鱉甲煎丸對急性缺血性腦卒中患者的療效、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及血清炎癥因子水平的影響▲

張文富 肖友生 黃晶晶 林才志 於麗麗 潘 哲

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科，南寧市 530001，電子郵箱：kayle890@163.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530021；3 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)脾胃肝病科，南寧市 530200)

急性缺血性腦卒中又稱腦梗死，是由腦組織局部供血障礙而導(dǎo)致的腦組織缺血壞死，是最常見的心血管疾病之一[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，該病的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，且其致殘率和復(fù)發(fā)率均較高[2]。以往的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化是引起急性缺血性腦卒中的主要病理基礎(chǔ)，而動(dòng)脈粥樣硬化是由多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)[3]。中醫(yī)認(rèn)為，急性缺血性腦卒中是由正氣不足、氣血衰弱、脈絡(luò)空虛、風(fēng)邪外襲、營衛(wèi)不和所致，以肝腎陰虛為其根本[4-5]。研究表明，鱉甲煎丸具有活血化瘀、健脾益氣、軟堅(jiān)散結(jié)等功效，對心腦血管疾病具有一定的治療作用[6]。因此，本研究探討鱉甲煎丸輔助治療急性缺血性腦卒中患者的療效及對頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和血清炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2016年1月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仁愛分院收治的120例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中的急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT或MRI檢查明確診斷；(2)發(fā)病時(shí)間小于72 h；(3)患者家屬同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有急、慢性感染性疾??；(2)合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、血液疾??；(3)嚴(yán)重的肝腎功能異常；(4)風(fēng)濕性心臟病、心房顫動(dòng)、心功能衰竭、近期心肌梗死史；(5)對本研究藥物過敏者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為鱉甲煎丸組和常規(guī)治療組，每組60例。鱉甲煎丸組中，男32例，女28例，年齡40～78(67.2±11.7)歲；常規(guī)治療組中，男33例，女27例，年齡40～79(66.5±10.4)歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予急性缺血性腦卒中的基礎(chǔ)治療，給予阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字 H20051408，規(guī)格：40 mg/片)口服，1片/次，1次/d。鱉甲煎丸組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予鱉甲煎丸(國藥集團(tuán)中聯(lián)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42020772，規(guī)格：50 g/瓶)口服，3 g/次，3次/d。兩組均連續(xù)治療30 d。

1.3 神經(jīng)功能的評定 (1)兩組患者均于入院次日和治療2周后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)評價(jià)患者神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)情況。判定標(biāo)準(zhǔn)[8]：NIHSS評分下降4分為療效確切；(2)兩組患者均于治療3個(gè)月后采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評價(jià)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的狀況，判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：mRS≤2分為預(yù)后良好。

1.4 頸部血管彩超檢查方法 兩組患者均于入院次日和治療3個(gè)月后采用VIVID3 TruScan型彩色多普勒超聲診斷儀(美國GE公司)檢查，觀察指標(biāo)包括頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總面積(total plaque area，TPA)、內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)和不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的判斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：IMT<1.0 mm正常， 1.0≤IMT<1.2 mm內(nèi)膜增厚，IMT≥1.2 mm斑塊形成。不穩(wěn)定性斑塊的判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[11]。超聲檢查均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師實(shí)施操作并進(jìn)行盲法分析，當(dāng)意見分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。

1.5 血清炎癥因子的檢測方法 兩組患者均于入院次日和治療2周后清晨采集空腹靜脈血5 ml，乙二胺四乙酸抗凝，3 000 r/min離心10 min，吸取血清，于-80℃保存待用。采用免疫比濁法測定血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，試劑盒購自浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司(批號(hào)：20141109)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)，試劑盒購自卡邁舒(上海)生物科技有限公司(批號(hào)：20150113)。

1.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察兩組患者治療期間肌痛、肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)及胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹等一般不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療后兩組患者神經(jīng)功能情況的比較 治療2周后，鱉甲煎丸組中療效確切者比例為45.00%(27/60)，高于常規(guī)治療組的33.33%(20/60)(χ2= 3.462，P=0.033)；治療3個(gè)月后，鱉甲煎丸組中預(yù)后良好者比例為70.00%(42/60)，高于常規(guī)治療組的56.67%(34/60)(χ2=5.528，P=0.019)。治療后3個(gè)月內(nèi)兩組均無死亡病例。

2.2 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指標(biāo)的比較 治療前，兩組的TPA、IMT 和不穩(wěn)定斑塊數(shù)目比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療3個(gè)月后，兩組的 TPA和不穩(wěn)定斑塊數(shù)目較治療前降低(P<0.05)，且鱉甲煎丸組的TPA和不穩(wěn)定斑塊數(shù)目低于常規(guī)治療組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指標(biāo)的比較(x±s)

組別n不穩(wěn)定性斑塊數(shù)目(個(gè))治療前治療后t值P值常規(guī)治療組601.35±0.410.92±0.237.085<0.001鱉甲煎丸組601.33±0.310.65±0.1315.669<0.001 t值0.3017.916P值0.382<0.001

2.3 治療前后兩組患者血清炎癥因子的比較 治療前，兩組血清CRP和TNF-α水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，兩組血清CRP和TNF-α水平較治療前均下降(均P<0.05)，且鱉甲煎丸組血清CRP和TNF-α水平均低于常規(guī)治療組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清炎癥因子的比較(x±s)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)的比較 在服藥期間，兩組患者均未出現(xiàn)肌痛、肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。鱉甲煎丸組有1例出現(xiàn)腹瀉不適，常規(guī)治療組有1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中是由于腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的腦組織梗死，其伴隨著神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，是臨床最常見的腦血管疾病之一[12]。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，急性缺血性腦卒中患者的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢，且致殘率和致死率均較高[13]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，由多個(gè)環(huán)節(jié)參與，包括細(xì)胞炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、Ca2+失調(diào)等[14-15]。中醫(yī)認(rèn)為急性缺血性腦卒中是由正氣不足、氣血衰弱、脈絡(luò)空虛、風(fēng)邪外襲、營衛(wèi)不和所致，其中肝腎陰虛為其根本[16]。鱉甲煎丸出自東漢醫(yī)家張仲景所著《金匱要略·瘧病脈證并治第四》，具有攻補(bǔ)兼施、益氣養(yǎng)血、化瘀解毒、軟堅(jiān)散結(jié)等功效[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后鱉甲煎丸組療效確切者及預(yù)后良好者的比例均高于常規(guī)治療組(均P<0.05)，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用鱉甲煎丸能更好地減輕患者腦組織的損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，有助于改善患者的短期預(yù)后。在整個(gè)治療過程中，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明鱉甲煎丸的副作用小、安全性高。

頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中發(fā)生的重要原因，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不僅會(huì)使血管變窄，減少腦組織的血流量供血，而且，一旦斑塊脫落極有可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端動(dòng)脈栓塞[18-20]。 一項(xiàng)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鱉甲煎丸可以通過降血脂、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等途徑抑制大鼠動(dòng)脈粥樣硬化形成[21]。邢繼軍等[22]的研究結(jié)果也顯示，早期使用鱉甲煎丸可減輕IMT、改善動(dòng)脈血管內(nèi)徑，后期使用鱉甲煎丸可縮小TPA。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，兩組的TPA和不穩(wěn)定斑塊數(shù)目均較治療前降低，且鱉甲煎丸組的TPA和不穩(wěn)定斑塊數(shù)目均低于常規(guī)治療組(均P<0.05)，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用鱉甲煎丸能更有效地抑制頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，并能在一定程度上提高頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

動(dòng)脈粥樣硬化是引起急性缺血性腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈粥樣硬化是由多種炎癥因子介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)[23-24]，因此抑制炎癥反應(yīng)可能是治療急性缺血性腦卒中的潛在靶點(diǎn)。CRP是一種廣泛分布于體內(nèi)的非特異性免疫應(yīng)答組分，研究表明其是腦血管病的獨(dú)立預(yù)測因子[25]。TNF-α是一種由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎癥因子，其可導(dǎo)致缺血后的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[26]。本研究結(jié)果顯示，治療2周后，兩組血清CRP和TNF-α水平均較治療前下降，且鱉甲煎丸組血清CRP和TNF-α水平低于常規(guī)治療組(均P<0.05)，提示鱉甲煎丸在急性缺血性腦卒的急性期發(fā)揮了有效的抗炎作用。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用鱉甲煎丸可更好地促進(jìn)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和改善短期預(yù)后，可更有效地降低急性期血清炎癥因子水平，并在一定程度上減輕患者的頸動(dòng)脈粥樣硬化程度。