急性冠脈綜合征合并慢性腎功能不全的感染性心內(nèi)膜炎患者圍術(shù)期藥學(xué)監(jiān)護(hù)與血栓平衡管理

陳安妮，范成龍，范國榮，李琴

(1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080； 2.上海市東方肝膽外科醫(yī)院藥材科，上海 200438； 3.宿遷市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 宿遷 223800)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis，IE)是由細(xì)菌、真菌或其他微生物直接感染心內(nèi)膜、心瓣膜或臨近大動脈內(nèi)膜并伴有贅生物形成的炎癥性疾病。臨床表現(xiàn)主要是發(fā)熱、全身性栓塞等，80%的患者可聞及心臟雜音。IE治療最重要的是抗感染治療，抗菌藥物的早期應(yīng)用、足劑量、長療程和聯(lián)合用藥尤為重要。臨床藥師通過參與1例合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)及慢性腎功能不全(chronic renal failure，CRF)的IE患者治療方案的制定及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討如何平衡該類患者血栓風(fēng)險和出血風(fēng)險，對其進(jìn)行抗栓、抗感染治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以提高藥物治療的安全性、有效性。

1 病史資料

1.1 現(xiàn)病史及查體

患者，女，57歲，身高169 cm，體重70 kg。因“維持血透3年余，反復(fù)發(fā)熱1周”于2017年8月8日入院?；颊呒韧刑悄虿∈?5年余，予以重組人胰島素注射液早餐前16 U、午餐前12 U、晚餐前16 U，睡前甘精胰島素注射液16 U控制血糖，血糖控制尚可。既往有高血壓病史4年余，血壓控制不佳，最高血壓220/105 mmHg，現(xiàn)服用苯磺酸氨氯地平5 mg，每日2次，目前血壓控制可。近3年患者反復(fù)出現(xiàn)胸悶、氣促、下肢水腫，多次至心內(nèi)科就診，診斷為“高血壓，心臟病，全心衰，心功能Ⅲ級”。2011年8月曾患面神經(jīng)炎，遺留面部癱瘓，嘴角歪向右側(cè)；2011年10月行青光眼、左眼白內(nèi)障手術(shù)；2015年3月左足第3趾截趾。患者主訴1周前吹空調(diào)后出現(xiàn)發(fā)熱，伴寒戰(zhàn)、惡心嘔吐，無咳嗽咳痰，無頭暈頭痛，自服對乙酰氨基酚緩釋片及頭孢拉定對癥治療后體溫恢復(fù)正常，1月來上述癥狀反復(fù)發(fā)作，體溫最高達(dá)40.1 ℃，為進(jìn)一步治療門診以“發(fā)熱原因待查、慢性腎臟病(CKD5期)、血液透析、2型糖尿病、糖尿病足、高血壓”收治入院。

入院查體：體溫 36.8 ℃，脈搏 68次/min，呼吸 19次/min，血壓 130/80 mmHg。心前區(qū)無隆起，心尖搏動位置正常、強(qiáng)度與范圍正常。心尖位于左側(cè)鎖骨中線第五肋間，未及心前區(qū)震顫，未及心包摩擦感。心界不大。心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及明顯病理性雜音。左前臂動靜脈瘺可及明顯雜音及震顫，四肢肌力、肌張力對稱，雙足畸形，活動度可，雙下肢水腫。左足第3趾缺如，雙足底可見多處創(chuàng)面。

1.2 實驗室檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)11.41×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)2.48×1012/L，紅細(xì)胞壓積22.2%，中性粒細(xì)胞比率90.00%，血紅蛋白71.00 g/L，C-反應(yīng)蛋白275.1 mg/L；生化常規(guī)：鉀4.60 mmol/L，鈉130.00 mmol/L，血糖14.60 mmol/L，白蛋白35.1 g/L，總膽紅素6.1 μmol/L，肌酐936 μmol/L，尿酸466 μmol/L，尿素氮30.8 mmol/L，總膽固醇4.61 mmol/L，三酰甘油3.50 mmol/L，高密度脂蛋白0.84 mmol/L，磷酸激酶18.0 U/L，估算腎小球濾過率4 mL·min-1·1.73 m-2；凝血常規(guī)：凝血酶原時間12.70 s，纖維蛋白原5.290 g/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR) 1.06；心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白Ⅰ0.44 μg/L，肌紅蛋白88.2 μg/L。冠脈CTA檢查：左前降支中、遠(yuǎn)段、左旋支近段及右冠中、遠(yuǎn)段管壁毛糙，見多發(fā)軟組織密度斑塊影及鈣化影，相應(yīng)管腔狹窄約50%～80%。

1.3 治療過程

患者入院后予以重組人胰島素注射液(優(yōu)泌林)結(jié)合甘精胰島素注射液(來得時)控制血糖，苯磺酸氨氯地平片控制血壓，阿托伐他汀鈣片調(diào)節(jié)血脂，氯吡格雷抗血小板，那屈肝素鈣抗凝等對癥治療，每周血液透析3次，及時采集靜脈血進(jìn)行病原菌培養(yǎng)，在病原菌不明確情況下，經(jīng)驗予以美羅培南500 mg，靜滴，每日2次抗感染治療。入院第2天，急診血培養(yǎng)回報耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，繼續(xù)觀察美羅培南抗感染有效性，并再次行血培養(yǎng)。入院第6天，患者癥狀無明顯緩解，仍有發(fā)熱，臨床藥師建議調(diào)整抗菌藥物方案為美羅培南500 mg，靜滴，每日2次,聯(lián)合萬古霉素500 mg，靜滴，隔日1次，于血液透析結(jié)束后給藥。入院第10天心臟彩超結(jié)果提示：左房增大左室壁增厚，二尖瓣后葉贅生物形成，極少量心包積液,確診為IE。入院第15天冠脈造影示左主干未見狹窄，前降支近段鈣化50%狹窄，回旋支硬化30%狹窄，右冠狀動脈主干鈣化嚴(yán)重，80%狹窄，近段未見明顯狹窄；測萬古霉素谷濃度18.41 mg/L，停用氯吡格雷。入院第21天在全麻下行冠狀動脈搭橋術(shù)(CABG)+二尖瓣生物瓣膜置換術(shù)。入院第22天(術(shù)后第1天)予以阿司匹林100 mg抗血小板聚集。入院第23天(術(shù)后第2天)開始那屈肝素鈣0.4 mL，皮下注射，每日1次和華法林1.25 mg，口服，每日1次抗凝。入院第37天，轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科行規(guī)律透析治療。入院第42天，真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL，考慮患者長期使用抗菌藥物，存在真菌感染風(fēng)險，加用氟康唑膠囊0.2 g，口服，每日1次預(yù)防真菌感染風(fēng)險。入院第49天，患者抗感染6周，停用萬古霉素、美羅培南、氟康唑膠囊，予以出院。

2 治療方案分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 抗拴治療方案制定及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2015年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)《非ST段抬高型急性冠脈綜合征的管理》[1]推薦診斷為非ST段抬高型急性冠脈綜合征期間，考慮到缺血或出血風(fēng)險，建議使用腸道外抗凝藥物，建議靜脈推注普通肝素(UFH)70～100 U/kg，維持活化凝血時間 250～300 s；或每日皮下注射低分子肝素(LMWH) 2次。該患者CRUSADE出血風(fēng)險評分為76分(紅細(xì)胞壓積22.2%：9分；肌酐清除率6.48 mL/min：39分；女性：8分；充血性心力衰竭：7分；既往血管系統(tǒng)疾?。?分；糖尿病：6分；收縮壓130 mmHg：1分)，屬于出血極高危人群，建議LMWH抗凝治療。根據(jù)《冠狀動脈旁路移植術(shù)圍術(shù)期抗血小板治療專家共識》[2]推薦，對于擬行CABG的患者應(yīng)在術(shù)前每日口服阿司匹林100 mg，原則術(shù)前不必停用阿司匹林，特別是對于病情不穩(wěn)定的患者不應(yīng)停用；氯吡格雷在術(shù)前至少停服5 d以上，以減少出血風(fēng)險，停藥期間可配合使用LMWH。該患者為女性、慢性腎臟病(CKD5期)、糖尿病、急性冠脈綜合征，是阿司匹林抵抗的危險因素，考慮阿司匹林抵抗對于終末期糖尿病腎病患者影響較大，因此入院后予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集，術(shù)前第5天停用，停藥期間予以那屈肝素鈣抗凝治療。LMWH主要經(jīng)腎小球濾過，腎功能不全會使其代謝延遲，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，根據(jù)患者體重、腎功能情況，建議減少給藥頻次，每天給藥1次?；颊咄瑫r為CKD5期，每周需定期3次連續(xù)腎臟替代治療(CRRT)，CRRT的實施絕大部分需要應(yīng)用抗凝劑充分抗凝，避免體外循環(huán)血液凝固和凝血激活的炎癥反應(yīng)；同時亦可避免過度抗凝誘發(fā)或加重出血事件的發(fā)生[3]。UFH是目前臨床上血液透析中最常用的抗凝劑，其抗凝作用會增加出血的風(fēng)險。多項臨床研究[4]提示LMWH生物利用度高，與抗凝血酶Ⅲ親和力強(qiáng)，減弱對凝血酶Ⅸ、Ⅺ抑制作用，從而降低出血風(fēng)險，且發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險較肝素低。盡管急性感染性心內(nèi)膜炎是LMWH的禁忌證，但2015年ECS《感染性心內(nèi)膜炎管理指南》[5]推薦對于非卒中的金黃色葡萄球菌IE病例，在嚴(yán)密監(jiān)測下，可考慮普通肝素或LMWH抗凝治療1～2周。該患者根據(jù)CRUSADE評分為出血極高危人群，建議透析治療時選擇LMWH抗凝更為安全。綜合患者情況，術(shù)前予以氯吡格雷聯(lián)合那屈肝素鈣抗栓治療是合理的。應(yīng)用LMWH期間應(yīng)警惕肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)生，用藥前及開始治療后第5、7、9天應(yīng)監(jiān)測血小板計數(shù)，如果血小板數(shù)量明顯下降，應(yīng)立即核實血小板計數(shù)；若確定血小板數(shù)量已下降或在對照檢查中進(jìn)一步下降，應(yīng)立即停止肝素治療[6]。根據(jù)《2013年華法林臨床應(yīng)用中國專家共識》[7]推薦術(shù)前至少24 h停用低分子肝素，可以通過測定LMWH特異性抗Xa因子來了解殘余抗凝效應(yīng)，抗Xa活性最佳抗凝值為0.5～1.0 IU/mL。該患者術(shù)前1天停用那屈肝素鈣是合理的。

根據(jù)美國心臟病學(xué)會發(fā)布臨床決策共識，在大多數(shù)情況下，患者可以在瓣膜置換術(shù)后24 h內(nèi)重啟維生素K拮抗劑(VKA)，采用常用治療劑量。對中?；蚋呶Ｗ渲谢蜓ㄋㄈL(fēng)險患者，可以考慮術(shù)后胃腸外橋接抗凝。當(dāng)重啟VKA治療時，要求在橋接期間仔細(xì)監(jiān)測INR，以降低出血風(fēng)險?！?015年不列顛哥倫比亞省臨床實踐指南中心指南：華法林治療的患者接受侵入性檢查和手術(shù)期間的管理》[8]指出在保證止血的前提下開始華法林治療?！豆跔顒用}旁路移植術(shù)圍術(shù)期抗血小板治療專家共識》[2]推薦合并瓣膜置換或房顫的CABG患者，生物瓣及瓣膜成形環(huán)置入術(shù)后前3個月應(yīng)予以華法林抗凝，同時聯(lián)用阿司匹林，必要時可考慮雙聯(lián)抗血小板治療，但三聯(lián)治療時間不應(yīng)超過3個月。對于高出血風(fēng)險的患者不推薦使用三聯(lián)治療。美國心臟聯(lián)合會《冠狀旁路移植術(shù)后二級預(yù)防科學(xué)聲明》[9]推薦CABG術(shù)后6 h內(nèi)應(yīng)服用阿司匹林 81～325 mg/d；其后應(yīng)繼續(xù)服用阿司匹林，以減少移植物堵塞和不良心臟事件。非體外循環(huán)CABG術(shù)后，雙聯(lián)抗血小板治療1年，阿司匹林81～162 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d。文獻(xiàn)[10]報道對于合并CRF的ACS患者服用阿司匹林可減少心肌梗死的發(fā)生率，且對出血并發(fā)癥與疾病進(jìn)展無影響；而服用氯吡格雷對心血管系統(tǒng)事件未見明顯降低，但出血不良反應(yīng)有所增加。該患者合并CKD5期，且該患者CRUSADE出血風(fēng)險評分為76分，屬于出血極高危及血栓高危人群，建議術(shù)后華法林聯(lián)合阿司匹林100 mg抗血小板治療，不僅能降低血液透析患者血管通路血栓形成的風(fēng)險，同時不會增加透析患者的出血風(fēng)險。術(shù)后第2天開始那屈肝素鈣與華法林疊加治療。那屈肝素鈣與華法林應(yīng)聯(lián)合治療至INR達(dá)標(biāo)后，停用那屈肝素鈣。文獻(xiàn)[11]報道華法林控制INR在1.5～2.5之間能更好地維持血液透析長期導(dǎo)管通暢，考慮患者腎功能不全會導(dǎo)致華法林在肝臟的代謝延遲，需要密切監(jiān)測INR，酌情調(diào)整劑量。

患者術(shù)后阿司匹林聯(lián)合華法林抗栓治療，阿司匹林用藥3個月后停藥，單用華法林抗栓治療。阿司匹林聯(lián)合華法林用藥期間可能出現(xiàn)消化道出血的不良反應(yīng)，建議選用與CYP450酶結(jié)合力較弱的泮托拉唑或主要經(jīng)非酶途徑代謝的雷貝拉唑預(yù)防消化道出血。華法林治療窗較窄且個體差異大，需要長期監(jiān)測INR值，以保證華法林抗凝治療的安全性與有效性。其中影響華法林抗凝作用的因素包括藥物、食物、基因多態(tài)性等，因此囑咐患者不可擅自停藥或增減劑量，不可自行服用成分不明的保健類藥物；保持均衡飲食，不可暴飲暴食；密切監(jiān)測INR值，建議每4周監(jiān)測1次，INR應(yīng)該維持在1.5～2.5之間。若有不適需要服用其他藥物，請詢問醫(yī)師或藥師。阿司匹林能抑制血小板聚集，抗血栓形成，服用阿司匹林期間應(yīng)注意是否有牙齦出血，小便顏色變深，解黑色糞便等情況，手術(shù)前應(yīng)告知醫(yī)師正在服用該藥?；颊咄瑫r合并高血壓、糖尿病，建議患者定期監(jiān)測血壓、血糖，血壓應(yīng)控制在130/80 mmHg，糖化血紅蛋白控制在8.0%以下[12]。同時告知患者低脂高蛋白低鹽飲食有助于血糖、血壓控制。

2.2 抗感染治療方案制定及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者反復(fù)發(fā)熱1月，入院后經(jīng)驗予以美羅培南抗感染治療6 d，體溫?zé)o明顯下降，抗感染效果欠佳?；颊吆喜KD5期，需要進(jìn)行血液透析。血液透析可以濾過血液中一定分子大小的物質(zhì)，透析前后藥物濃度可能會發(fā)生變化。美羅培南血漿蛋白結(jié)合率為2%，70%經(jīng)腎臟排泄，半衰期1 h，可以被血液透析清除。對于血液透析者，文獻(xiàn)[13]建議腎功能不全(Ccr<50 mL/min)應(yīng)延長美羅培南給藥間隔，透析患者應(yīng)在每次透析后給藥，每日1次，給予0.5 g。該患者應(yīng)用美羅培南抗菌效果不佳，考慮：①美羅培南抗菌譜未覆蓋到病原菌；②在透析前給藥，導(dǎo)致血藥濃度未達(dá)到有效抗菌濃度。急診血培養(yǎng)回報為MRSA。臨床藥師建議調(diào)整抗菌藥物方案為美羅培南500 mg，靜滴，每日2次聯(lián)合萬古霉素500 mg，靜滴，隔天1次，于血液透析結(jié)束后給藥。文獻(xiàn)[13]推薦萬古霉素用于透析患者，應(yīng)于透析后給藥0.5 g，間隔為48～72 h給藥1次。萬古霉素靜脈給藥后，約80%～90%由腎臟以原型排泄，少量隨膽汁和乳汁排泄；在腎功能正常的成人體內(nèi)的半衰期(t1/2)約為6 h，嚴(yán)重腎功能不全者t1/2明顯延長，可達(dá)7.5 d[14]。萬古霉素血藥谷濃度是指導(dǎo)劑量調(diào)整最關(guān)鍵和最實用的方法，應(yīng)在第5次給藥前，測定萬古霉素血藥濃度。對于一般成人患者，推薦萬古霉素目標(biāo)谷濃度維持在10～15 mg/L；對于MRSA引起的復(fù)雜及重癥感染(如血流感染、腦膜炎、重癥肺炎及感染性心內(nèi)膜炎等)，建議將萬古霉素血藥谷濃度維持在15～20 mg/L，萬古霉素谷濃度能夠較好地預(yù)測療效和腎毒性的發(fā)生[15]。參照《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》[16]，根據(jù)患者透析時間和腎功能情況，萬古霉素的負(fù)荷劑量應(yīng)為1.0 g，48～96 h。考慮到患者的疾病狀態(tài)，建議首次給予負(fù)荷劑量0.5 g，隨后于透析結(jié)束后給予維持劑量 0.5 g，并測定患者體內(nèi)萬古霉素的血藥濃度，使其維持在10 mg/L以上，推薦療程不少于6周。該患者第5次給藥測得的體內(nèi)萬古霉素的谷濃度為18.41 mg/L，在有效血藥濃度范圍內(nèi)，提示萬古霉素給藥劑量和間隔是合理的。

患者入院前長期應(yīng)用多種抗菌藥物，入院后血培養(yǎng)結(jié)果為MRSA，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果，最終確診為IE。金黃色葡萄球菌是血液透析患者發(fā)生IE最常見的致病菌，因此IE最佳治療藥物是萬古霉素[17]?；颊哂谌朐旱?0天確診為感染性心內(nèi)膜炎，根據(jù)《成人感染性心內(nèi)膜炎預(yù)防、診斷和治療專家共識》[17]推薦在全身感染癥狀較為明顯且沒有腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌屬感染危險因素時，經(jīng)驗治療可選萬古霉素聯(lián)合慶大霉素；當(dāng)多重耐藥腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌屬感染危險因素時，推薦萬古霉素聯(lián)合美羅培南作經(jīng)驗治療；療程均為4～6周。考慮患者自身情況較差，有多重耐藥菌感染危險，予以萬古霉素聯(lián)合美羅培南抗感染治療6周。

真菌D-葡聚糖是真菌進(jìn)入血液或深部組織后，被吞噬細(xì)胞吞噬、消化后釋放出的物質(zhì)，提示有無真菌侵襲性感染。該患者查真菌D-葡聚糖 642.1 pg/mL偏高，且長期應(yīng)用萬古霉素聯(lián)合美羅培南治療IE，萬古霉素、美羅培南均為高效廣譜抗菌藥物，兩藥長期聯(lián)合應(yīng)用，會導(dǎo)致繼發(fā)真菌感染明顯增加，且療程越長，感染率越高；合并糖尿病也會增加真菌感染風(fēng)險[18]。根據(jù)美國西弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院深部真菌感染危險因素評估，該患者評分為27分，考慮該患者繼發(fā)真菌感染風(fēng)險高，予以氟康唑膠囊預(yù)防真菌感染，可通過檢測真菌D-葡聚糖判斷氟康唑治療的有效性、敏感性。氟康唑約80%以原形從腎臟排出，腎功能不全情況下易發(fā)生蓄積，可被CRRT清除大部分，因此建議氟康唑膠囊在CRRT后給藥[19]。同時氟康唑為CYP2C9、CYP3A4的抑制劑，與華法林合用會延長凝血酶原時間，導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，應(yīng)注意監(jiān)測INR值，防止出血不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 小結(jié)

該患者合并高血壓、糖尿病、糖尿病腎病等多種基礎(chǔ)疾病，是出血極高危人群，同時也是血栓風(fēng)險高危人群，CABG及瓣膜置換術(shù)后如何進(jìn)行有效的抗栓治療，臨床藥師應(yīng)用藥學(xué)知識，結(jié)合實驗室檢查、影像學(xué)資料等，術(shù)前予以氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療，術(shù)后予以阿司匹林100 mg/d聯(lián)合華法林抗栓治療3個月，并密切監(jiān)測INR，酌情根據(jù)INR值調(diào)整劑量?；颊逫E病原菌檢出為MRSA，予以美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療，考慮患者為持續(xù)透析患者，根據(jù)抗菌藥物藥代動力學(xué)參數(shù)及藥效學(xué)，調(diào)整給藥劑量及給藥頻率。后因真菌D-葡聚糖偏高，考慮萬古霉素、美羅培南長期聯(lián)合應(yīng)用易導(dǎo)致繼發(fā)真菌感染，予以氟康唑膠囊預(yù)防真菌感染，抗感染治療6周后停用。臨床藥師在患者用藥全過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，關(guān)注藥品不良相互作用，并對萬古霉素濃度、INR值進(jìn)行監(jiān)測，避免藥物治療過程中潛在相互作用，為患者提供安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥學(xué)服務(wù)。