精神分裂癥超高危分子遺傳學的研究進展

何小燕 侯彩蘭 黃穎華 黃卓慧 賈福軍

(1 廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院臨床心理科，柳州市 545000，電子郵箱：shsh1014@sina.com；2 廣東省精神衛(wèi)生中心心理精神科，廣州市 510000)

【提要】 精神分裂癥超高危的轉化與多種因素有關，近年來越來越多的文獻顯示精神分裂癥超高危轉化的機制與分子遺傳學有關，因此本文對精神分裂癥超高危的分子遺傳學相關研究進展進行綜述。

精神分裂癥是一種嚴重的精神障礙，大部分精神分裂癥患者會出現(xiàn)精神衰退及社會功能殘疾[1]。自1980年起，有學者發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在確診前存在一些早期不典型的表現(xiàn)，比如逐漸出現(xiàn)認知功能受損和社會功能障礙[2-3]，這些表現(xiàn)可持續(xù)幾天至數(shù)年，平均可達5年[4]。這段相對平緩的“前驅(qū)期”被稱為“精神分裂癥超高危(ultra high risk for psychosis，UHR)”“精神分裂癥風險綜合征”或“臨床高?！盵5]。在大多數(shù)情況下，處于UHR階段的人群發(fā)展為精神障礙的風險較高[6]，其中約有36%的UHR者在3年內(nèi)轉化成以精神分裂癥為主的精神病性障礙[7]，但仍有64%的UHR者沒有轉化，因此如何更準確地預測精神分裂癥轉化成了研究熱點。研究顯示，異常的思維內(nèi)容以及怪異思維的嚴重性能夠良好預測精神分裂癥是否轉化[8-11]。精神分裂癥是一種以遺傳因素為主要原因的精神障礙，遺傳度為80%左右[12]。研究顯示精神分裂癥與多種基因相關[13]。為明確UHR個體的基因分布是否與正常人不同、是否存在某些基因影響了UHR個體的轉化等，本文就近年UHR分子遺傳學的相關研究進展進行綜述。

1 易感基因

目前精神分裂癥的基因研究多采用關聯(lián)研究、連鎖分析、候選基因篩查等技術[14]。神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(neuregulin 1，NRG1)基因、D-型氨基酸氧化酶激活劑(D-amino acid oxidase activator，DAOA)基因在與精神分裂癥的連鎖分析以及關聯(lián)分析中都得到了陽性結果，結果顯示以上兩種基因與精神分裂癥的發(fā)病相關。

1.1 NRG1 NRG1基因位于8p21-p12，與神經(jīng)發(fā)育密切相關，且與多巴胺能神經(jīng)元、谷氨酸能神經(jīng)元和γ-氨酸丁酸能神經(jīng)功能有關[15-16]。研究顯示NRG1基因與精神分裂癥相關，已成為診斷精神分裂癥最重要的候選基因之一[17]。

2006年一項關于UHR轉化與NRG1基因多態(tài)性相關性的研究中，研究者對家庭成員中至少有2名精神分裂癥患者的79個高危個體進行了長達10年的隨訪,發(fā)現(xiàn)在這79名高危個體中12名NRG1基因SNP8NRG243177多態(tài)位點的基因型為TT的個體全部轉化為精神障礙，轉化率明顯高于基因型為TC和CC的個體，且基因型為TT的個體平均智商也明顯低于另外兩組基因型[18]。2009年Kéri等[19]的研究中根據(jù)危險精神狀態(tài)綜合評價診斷標準納入了67名UHR人群，檢測了NRG1基因的20個多態(tài)性位點，結果同樣顯示25名SNP8NRG243177位點基因型為TT的個體全部轉化為精神障礙。然而2013年Bousman等[20]對225名UHR個體進行NRG1基因檢測，未發(fā)現(xiàn)SNP8NRG243177位點多態(tài)性與轉化率存在關聯(lián)，但發(fā)現(xiàn)NRG1基因的兩個單倍體(single nucleotide polymorphisms，SNP)(rs12155594和rs4281084)能夠預測UHR人群是否轉變?yōu)榫裾系K：rs12155594位點基因型為TT或TC的個體轉化為精神疾病的風險比基因型為CC的個體高2.34倍，rs4281084位點等位基因為A的個體轉化為精神障礙的風險比等位基因型為G的個體高1.55倍；UHR人群中每增加1個rs12155594-T等位基因或者1個rs4281084-A等位基因，其轉化為精神障礙的風險可增加1.5倍；含有3種以上等位基因的個體有71.4%轉化成精神障礙。因此對NRG1基因的檢測可以提高識別UHR個體轉化為精神障礙的能力。

1.2 DAOA 多項研究顯示DAOA基因與精神分裂癥有關[21-22]。DAOA又稱G72基因，是一種哺乳動物的特異基因，位于13q34，其在精神分裂癥患者背外側前額葉皮質(zhì)中表達增加[23]。DAOA基因是D-氨基酸氧化酶的活化劑[24]，該酶能夠氧化谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸鹽受體，因此有學者認為DAOA基因與精神分裂癥的谷氨酸功能障礙假說有關[24]。2010年M?ssner等[25]對82名UHR個體進行為期2年的隨訪及心理干預，同時檢測了DAOA基因的9個多態(tài)性位點，發(fā)現(xiàn)rs1341402位點基因型為CC的個體全部轉化為精神障礙，轉化風險是基因型TT或者CT基因型的4.588倍；rs778294位點基因型為AA個體的轉化率為50%，而基因型為GA或者GG個體的轉化率為22%。然而Bousman等[20]并未發(fā)現(xiàn)DAOA基因?qū)HR個體轉化率有明顯的作用。

2 染色體

染色體22q11.2缺失綜合征(chromosome22q11.2 deletion syndrome，22q11DS)是一組發(fā)病率較高的遺傳綜合征，遺傳學基礎是染色體22q11.2區(qū)域缺失，目前被認為與精神疾病，特別是與精神分裂癥的發(fā)生明顯相關，大約23%～45%的青少年22q11DS患者經(jīng)歷了短暫性精神分裂癥性體驗，高達40%的成人22q11DS患者被診斷精神障礙[26-30]。研究表明45%～56%的22q11DS患者有UHR癥狀，有10%～21%符合UHR的診斷[26，28-33]。Armando等[27]比較了伴有22q11DS的UHR患者及無22q11DS的UHR患者的陰性癥狀和陽性癥狀，發(fā)現(xiàn)兩組患者的陽性癥狀無顯著性差異，而伴有22q11DS的UHR患者陰性癥狀更嚴重。筆者認為UHR與22q11DS可能存在共同的發(fā)病機制。Schneider等[29]將89名22q11DS患者分為兩組，一組符合UHR診斷(22例)，另一組不符合UHR診斷(67例)，追蹤隨訪32個月后發(fā)現(xiàn)，符合UHR診斷的22q11DS患者轉化為以精神分裂癥為主的精神障礙的轉化率為27.3%，而不符合UHR診斷的22q11DS患者的轉化率為4.5%。盡管如此，不符合UHR診斷的22q11DS患者的轉化率也比普通人群高很多，可能在這部分22q11DS患者中存在轉化為精神分裂癥的其他風險因素。從以上研究可以看出22q11DS患者有較多的UHR癥狀，并對UHR的轉化有一定的影響。

3 基因表達

隨著后基因組時代的到來，對某個基因或者整個基因組表達水平的研究成為發(fā)掘疾病相關基因的又一重要手段?；虮磉_可以同時反映遺傳因素和環(huán)境因素對疾病的影響，因此非常適用于尋找如精神分裂癥這種復雜疾病的風險因素[34]。

有學者認為基因表達對UHR的轉化有影響：2012年Kiss等[35]檢測了97例UHR患者以及50例正常健康者的NRG1基因表達水平，經(jīng)過1年的隨訪，發(fā)現(xiàn)97例UHR患者中有31例轉化為精神分裂癥，這31例患者外周血NRG1基因的表達水平明顯低于UHR未轉化患者及正常健康人群，而UHR未轉化患者與正常健康人群NRG1基因的表達水平無差異。2015年Santoro等[36]檢測了UHR、首發(fā)精神分裂癥(first-episode psychosis individuals，F(xiàn)EP)、正常對照人群外周血中12個研究較多的精神分裂癥相關基因的表達水平，結果顯示UHR人群的泛有素融合降解基因(ubiquitin fusion degradation1-like，UFD1L)與FEP及正常對照人群相比表達水平上調(diào)；而UHR人群與FEP人群比較，其髓鞘堿性蛋白基因表達水平下調(diào)，表明UFD1L基因未來可能可以作為UHR人群特異性的生物標志物。

4 表觀遺傳學

遺傳因素決定了個體對疾病的易感性，而表觀遺傳最終控制疾病的發(fā)生和表型。在表觀遺傳學的相關研究中，DNA甲基化是研究較為深入的機制。所謂DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶的調(diào)節(jié)作用下，在基因組胞嘧啶-鳥嘌呤(cytosine phosphate guanine,CpG)二核苷酸的胞嘧啶5′碳位共價鍵結合一個甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)，而5mC大部分出現(xiàn)在CpG二聯(lián)核苷酸上。CpG串聯(lián)排列形成CpG島，CpG島常常富集在基因的啟動子區(qū)域，CpG島的甲基化可使基因沉默，可調(diào)節(jié)基因的表達。一項大型關于精神分裂癥患者全基因組甲基化的研究顯示，與正常對照組相比，精神分裂癥組有139個具有差異性的甲基化CpGs[37]。2017年Kebir等[38]對39例UHR個體(1年后有14例轉化為精神障礙，25例未轉化)進行基因組DNA甲基化檢測，發(fā)現(xiàn)UHR個體轉化為精神障礙與特異性甲基化有關，甲基化主要集中在1q21.1及谷胱甘肽S-轉移酶同種型mu5基因啟動子區(qū)域的6個CpG島簇；進一步分析最相關的100個甲基化位點，發(fā)現(xiàn)甲基化水平能夠正確預測UHR個體是否轉化為精神障礙，因此認為DNA甲基化反映了UHR個體轉化為精神障礙的生物學機制。

5 總結與展望

明確UHR的轉化機制，準確識別易轉化的個體并進行干預，對精神障礙的預防具有極為重要的意義。但是UHR的轉化機制非常復雜，遺傳因素只是一部分原因。目前有關UHR轉化的分子遺傳學的研究較少，普遍存在樣本量較小、選取基因不一致等局限性。未來的研究應采用大樣本、統(tǒng)一的UHR入選標準，并關注基因與環(huán)境的交互作用，以期進一步揭示UHR轉化的機制，能夠更加準確地預測UHR的轉化。