7種附帶溶媒藥品是否可以使用非附帶溶媒溶解的分析研究

姜威，張杰，宋燕青，張永凱

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130021)

注射用無(wú)菌/滅菌粉末在使用時(shí)需要使用滅菌注射用水、0.9%NaCl注射液或緩沖液等溶解后方可使用。對(duì)于某些特殊的藥品，生產(chǎn)企業(yè)考慮到藥品的特殊性(如穩(wěn)定性、溶解性、pH值等)為藥物配備了專用的溶媒，與藥品共同組成一個(gè)包裝單位。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局界定該類(lèi)包裝有別于藥品組合包裝[1]，注射用無(wú)菌/滅菌粉末與所配專用溶媒不得另行命名，溶媒必須已獲準(zhǔn)注冊(cè)[2]。這類(lèi)藥品多為一支西林瓶(主藥)和一支安瓿瓶(溶媒)組成，在實(shí)際的拆包、排藥及配置過(guò)程中可能由于偶然事件的發(fā)生，導(dǎo)致主藥完好但溶媒破損。在統(tǒng)計(jì)2017年我院靜脈用藥調(diào)配中心(PIVAS)破損藥品時(shí)發(fā)現(xiàn)，近20%的藥品出現(xiàn)溶媒破損而主藥完好無(wú)損的現(xiàn)象，對(duì)主藥進(jìn)行報(bào)破損，這種現(xiàn)象造成了醫(yī)藥資源的浪費(fèi)。若溶媒破損，是否可以使用非附帶溶媒進(jìn)行溶解，降低醫(yī)藥資源的浪費(fèi)，成為醫(yī)護(hù)人員心中的疑惑。本文將結(jié)合我院PIVAS自身配置經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)研究結(jié)果，對(duì)現(xiàn)有附帶溶媒的7種藥品進(jìn)行分析，為同行使用附帶溶媒藥品提供借鑒。

1 資料與方法

我院PIVAS現(xiàn)有藥品目錄中，注射劑共有352種，其中，有7種藥品為附帶溶媒組合包裝。7種附帶溶媒藥品的包裝組合分為兩類(lèi)。一類(lèi)屬于單支主藥配單支溶媒的單一包裝組合,另外一類(lèi)是多支主藥配相應(yīng)支數(shù)溶媒的組合搭配型包裝，此類(lèi)包裝僅有2種，分別為國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，其包裝為5支主藥，5支溶媒。涉及溶媒類(lèi)型主要有：注射用水(滅菌注射用水)1種、苯甲醇注射液1種及專用溶媒5種。收集每種藥品的說(shuō)明書(shū)，歸納說(shuō)明書(shū)中的溶媒成分、注意事項(xiàng)等內(nèi)容，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，進(jìn)一步分析使用非附帶溶媒溶解藥品是否存在問(wèn)題及風(fēng)險(xiǎn)。藥品詳情見(jiàn)表1。

表1 7種藥品溶媒成分及注意事項(xiàng)Table 1 Solvent components of seven drugs and notices

2 結(jié)果

從表1及相關(guān)文獻(xiàn)資料可知，我院PIVAS 7種附帶溶媒藥品中，注射用奧美拉唑鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司)雖然說(shuō)明書(shū)明確禁止使用其他溶劑溶解，但有相關(guān)研究表明，在需要提高配置效率的前提下，可以直接使用0.9%NaCl注射液直接稀釋；另外，注射用鹽酸丙帕他莫(安徽威爾曼制藥有限公司)說(shuō)明書(shū)中明確寫(xiě)明：臨用前可先用適量0.9%NaCl注射液。其他藥品均需要專用溶媒進(jìn)行溶解，禁止使用其他溶劑進(jìn)行溶解。

2.1 注射用鹽酸丙帕他莫

注射用鹽酸丙帕他莫是新一代強(qiáng)效的非甾體類(lèi)解熱鎮(zhèn)痛藥，是對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，進(jìn)入血液后可被血漿酯酶水解為游離的對(duì)乙酰氨基酚及N，N-二乙基甘氨酸[3-4]，發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛的作用[5-6]。而對(duì)乙酰氨基酚可進(jìn)一步水解，生成酸性代謝產(chǎn)物：乙酸及對(duì)氨基苯酚。國(guó)內(nèi)專家共識(shí)指出，輸液的pH在4～9范圍內(nèi)人體可耐受，超出此范圍會(huì)引起靜脈炎等不良反應(yīng)，且pH越低，發(fā)生率越高[7]。由于該藥品的特殊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其水溶液不穩(wěn)定，分解后極易引起pH改變，影響藥物的穩(wěn)定性。魏立明等[8]研究結(jié)果表明，以5種溶媒配置0 h后其pH由高到低分別為：0.9%NaCl注射液(pH 4.52)>5%葡萄糖注射液(pH 4.11)>葡萄糖NaCl注射液(pH 3.98)>果糖注射液(pH 3.95)>10%葡萄糖注射液(pH 3.93)，符合藥典規(guī)定。但配置0.5 h后，5種溶媒pH均低于4。另有研究結(jié)果[9]表明分別用以上5種溶媒稀釋藥品后，除以枸櫞酸鈉為溶媒配伍液時(shí)pH在 4 以上，其余溶媒pH均在 4 以下，這與專用溶劑枸櫞酸鈉(pH約為8.5)顯堿性密不可分。魏立明等[8]研究結(jié)果表明雖然說(shuō)明書(shū)中提及可以使用0.9%NaCl注射液直接稀釋，但考慮其穩(wěn)定性，建議使用專用溶媒溶解，配置后溶液更接近人體的pH，減少靜脈炎的發(fā)生。我院PIVAS在實(shí)際配置過(guò)程中，直接使用0.9%NaCl注射液進(jìn)行稀釋后，藥液穩(wěn)定性良好，患者用藥后未發(fā)生靜脈炎等不良反應(yīng)，使用0.9%NaCl注射液直接稀釋在實(shí)際配置過(guò)程有借鑒價(jià)值。

2.2 注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸

利膽類(lèi)藥丁二磺酸腺苷蛋氨酸是人體組織和體液中普遍存在的一種生理活性分子，參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)，可以促進(jìn)解毒過(guò)程中硫化產(chǎn)物的合成[10]。目前我院有進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)2種，其進(jìn)口說(shuō)明書(shū)中溶媒成分為：L-賴氨酸、氫氧化鈉、注射用水；國(guó)產(chǎn)廠家說(shuō)明書(shū)中溶媒成分為：鹽酸賴氨酸、氫氧化鈉、注射用水。2個(gè)廠家說(shuō)明書(shū)注意事項(xiàng)中均提及：注射用凍干粉針需在臨用前用所附溶劑溶解。有資料[11]顯示：該藥品不可與高滲溶液(10%葡萄糖注射液)、含鈣離子的溶液及堿性溶液配伍使用。金淑萍等[12]研究表示在長(zhǎng)期使用本品可刺激血管，帶來(lái)靜脈損傷，為減少不良反應(yīng)應(yīng)使用附帶溶媒。周樂(lè)興[13]表示目前缺乏穩(wěn)定性研究證明是否可以使用其他溶媒稀釋后靜脈滴注。

2.3 注射用奧美拉唑鈉

奧美拉唑鈉屬苯并咪唑類(lèi)，有亞磺?；慕Y(jié)構(gòu)，顯弱堿性。研究表明其穩(wěn)定性易受多種因素的影響，如pH值、溫度、金屬離子、氧化物、濃度等，其中pH值對(duì)其穩(wěn)定性影響最大[14-18]；溶液pH 值低于7.0時(shí)奧美拉唑極不穩(wěn)定，而當(dāng)溶液 pH 值在8.0～10.0時(shí)，奧美拉唑在4 h內(nèi)是穩(wěn)定的，奧美拉唑注射液的穩(wěn)定性隨pH值的增高而增加[19]。由此可見(jiàn)雖然說(shuō)明中表明可以使用5%葡萄糖注射液為溶媒，考慮pH值對(duì)其穩(wěn)定性的影響，并不建議使用，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果基本一致[20-22]。目前市場(chǎng)上注射用奧美拉唑鈉有靜脈滴注和靜脈注射2種給藥途徑，其區(qū)別在于專用溶媒成分不同，靜脈滴注時(shí)間較推注長(zhǎng)，為避免滴注過(guò)程中發(fā)生氧化，專用溶劑中加入EDTA；而推注時(shí)間較短，發(fā)生氧化概率較小，專用溶媒中不含EDTA，但含有聚乙二醇等助溶劑。雖然主藥成分相同，但其專用溶媒組成不同，不可混用，否則會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)[23]。我院使用的注射用奧美拉唑鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司)說(shuō)明書(shū)中明確表明：本品僅供靜脈滴注，不能靜脈注射。在配制藥液時(shí)，專用溶媒的臨用前將 10 mL 專用溶劑注入凍干制劑瓶?jī)?nèi)，禁止用其他溶劑溶解。而李國(guó)春等[24]研究表明由注射用奧美拉唑鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司)其配備應(yīng)使用附帶溶媒，若醫(yī)生選擇0. 9%NaCl注射液作為溶媒時(shí)，不使用專業(yè)溶媒也能較好地保證奧美拉唑鈉含的得穩(wěn)定性，且有助于提高實(shí)際工作效率。在我院PIVAS實(shí)際配置工作中，分別使用10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、0.9%NaCl注射液100 mL作為溶媒，直接溶解注射用奧美拉唑鈉凍干粉，10%葡萄糖注射液溶解后立即呈現(xiàn)磚紅色沉淀，5%葡萄糖注射液溶解后間隔6 h后溶液開(kāi)始變黃，0.9%NaCl注射液溶解后，24 h未發(fā)生顏色變化。綜上所述，考慮pH對(duì)穩(wěn)定性的影響，注射用奧美拉唑鈉(江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司)直接使用0.9%NaCl注射液進(jìn)行稀釋有實(shí)際操作價(jià)值。

2.4 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉

甲潑尼龍琥珀酸鈉是人工合成的注射用類(lèi)固醇，是人工合成的不含鹵素的中效糖皮質(zhì)激素[25]。甲潑尼龍琥珀酸鈉為甲潑尼龍的前體化合物，能夠在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為甲潑尼龍發(fā)揮藥效。將其制備鈉鹽的目的是為了提高甲潑尼龍?jiān)谒械娜芙舛龋瑥亩阌诮o藥[26]。甲強(qiáng)龍有輝瑞制藥有限公司獨(dú)家生產(chǎn)，其專用溶媒中含有苯甲醇，配置后更穩(wěn)定，說(shuō)明書(shū)中明確寫(xiě)明：只可使用特殊的稀釋液。

2.5 注射用伏立康唑

伏立康唑是一種新型合成的高親脂性三唑類(lèi)抗真菌藥，具有抗菌譜廣、抗菌效力強(qiáng)的特點(diǎn)。但本品的水溶性低，如何提高其溶解度成為制劑過(guò)程中的重中之重。目前我院有進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)2種，進(jìn)口注射用伏立康唑無(wú)專用溶媒，其采用羥丙基-β-環(huán)糊精包合技術(shù)來(lái)提高伏立康唑溶解度的[27]，國(guó)產(chǎn)伏立康唑附帶專用溶媒，其通過(guò)乙醇和丙二醇來(lái)提高伏立康唑的溶解度[28]，國(guó)產(chǎn)注射用伏立康唑(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)說(shuō)明書(shū)明確寫(xiě)明：本品在靜脈滴注前先使用5 mL專用溶媒溶解，再稀釋至2～5 mg/mL。我院PIVAS再實(shí)際配置過(guò)程中發(fā)現(xiàn)該藥說(shuō)明書(shū)中給出的配置方法并不確切，與國(guó)內(nèi)研究結(jié)果[29-30]基本一致。首先使用專用溶媒溶解凍干粉后，西林瓶?jī)?nèi)存在細(xì)小冰晶狀體，此時(shí)若立即將藥液注射至溶媒中，則溶媒立即變成紅色且充滿結(jié)晶，此過(guò)程不可逆；若將其放置10 min并不斷搖動(dòng)，待冰晶狀體消失后再將其緩慢注射到溶媒中，藥液澄明無(wú)變化；其次，實(shí)際配置濃度達(dá)不到說(shuō)明書(shū)書(shū)中最終稀釋的濃度范圍2～5 mg/mL，我們發(fā)現(xiàn)100 mL溶媒中最多溶解1支注射用伏立康唑，即100 mg，一旦過(guò)量，藥液會(huì)立即變色，并形成冰晶，且不可逆。建議注射用伏立康唑(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠)再使用前必須用專用溶媒進(jìn)行充分溶解后，才可使用。

2.6 注射用右雷佐生

注射用右雷佐生可減少多柔比星引起的心臟毒性，說(shuō)明書(shū)中明確寫(xiě)明：本品需用0.167 mol/L乳酸鈉25 mL配制成濃度為10 mg/mL溶液，緩慢靜脈推注或轉(zhuǎn)移入輸液袋內(nèi)。即1支右丙亞胺需要用1支溶媒溶解，如溶媒體積小于25 mL會(huì)影響藥物的溶解度，使不溶性微粒增加[31]。注射用右雷佐生在專用溶媒中溶解度較高，不能使用其他溶媒代替，專用溶媒溶解后方可用其他溶媒進(jìn)一步稀釋。

3 討論

在我院PIVAS藥品使用過(guò)程中，藥品意外破損是偶發(fā)事件。針對(duì)附帶溶媒藥品，所附溶媒安瓿瓶破損的情況，主藥若屬于貴重藥品且溶媒非專屬溶媒的，可選擇使用相應(yīng)的替代溶媒；而對(duì)于附有專屬溶媒的藥品，如若發(fā)生藥品附帶溶媒意外破損的情況，避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，主藥在原則上只能選擇報(bào)損。所以為防止破損意外的發(fā)生，醫(yī)院藥品管理工作人員應(yīng)加強(qiáng)藥品的包裝、物流運(yùn)輸、儲(chǔ)存等過(guò)程的管理，藥品使用人員在使用和操作過(guò)程中小心謹(jǐn)慎，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，盡可能降低醫(yī)院的相應(yīng)經(jīng)濟(jì)損失。