體瘤患者[17]。派姆單抗成為首個只依據(jù)人體基因而不論腫瘤來源的靶向治療藥物，即只要實體瘤患者攜帶MSI-H或dMMR基因，就可以使用派姆單抗，其將成為廣譜抗腫瘤藥物。有關派姆單抗用于晚期肝癌的個案報告均表明，經(jīng)治療后患者的肝細胞癌及轉(zhuǎn)移灶明顯縮小或腫塊血供消失[18-19]。針對HCC的派姆單抗Ⅱ期臨床研究已完成，Ⅲ期臨床試驗正在進行，后者納入對索拉非尼耐藥或不耐受的HCC患者，分別應用派姆單抗和安慰劑治療，觀察無進展生存期和總體生存期[20]。派姆單抗對肝細胞癌的療效也值得期待。

3 挑戰(zhàn)與展望

從2017年4月份開始，F(xiàn)DA爆發(fā)式批準4個新的靶向藥物(瑞戈非尼、侖伐替尼、尼魯單抗和派姆單抗)用于HCC的一線和二線治療。免疫類靶向藥物取得了較好療效，特別是派姆單抗可用于治療攜帶MSI-H或dMMR的實體瘤患者，是首個不依據(jù)腫瘤來源而是依據(jù)生物標志物進行選擇的治療藥物。在精準醫(yī)學時代，臨床試驗的最大挑戰(zhàn)是試驗資源與患者招募的不平衡，為了適應這種情況，出現(xiàn)了創(chuàng)新性臨床試驗方法，稱作“籃子”和“雨傘”的臨床試驗?；@子試驗是評估一系列癌癥中單一靶向藥物對單一突變或途徑的效應，而雨傘試驗是檢測單一類型癌癥中不同藥物對不同突變的影響。這兩種試驗方法的優(yōu)勢是：避免過度治療，節(jié)約有效資源；加速藥物開發(fā)流程，盡快將正確的治療提供給相應患者；無論從臨床還是性價比角度，都可以提高治療的效率[21]。派姆單抗是籃子試驗的勝利，對肝癌靶向治療具有劃時代意義，使得HCC可以通過檢查基因變異來選擇靶向治療藥物。相信未來會有更多適用于HCC的靶向藥物出現(xiàn)，也會通過檢測患者突變基因有更多適宜的藥物供選擇。但如何選擇和聯(lián)合應用這些藥物將是下一個挑戰(zhàn)，這需要進行相關研究，以更好地闡明臨床和分子生物學標志物的關系、相關耐藥途徑和治療策略等。