維持治療在中晚期消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進展

錢江，鮑瑜#，朱立建，陶正平，操思源，張建華，宋文燦，潘明

池州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽池州247000

2018年，陳益力[1]報道的《中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》顯示，中國腫瘤病死率位居前列的是肺癌和消化系統(tǒng)腫瘤，其中，消化道腫瘤嚴重影響患者的生存質量，提高其治愈率和生存質量是腫瘤?？漆t(yī)師的工作重點和難點。

維持治療是指在標準治療后獲得疾病控制的患者，選擇性停用不良反應大的藥物，采用低強度、不良反應小的藥物進行持續(xù)治療[2]。一般采用誘導化療中的一種藥物，或者是與誘導藥物無交叉耐藥的另一種藥物，維持相對較小的劑量，目的是延緩復發(fā)或惡化，盡可能延長無進展生存期（progression free survival，PFS）。目前晚期腫瘤維持治療已逐漸展現(xiàn)出臨床應用優(yōu)勢，并成功應用于血液腫瘤、肺癌、乳腺癌等腫瘤治療中[3-6]。本文主要就維持治療在晚期食管癌、胃癌及結直腸癌中的臨床研究進展進行綜述。

1 中晚期食管癌的維持治療

食管癌是中國高發(fā)的惡性腫瘤之一。全球范圍內發(fā)病率居惡性腫瘤的第6位，病死率居第4位，其惡性程度高，90%的患者在初次就診時已為中晚期，預后差，5年生存率為15%～25%[7]。目前，國內中晚期食管癌一線標準放化療或化療有效后進行維持化療的試驗多為單中心、回顧性研究，維持化療的藥物主要選擇用藥簡便、不良反應小的5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的口服制劑——替吉奧（tegafur，gimeracil and oteracil potassium，簡稱S-1）及卡培他濱。

1.1 S- 1的維持治療

S-1是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西甲聯(lián)合制成的一種口服5-FU衍生制劑，臨床抗腫瘤應用范圍廣泛。

孫靜波等[8]對一線順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療后疾病緩解或穩(wěn)定的晚期食管癌患者，繼續(xù)給予S-1單藥口服維持治療，直至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應（S-1維持治療組），發(fā)現(xiàn)S-1維持治療組患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高于對照組（最佳支持治療）患者（24.0%vs 3.6%，P＜0.05），中位PFS長于觀察組（18.0個月vs 10.1個月，P＜0.05）。S-1維持治療組患者的主要不良反應為惡心、嘔吐、白細胞減少、貧血和手足綜合征等，多為1～2級，經(jīng)對癥治療后均好轉，無治療相關死亡病例。周艷剛等[9]對接受標準放化療（化療方案為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）治療后有效的進展期食管癌患者，繼續(xù)給予S-1維持治療，試驗組（維持治療）患者的總有效率高于對照組（84.6%vs 76.9%，P=0.049），中位PFS長于對照組（安慰劑）（14.4個月vs 12.5個月，P=0.049），試驗組患者的不良反應均以1～2級為主，未出現(xiàn)4級不良反應。

1.2 卡培他濱的維持治療

卡培他濱可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，具有腫瘤靶向性，同時口服方便，符合維持治療的理念。張旭等[10]的研究包括86例Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者，隨機分為調強放療聯(lián)合化療（多西他賽聯(lián)合順鉑）加卡培他濱維持治療（試驗組）和單純調強放療聯(lián)合化療（對照組），試驗組與對照組患者的有效率分別為90.70%和88.37%，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。試驗組患者1、2、3年生存率分別為83.72%、46.51%和23.26%，對照組患者1、2、3年生存率分別為60.47%、27.91%和11.63%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.015）；試驗組患者出現(xiàn)手足綜合征，但經(jīng)處理后患者都能順利完成治療。羅海濤[11]的研究與前者類似，將46例Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者分為多西他賽聯(lián)合順鉑化療加卡培他濱維持治療（治療組），以及單純調強放療聯(lián)合多西他賽和順鉑化療（對照組）。治療組和對照組患者的中位生存時間（median overall survival time，mOS）分別為22.9個月和18.2個月，中位PFS分別為11.7個月和9.5個月，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），提示調強放療聯(lián)合化療后卡培他濱維持治療Ⅲ/Ⅳ期食管癌患者的生存獲益更好。

綜上，中晚期食管癌一線標準放化療或化療有效后，繼續(xù)給予S-1或卡培他濱維持治療，可提高中晚期食管癌治療的有效率，延長生存期，且不良反應均能耐受，值得臨床進一步推廣，但仍需更高級循證學證據(jù)的臨床研究驗證。

2 晚期胃癌的維持治療

根據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，胃癌的發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤的第2位[12]，晚期胃癌患者預后差，治療方案有限，療效也亟待提高。

2.1 氟尿嘧啶類藥物的維持治療

王樹濱等[13]納入130例晚期胃癌患者，經(jīng)XELOX或SOX方案誘導治療4～6個周期，或mFOLFOX6方案誘導治療6～8個周期后，將療效評價為無疾病進展的患者，分為卡培他濱維持治療組（卡培他濱組）、S-1維持治療組（S-1組）和維持化療持續(xù)到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應為止（觀察組）。結果發(fā)現(xiàn)卡培他濱組與S-1組患者的療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；卡培他濱組、S-1組的疾病進展時間（time to progress，TTP）分別為8.5個月和9.0個月（P＞0.05），均長于觀察組的6.0個月（P＜0.01）。卡培他濱組、S-1組和觀察組患者的總生存期（overall survival，OS）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（14.5個月vs 15.0個月vs 14.0個月，P＞0.05）；維持化療患者的不良反應以骨髓抑制、胃腸道反應、疲勞、手足綜合征和口腔炎等為主，無治療相關死亡。與鄭禮平等[14]的臨床研究類似?；蓦p和郭宏強[15]的回顧性研究也提示，晚期胃癌患者經(jīng)XELOX化療后，給予卡培他濱或S-1維持治療是一種有效且不良反應程度相對較輕的治療方案。以上研究提示卡培他濱或S-1在晚期胃癌患者的維持治療中療效相當，且能夠延長患者的生存時間，不良反應可耐受。

Li等[16]的一項Ⅱ期臨床研究，將58例經(jīng)標準一線化療（包括ECF、EOF、XELOX以及FOLFOX方案）后疾病獲得控制的晚期胃癌患者，隨機分為復方尿嘧啶替加氟片（uracil and tegafur，UFT）維持治療組和觀察組，結果發(fā)現(xiàn)維持治療組患者的中位總PFS及OS與觀察組患者比較，未見優(yōu)勢（3.2個月vs 3.6個月，P＞0.05；14.2個月vs 14.2個月，P＞0.05），但亞組分析發(fā)現(xiàn)，維持治療組基線血紅蛋白水平＜120 g/L患者的PFS短于觀察組（1.9個月vs 3.6個月，P＜0.05），而維持治療組血紅蛋白水平≥120 g/L患者的PFS明顯長于觀察組（7.1個月vs 2.4個月，P＜0.01）。

另一項值得重視的是歐洲多中心Ⅱ期臨床研究MATEO[17]。該研究旨在評價人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性轉移性胃癌患者在完成12個周期的一線標準治療后，接受S-1單藥維持治療或繼續(xù)原方案治療的生存期和生活質量的差異，同時基于組織學或血液學的轉化分析挑選能從S-1維持治療中持續(xù)獲益的亞組人群，研究結果值得期待。

2.2 靶向藥物的維持治療

曲妥珠單抗（Trastuzumab）是第1個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療實體瘤的單抗，目前主要用于有HER2過表達[HER2免疫組化（+++）或HER2基因擴增]的晚期乳腺癌、胃癌以及早期乳腺癌的輔助治療。

對于HER2陽性晚期胃癌患者的一線化療后的維持治療，國內外研究較少。Palacio等[18]的一項小樣本量的回顧性研究納入7例HER2陽性晚期胃癌患者，其中4例患者的一線治療為曲妥珠單抗聯(lián)合EOF方案（表柔比星、奧沙利鉑及卡培他濱）化療，3例患者的一線治療為曲妥珠單抗聯(lián)合非蒽環(huán)類藥物為基礎的聯(lián)合化療方案，一線治療后疾病獲得控制的患者繼續(xù)接受曲妥珠單抗維持治療，直至疾病進展或不能耐受，結果顯示，7例患者的中位PFS為14.6個月，中位OS為16.4個月。治療過程中，3例患者出現(xiàn)一過性心臟射血分數(shù)下降，但經(jīng)治療后未留下后遺癥。

2.3 靶向藥物聯(lián)合化療藥物的維持治療

貝伐單抗（Bevacizumab）是美國第1個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成藥物，主要用于治療轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）、非小細胞肺癌、轉移性腎癌、轉移性乳腺癌及神經(jīng)膠質瘤等。Meulendijks等[19]的一項多中心、單組Ⅱ期臨床研究納入60例初始晚期HER2陰性胃癌患者，給予6個周期的貝伐單抗聯(lián)合多西他賽、卡培他濱化療，疾病獲得控制的患者繼續(xù)接受貝伐單抗聯(lián)合多西他賽維持化療，直至疾病進展或不能耐受，結果顯示，60例患者的中位PFS為8.3個月，ORR為70%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為96%，中位OS為12.0個月，3級不良反應主要包括中性粒細胞減少（20%）、白細胞減少（18%）、腹瀉（15%）及惡心嘔吐（15%）。在晚期胃癌中尚無大樣本臨床研究支持接受標準化療后序貫單藥維持治療的患者生存情況比接受標準化療的患者更有優(yōu)勢，口服的氟尿嘧啶類藥物可作為維持治療的選擇。由歐洲6個國家參與的MATEO研究[17]或許會帶來更多的啟示。

3 mCRC的維持治療

全球范圍內，結直腸癌的發(fā)病率居所有腫瘤的第3位，病死率居第4位，15%～25%的患者初診時已處于晚期，即mCRC[20]。目前對于接受標準化療獲益的mCRC患者，采用何種方案進行維持治療仍存在一定的爭議。mCRC的維持治療藥物主要包括化療藥物、靶向藥物及化療藥物聯(lián)合靶向藥物等。

3.1 化療藥物維持治療

化療藥物維持治療主要是指氟尿嘧啶類藥物的維持治療，主要包括5-FU、卡培他濱或S-1的維持治療。

GERCOR OPTIMOX2研究是第1項針對結直腸癌維持治療的臨床研究，該研究提示，患者暫停奧沙利鉑，繼續(xù)用亞葉酸（leucovorin，LV）+5-FU維持治療可使PFS與OS均有延長[21]。OPTIMOX1研究證實了接受5-FU單藥維持治療與持續(xù)FOLFOX化療患者的PFS和OS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但前者化療的不良反應更小，患者的生活質量更好[22]?；谏鲜鲅芯?，傳統(tǒng)的5-FU不僅是mCRC的化療基石，在晚期結直腸癌的維持治療中亦有較高的地位。

2016年6 月由徐瑞華教授牽頭負責的關于卡培他濱用于mCRC維持治療的大型隨機對照、多中心、Ⅲ期試驗研究中，274例患者接受XELOX或FOLFOX誘導化療18～24周后，隨機分為卡培他濱維持治療組（n=136，卡培他濱1000 mg/m2，第1～14天，每3周1次）和觀察組（n=138，僅采用觀察），主要終點是PFS，次要終點包括OS和安全性。274例患者的中位隨訪時間為29.0個月，卡培他濱維持組患者的PFS明顯長于觀察組患者（6.43個月vs 3.43個月，P＜0.01）?？ㄅ嗨麨I維持組患者的OS長于觀察組患者，但差異無統(tǒng)計學意義[25.63個月vs 23.30個月；風險比（hazard ratio，HR）=0.85，P＞0.05]?？ㄅ嗨麨I維持組患者最常見的3～4級不良反應是中性粒細胞減少、手足綜合征和黏膜炎。與觀察組患者相比，XELOX或FOLFOX誘導化療方案后接受卡培他濱單藥維持治療的mCRC患者明顯獲益[23]。該項研究為中國的mCRC患者在接受XELOX或FOLFOX誘導化療方案后，采用單藥卡培他濱維持治療提供新的高級別循證學證據(jù)。

日本的CCOG-0704研究證實了S-1在晚期結直腸癌患者的維持治療中具有良好的效果[24]。在中國，董海鵬[25]將30例晚期mCRC患者隨機分為觀察組與對照組，對照組患者接受支持治療，觀察組患者接受S-1維持治療，對比分析兩組患者的TTP及不良反應的發(fā)生情況。經(jīng)過治療，觀察組患者的TTP為（9.7±2.3）個月，對照組患者的TTP為（6.1±0.8）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組7例出現(xiàn)不良反應的患者經(jīng)對癥的治療后恢復正常，且多為1～2級不良反應，耐受性良好。另外一項類似研究也得出相似結論[26]，證實對于中國晚期結直腸癌患者，S-1維持治療具有較好的臨床應用前景。

在一項比較S-1與卡培他濱單藥維持治療晚期結直腸癌患者的臨床療效及安全性的研究中，41例晚期結直腸癌患者接受聯(lián)合化療達到疾病緩解或穩(wěn)定后，接受單藥S-1或卡培他濱維持治療。結果顯示，觀察組（S-1組）患者的DCR為81.0%，中位PFS為9.1個月；對照組（卡培他濱組）患者的DCR為75.0%，中位PFS為8.2個月，兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。主要不良反應為惡心嘔吐、腹瀉、白細胞減少、手足綜合征、色素沉著等，但均可耐受；與觀察組患者比較，對照組患者手足綜合征的發(fā)生率較高（P＜0.01）；其他不良反應的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[27]。

3.2 靶向藥物維持治療

西妥昔單抗（Cetuximab）作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），并競爭性阻斷表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和其配體結合，從而抑制腫瘤細胞增殖。Pfeiffer等[28]的NORDIC-7.5臨床研究納入152例Kirsten鼠肉瘤病毒原癌基因同源體（Kristen rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型mCRC，初治予以8個周期的Nordic FLOX方案聯(lián)合西妥昔單抗（500 mg/m2，每2周1次）化療后病情獲得控制的患者，繼續(xù)接受兩周1次的西妥昔單抗維持治療，直至疾病進展或不能耐受。結果顯示，152例患者的總有效率為62%，總體控制率為88%，中位PFS為8.0個月，中位OS為23.2個月，主要的不良反應為3～4級非血液學不良反應，包括腹瀉（9%）、皮疹（9%）、非粒細胞缺乏性感染（7%）及疲勞（7%）。研究提示，對于KRAS野生型mCRC患者，接受兩周1次的西妥昔單抗維持治療是安全的，可進一步提高患者的生存期。

重組人血管內皮抑制素是中國自主研發(fā)的抑制血管生成藥物，通過抑制血管內皮細胞遷移和提高血管內皮抑制因子的活性、抑制血管生長因子的活性，進而抑制腫瘤新生血管的生成，達到抗腫瘤的作用。陳榮斌等[29]的一項研究探討了重組人血管內皮抑制素單藥維持治療晚期結直腸癌患者的臨床效果，84例mCRC患者接受奧沙利鉑聯(lián)合5-FU為主的方案化療12周后，隨機分為兩組，觀察組患者接受重組人血管內皮抑制素維持治療，對照組患者接受單純觀察。結果顯示，觀察組患者的緩解率和總有效率均高于對照組患者（55.81%vs 31.71%，P＜0.05；86.05%vs 68.29%，P＜0.05）；觀察組患者的生活質量改善率高于對照組患者（48.84%vs 24.39%，P＜0.05）；兩組患者的白細胞減少、血小板減少、肝腎功能不全、惡心嘔吐、腹瀉、手足綜合征、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究提示，晚期結直腸癌患者化療后接受重組人血管內皮抑制素維持治療，可有效提高臨床療效，改善患者的生活質量。

阿昔替尼（Axitinib）是多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以選擇性抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3，進而抑制腫瘤病理性血管的生成、腫瘤的生長及轉移，2012年FDA批準其用于治療其他藥物治療無效的晚期腎癌。Bendell等[30]的一項Ⅱ期單組臨床研究納入70例mCRC患者，接受一線mFOLFOX方案聯(lián)合貝伐單抗治療4個周期，病情獲得控制的患者繼續(xù)接受阿昔替尼治療，結果顯示，70例患者的ORR為30%，中位TTP為8.8個月，中位PFS和OS分別為8.3個月和24.2個月；無4級不良反應發(fā)生，發(fā)生的3級不良反應主要包括疲勞（17%）、高血壓（25%）及腹瀉（10%）。最近，Grávalos等[31]的一項隨機、雙盲、Ⅱ期臨床對照試驗同樣評價了mCRC一線治療后繼續(xù)阿昔替尼維持治療的價值。將經(jīng)一線標準方案（包括FOLFOX、XELOX、FOLFIRI以及XELIRI方案）化療6～8個月病情獲得控制的49例患者，隨機分為阿昔替尼（5 mg，每天2次）維持治療組和安慰劑組，所有中位隨訪時間為26.07個月。結果顯示，與安慰劑組患者相比，維持治療組患者的中位PFS明顯延長（4.96個月 vs 3.16個月，HR=0.46，P＞0.05），中位OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（27.61個月vs 19.99個月，HR=0.68，P＞0.05），維持治療組患者3～4級不良反應的發(fā)生率為28%，主要包括高血壓、腹瀉和疲勞，無治療相關死亡病例。研究者認為阿昔替尼單藥維持治療可提高患者的PFS，并具有良好的安全性，未來可繼續(xù)探索其在一線維持治療中的價值。

3.3 靶向藥物聯(lián)合化療藥物維持治療

Stein等[32]的一項薈萃分析旨在評價含貝伐單抗的聯(lián)合方案治療mCRC后繼續(xù)貝伐單抗維持治療的臨床價值。納入目前貝伐單抗維持治療的最重要的研究，包括CAIRO3、SAKK 41/06及AIO 0207三項Ⅲ期臨床試驗，共1296例患者。結果顯示，與含貝伐單抗的聯(lián)合方案誘導治療4～6個月后單純觀察相比，繼續(xù)貝伐單抗單藥或貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱維持治療可明顯提高患者的PFS（HR=0.57，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.89，P＞0.05）；接受貝伐單抗單藥維持治療的患者PFS較單純觀察的患者明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.72，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（HR=0.85，P=0.14）；接受貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱的患者PFS較單純觀察的患者亦明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（HR=0.45，P＜0.01），OS有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學差異（HR=0.92，P＞0.05）；進一步與接受貝伐單抗單藥維持治療的患者相比，接受貝伐單抗聯(lián)合5-FU或卡培他濱維持治療的患者PFS也有類似提高（HR=0.63）。研究者認為，對于接受含貝伐單抗方案治療的mCRC患者，治療有效后繼續(xù)接受貝伐單抗單藥或聯(lián)合氟尿嘧啶維持治療，可明顯延長患者的PFS，并有延長OS的趨勢。在AIO 0207這項Ⅲ期臨床試驗中，雖然貝伐單抗單藥維持治療非劣效于貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶治療，但森林圖分析更多傾向于貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶維持治療，故研究者指出貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶可能是更優(yōu)的維持治療策略[33]。Goey等[34]進一步對CAIRO3和AIO 0207兩項研究進行薈萃分析，探討了影響氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗維持治療mCRC療效可能存在的臨床病理因素，納入年齡、性別、體能狀況（perfomance status，PS）、誘導化療反應率、原發(fā)腫瘤位置、轉移灶數(shù)量、分期、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平及KRAS/鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變狀態(tài)等因素，結果未發(fā)現(xiàn)相關影響因素，提示氟尿嘧啶聯(lián)合貝伐單抗維持治療可使所有mCRC患者獲益。

在亞洲，日本Nakayama的一項多中心、單組的Ⅱ期臨床研究CCOG-0902，納入52例不能手術的mCRC患者，接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗誘導化療4個周期，再接受卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療8個周期，最后接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗維持治療直至疾病進展，結果顯示，52例患者的中位PFS和OS分別為12.4個月和30.6個月，初始接受Cape-OX聯(lián)合貝伐單抗誘導化療的患者ORR為55.8%，接受卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗維持治療的患者ORR為17.8%，接受CapeOX聯(lián)合貝伐單抗再化療的患者ORR為31.0%。安全性方面，外周神經(jīng)毒性反應的發(fā)生率為63.5%，其中3級不良反應占3.8%，無患者因外周神經(jīng)毒性反應而中斷治療。研究者認為，對于日本mCRC患者，CapeOX聯(lián)合貝伐單抗化療期間，增加有計劃的奧沙利鉑“stop-and-go”策略是一種安全可行的一線治療方案[35]。

Zhou等[36]的研究進一步發(fā)現(xiàn)，初始化療獲得完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR）的mCRC患者，接受貝伐單抗聯(lián)合化療藥物維持治療的臨床獲益明顯優(yōu)于初始化療疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）的患者，進一步提出貝伐單抗聯(lián)合化療可能是最合適的維持治療方案。

3.4 雙靶向藥物維持治療

厄洛替尼（Erlotinib）是小分子EGFR絡氨酸酶抑制劑。目前有研究顯示其與抗VEGF藥物貝伐單抗同時用于mCRC患者維持治療可以影響mCRC患者的PFS及OS。

Tournigand等[37]的多中心、隨機對照、Ⅲ期研究-OPTIMOX3，納入700例mCRC患者，接受含貝伐單抗的初始標準化療后，病情獲得控制的患者隨機分為單藥維持組（貝伐單抗單藥維持治療）與聯(lián)合維持組（貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼聯(lián)合維持治療直至疾病進展）。結果顯示，聯(lián)合維持組患者的PFS（6.0個月）及OS（24.9個月）較單藥維持組患者（5.1、22.1個月）進一步延長，3～4級不良反應主要表現(xiàn)包括皮疹（21%vs 0）、腹瀉（10%vs＜1%）及疲勞（5%vs＜1%）。該研究提示，對于mCRC患者一線含貝伐單抗的標準化療后，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼的雙靶向維持治療是可供選擇的治療方案。后續(xù)Nordic ACT2研究分析了mCRC患者KRAS基因狀態(tài)與貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療臨床療效的相關性，結果顯示KRAS基因野生型患者接受聯(lián)合維持治療方案并未明顯延長PFS及OS，提示KRAS基因狀態(tài)并未顯著影響厄洛替尼對于mCRC患者維持治療的療效[38]。

Xu等[39]的薈萃分析評價了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療mCRC的臨床價值，納入682例患者。結果顯示，與單純貝伐單抗維持治療相比，貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼維持治療可明顯延長患者的OS（HR=0.78，P＜0.01）和 PFS（HR=0.79，P＜0.01），且與KRAS基因的突變狀態(tài)無關，主要的3級不良反應包括皮疹、腹瀉及疲勞，是可控和可逆的。

3.5 中醫(yī)藥維持治療

中醫(yī)藥對晚期腫瘤患者的辨證施治、病證結合等診療思維的創(chuàng)新與發(fā)展在結直腸癌維持治療中也有一定的體現(xiàn)。卞俠等[40]將61例mCRC患者一線治療后病情獲得控制的患者，隨機分為試驗組（參一膠囊聯(lián)合卡培他濱）和對照組（卡培他濱）維持治療，結果顯示，試驗組患者的中位PFS明顯長于對照組患者（10個月vs 8個月，P＜0.01）；試驗組患者骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組患者（P＜0.05），提示與接受單用卡培他濱維持治療的患者比較，晚期大腸癌患者接受參一膠囊聯(lián)合卡培他濱維持治療可延長PFS，減少骨髓抑制的發(fā)生率。

4 小結

目前大量的關于mCRC患者維持治療的研究提示維持治療對患者的生存期及生活質量帶來了有益的影響。而對于中晚期食管癌、晚期胃癌患者的維持治療在一些研究中亦獲得較好的臨床獲益。期待進一步開展更多高質量的研究，為中晚期食管癌和晚期胃癌患者的維持治療提供高級別循證醫(yī)學證據(jù)。在實際臨床實踐中，維持治療的選擇需綜合考慮患者的身體機能、耐受性及治療對患者生活質量的影響以及患者家庭經(jīng)濟狀況等諸多因素。不做篩選的盲目的維持治療對患者是不利的，不但不能延長患者的生存期，反而會顯著降低患者的生活質量。