大數(shù)據(jù)時(shí)代下惡性腫瘤的精準(zhǔn)診療策略

李欣秋，劉煥英，謝靈彥

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，長沙410000

2河北省故城縣醫(yī)院婦產(chǎn)二科，河北 衡水2538000

數(shù)據(jù)的大量存儲能力和個(gè)性化分析能力是大數(shù)據(jù)時(shí)代的主要標(biāo)志。21世紀(jì)是大數(shù)據(jù)飛速發(fā)展的時(shí)期，在這個(gè)時(shí)期，惡性腫瘤防治領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變革[1-2]。一方面，與傳統(tǒng)研究側(cè)重于揭示惡性腫瘤的共性不同，大數(shù)據(jù)研究主要是通過對臨床上惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行高通量分析，使個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)成為可能，并針對不同的患者提出個(gè)體化的診療方案，從而提高患者的生存質(zhì)量。大數(shù)據(jù)研究能夠通過分析大量個(gè)體的差異和變化情況發(fā)現(xiàn)其中存在的細(xì)微性的規(guī)律。另一方面，大數(shù)據(jù)的海量樣本規(guī)模和高維數(shù)據(jù)特征也為惡性腫瘤的研究引入了一些新的參數(shù)特性，這為惡性腫瘤的防治提供了新的理論和技術(shù)支撐[3]。

惡性腫瘤是世界上嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病。目前，中國惡性腫瘤的發(fā)病率為278.07/10萬，中國居民惡性腫瘤的病死概率是13%，每年病死的患者高達(dá)229.6萬[4-5]。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，2015年，美國宣布了致力于根治惡性腫瘤和糖尿病等疾病的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，該計(jì)劃通過建立疾病數(shù)據(jù)庫實(shí)現(xiàn)患者數(shù)據(jù)的共享，從而使個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療成為了可能。目前，中國對于惡性腫瘤數(shù)據(jù)的收集和分析主要集中在高校、研究所和醫(yī)院內(nèi)部，尚未建立以醫(yī)院為基礎(chǔ)平臺的全國惡性腫瘤收集、監(jiān)測系統(tǒng)，對于惡性腫瘤診療數(shù)據(jù)的分析也缺乏權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)[6]。隨著中國城市化進(jìn)程的不斷深入，中國醫(yī)療資源分布不均衡的問題更加突出，這又為中國惡性腫瘤患者的個(gè)性化治療帶來了困難。目前，基于惡性腫瘤監(jiān)測信息網(wǎng)絡(luò)的惡性腫瘤規(guī)范化診治研究、惡性腫瘤大數(shù)據(jù)處理分析與應(yīng)用研究、生物標(biāo)志物譜指導(dǎo)的肺癌精準(zhǔn)預(yù)后判斷和真實(shí)世界大數(shù)據(jù)研究等已經(jīng)被列入國家精準(zhǔn)醫(yī)療重大專項(xiàng)計(jì)劃中，同時(shí)，生物分析、基因測序、蛋白質(zhì)高通量分析等技術(shù)的出現(xiàn)，將中國惡性腫瘤的診治推進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代[7-8]。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下，臨床醫(yī)師可以通過綜合分析惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)，對惡性腫瘤分期進(jìn)行精準(zhǔn)的診斷，制訂合理的手術(shù)方案，以提高治療的精準(zhǔn)度，減輕患者的痛苦。本文對大數(shù)據(jù)時(shí)代下惡性腫瘤的診療策略作一綜述，為促進(jìn)惡性腫瘤醫(yī)療數(shù)據(jù)的相互共享和深度分析，提升惡性腫瘤醫(yī)療的信息化速度，提高惡性腫瘤規(guī)范化診療水平以及患者的生存率奠定基礎(chǔ)。

1 惡性腫瘤的傳統(tǒng)診療

1.1 惡性腫瘤的傳統(tǒng)診斷方法

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)的過程，多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，失去了根治性治療的機(jī)會，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療是提高患者治愈率和改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。臨床上針對惡性腫瘤的診斷措施主要包括腫瘤標(biāo)志物檢測、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查和內(nèi)窺鏡檢查[9-10]。研究表明，惡性腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中可以分泌特定的化學(xué)物質(zhì)，稱為腫瘤標(biāo)志物，如癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等，通過監(jiān)測血液中這些腫瘤標(biāo)志物的含量，可以實(shí)現(xiàn)臨床上對某些特定惡性腫瘤的診斷[11]。目前，臨床上普遍應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物共18種，某一種腫瘤標(biāo)志物水平的異常升高常提示相對應(yīng)惡性腫瘤的發(fā)生，如CEA的升高提示結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增大，AFP的升高提示原發(fā)性肝癌的形成，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。但是，由于腫瘤標(biāo)志物的敏感性較低，誤差較大，因此，其主要應(yīng)用于手術(shù)后的監(jiān)測，術(shù)前仍需通過影像學(xué)檢查和體液檢查提高診斷的陽性率。但是，這些方法仍然具有局限性，組織病理學(xué)檢查依然是最終確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

1.2 惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法

手術(shù)是惡性腫瘤重要的治療方法之一，其中，腫瘤根治術(shù)能夠明顯降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)?；熓抢没瘜W(xué)治療藥物殺死惡性腫瘤細(xì)胞、抑制惡性腫瘤細(xì)胞生長和促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞分化的治療方式，其屬于全身性治療手段，常見的化療藥物給藥方法包括口服、靜脈滴注和體腔給藥等?；煂τ诩毙粤馨图?xì)胞白血病、睪丸精原細(xì)胞瘤和部分惡性淋巴瘤等二十余種惡性腫瘤均能夠起到明顯的緩解作用，尤其是對于已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，化療能夠有效地控制惡性腫瘤的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，因此，其可作為惡性腫瘤首選的治療方式。但是，化療在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會間接地殺死人體的正常細(xì)胞，破壞骨髓造血系統(tǒng)，導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板減少；另外，化療藥物往往還會造成消化系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎功能不全和脫發(fā)等不良反應(yīng)，且部分患者無法耐受。放療是利用放射線對惡性腫瘤進(jìn)行治療的一種局部治療方法，其針對性強(qiáng)，可以直接針對病變部位采用不同的射線進(jìn)行放射線治療。在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，放療對于早期食管癌基本上可達(dá)到與手術(shù)相同的療效[12]。另外，手術(shù)、放療和化療等治療手段的聯(lián)合使用對惡性腫瘤患者術(shù)后的康復(fù)具有一定的輔助作用，可延長患者的生存期。但是，在放療過程中，也會損傷患者的正常組織，使患者的免疫功能下降，消化功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)皮膚瘙癢、灼傷等不良反應(yīng)。目前，惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方案對正常人體組織器官和功能均會造成不同程度的損傷，這些損傷甚至是永久性的，對患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生巨大的影響。因此，為了有效提高惡性腫瘤患者的生存率，減輕患者的痛苦，尋求一種個(gè)性化、精準(zhǔn)化的惡性腫瘤診療方法顯得尤為重要。

2 大數(shù)據(jù)時(shí)代下惡性腫瘤的診療

2.1 大數(shù)據(jù)時(shí)代下惡性腫瘤的診斷方法

大數(shù)據(jù)分析為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了可能，個(gè)體化精確的分析對惡性腫瘤的早期預(yù)防、治療方案的確定具有至關(guān)重要的作用。一方面，通過將超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁共振成像和腹腔鏡等有機(jī)結(jié)合，可以使對惡性腫瘤的診斷更加明確。通過大數(shù)據(jù)對比分析，個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療可以明確惡性腫瘤的分布、分期以及發(fā)展趨勢，為治療方案的確定提供準(zhǔn)確的信息，例如：聯(lián)合使用診斷性腹腔鏡技術(shù)與腹腔游離細(xì)胞檢測技術(shù)可以有效地提高對胃癌患者胃癌分期診斷的準(zhǔn)確度，從而避免患者接受不必要的手術(shù)[13]。另一方面，細(xì)胞與分子水平的精細(xì)化研究為惡性腫瘤的精準(zhǔn)診斷提供了新的思路。隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，血液循環(huán)腫瘤細(xì)胞microRNA檢測的大數(shù)據(jù)分析更加精細(xì)化，為早期惡性腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展提供了量化的可能。目前，人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）與血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等分子靶點(diǎn)已經(jīng)成為乳腺癌、大腸癌等惡性腫瘤治療前常規(guī)診斷的一部分，為精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供了實(shí)質(zhì)性的分析技術(shù)[14]。

2.2 大數(shù)據(jù)時(shí)代下惡性腫瘤的治療方法

目前，惡性腫瘤的治療仍以傳統(tǒng)治療方法為主，在對大量的惡性腫瘤患者進(jìn)行規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，利用大數(shù)據(jù)對惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行高通量分析，可以為個(gè)體化治療方案的制訂提供重要的信息。不僅如此，還可以結(jié)合基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)對患者的基因和蛋白表達(dá)情況進(jìn)行分析，從而為精準(zhǔn)醫(yī)療提供大量有效的數(shù)據(jù)。這些新方法的提出為不同階段惡性腫瘤的治療提供了新的思路。研究發(fā)現(xiàn)，早期惡性腫瘤治療的關(guān)鍵在于患者的個(gè)體因素，作為一種慢性疾病，從變異的腫瘤細(xì)胞發(fā)展至惡性腫瘤晚期一般需要幾年的時(shí)間[15]。初期腫瘤細(xì)胞的發(fā)展速度慢，機(jī)體的免疫細(xì)胞可以不斷地尋找并殺死腫瘤細(xì)胞；隨著年齡的增加、機(jī)體免疫力的下降，以及受環(huán)境、自身等各種因素的影響，細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變，未被殺死的腫瘤細(xì)胞有可能轉(zhuǎn)移至全身，惡性腫瘤逐漸形成。但是，由于個(gè)體存在差異，惡性腫瘤從早期進(jìn)展至晚期的時(shí)間不同，若發(fā)展緩慢，可能需要十余年的時(shí)間；若發(fā)展迅速，則從初期進(jìn)展至晚期可能僅需要幾個(gè)月或者幾年的時(shí)間。早期惡性腫瘤治療的重點(diǎn)在于防止惡性腫瘤進(jìn)一步發(fā)展，并減輕治療過程中的不良反應(yīng)和患者的痛苦，從而盡最大可能地保留患者的生理功能，這是大數(shù)據(jù)時(shí)代下精準(zhǔn)醫(yī)療的策略。在這種思想的指導(dǎo)下，需要于治療前對惡性腫瘤患者的臨床特征、腫瘤生物學(xué)行為和分子生物學(xué)特征進(jìn)行綜合分析，針對患者的個(gè)人情況提出個(gè)性化的治療方案，并對患者的疾病進(jìn)程做出準(zhǔn)確的判斷，從而進(jìn)一步分析發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移和臟器轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高的類型，從而擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的范圍，達(dá)到根治惡性腫瘤的目的。不僅如此，在早期惡性腫瘤的切除手術(shù)中，腹腔鏡技術(shù)可以有效地縮小手術(shù)范圍，減輕患者的痛苦。淋巴結(jié)顯像技術(shù)和熒光顯像技術(shù)等，多種顯像技術(shù)可以對早期惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行分析，且可以結(jié)合腹腔鏡技術(shù)對惡性腫瘤患者進(jìn)行治療。例如：早期惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移范圍較小，這就要求明確惡性腫瘤的分布范圍（淋巴結(jié)、脾臟等）；而隨著顯像技術(shù)的逐漸應(yīng)用，在早期惡性腫瘤的治療過程中，可以根據(jù)患者的生物學(xué)特征和核素顯像標(biāo)記物對患者的淋巴結(jié)進(jìn)行個(gè)體化清掃，從而減少手術(shù)帶來的不必要的創(chuàng)傷。目前，針對進(jìn)展期惡性腫瘤的治療方法主要包括手術(shù)切除治療和圍手術(shù)期綜合治療。在手術(shù)切除治療方面，除了切除病灶外，還要對患者的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃。目前，清掃的范圍主要集中在D2淋巴結(jié)。研究表明，在進(jìn)展期惡性腫瘤的手術(shù)切除中，腫瘤細(xì)胞會發(fā)生淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移[16]。對進(jìn)展期乳腺癌患者的淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移進(jìn)行清掃已經(jīng)應(yīng)用于臨床，而在胃癌等其他惡性腫瘤的治療領(lǐng)域，也有研究表明，陰性淋巴結(jié)清掃的數(shù)量能夠影響進(jìn)展期胃癌的發(fā)展和治療效果[17]，證實(shí)陰性淋巴結(jié)中也存在微量的腫瘤細(xì)胞。因此，為了防止進(jìn)展期惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，需要對淋巴結(jié)的病理特征進(jìn)行全面檢測和分析，進(jìn)而將淋巴結(jié)的清掃范圍縮小至預(yù)定的區(qū)域內(nèi)，實(shí)現(xiàn)進(jìn)展期惡性腫瘤的精準(zhǔn)治療。在此基礎(chǔ)上，與當(dāng)前傳統(tǒng)的手術(shù)切除治療相結(jié)合，才能實(shí)現(xiàn)對進(jìn)展期惡性腫瘤的根治[18-19]。另一方面，結(jié)合大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期惡性腫瘤的手術(shù)切除治療也引入了新的手段，例如：現(xiàn)階段對于進(jìn)展期胃癌主要采取開放式手術(shù)治療的方法，但是，該方法增大了患者的暴露面積和術(shù)后恢復(fù)痊愈的難度，而結(jié)合腹腔鏡技術(shù)和人工智能分析則可以降低這一風(fēng)險(xiǎn)，但是目前該技術(shù)尚處于探索階段，距離臨床應(yīng)用還存在較大的差距[20]，這種綜合療法為胃癌等進(jìn)展期惡性腫瘤的治療提供了創(chuàng)新性的思路，具有手術(shù)方案更加合理、手術(shù)視野更加寬闊、手術(shù)操作更加精細(xì)的優(yōu)勢。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代下，這些優(yōu)勢的存在，使得惡性腫瘤治療的大數(shù)據(jù)分析更具有針對性。雖然新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用仍有待進(jìn)一步確認(rèn)，但是，隨著規(guī)范化操作要求的提出和相關(guān)醫(yī)療數(shù)據(jù)的積累，大數(shù)據(jù)分析將會在惡性腫瘤的治療方面得到廣泛的應(yīng)用。另外，圍手術(shù)期治療的目的在于輔助手術(shù)治療。目前，化療依然是圍手術(shù)期治療的主要手段，放療、免疫治療和靶向治療也正逐漸成為圍手術(shù)期治療的補(bǔ)充方法。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來和精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的提出，臨床上對于圍手術(shù)期治療的要求也有了相應(yīng)的提高。大數(shù)據(jù)分析可以對圍手術(shù)期治療的患者進(jìn)行分類、分析，這對根治惡性腫瘤、延長患者的生存時(shí)間具有重要作用。傳統(tǒng)的治療方法對于晚期惡性腫瘤的治療往往收效甚微，以靶向治療為代表的精準(zhǔn)醫(yī)療能夠重點(diǎn)把握病情的下一步進(jìn)展，從而達(dá)到良好的治療效果。晚期惡性腫瘤患者的機(jī)體代謝復(fù)雜，即使腫瘤分期相同，但患者在肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或多臟器轉(zhuǎn)移方面仍存在較大的差異。臨床上通過大數(shù)據(jù)分析可以對患者的藥物敏感性反應(yīng)進(jìn)行判定，從而提出更為有效的治療方案，這也可能成為晚期惡性腫瘤治療的主要方向。

綜上所述，在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，以大量惡性腫瘤患者的規(guī)范化治療為基礎(chǔ)，對樣本和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行高通量分析，通過精準(zhǔn)醫(yī)療為每例患者的個(gè)體診療找到予以相匹配的案例，為臨床上惡性腫瘤患者的診治決策和實(shí)施提供了重要參考。不過，今后仍需嚴(yán)格完善數(shù)據(jù)的采集流程，建立更龐大的數(shù)據(jù)庫，將惡性腫瘤數(shù)據(jù)與臨床醫(yī)療服務(wù)相結(jié)合，從而更好地指導(dǎo)惡性腫瘤的診斷和治療。