同期雙側(cè)肺手術(shù)治療雙側(cè)肺內(nèi)病變的研究進(jìn)展

趙晨光，姜博倫，郭惠琴

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科，北京100730

目前，惡性腫瘤已成為中國(guó)城鄉(xiāng)居民的首要死因。屈若祎和周寶森[1]對(duì)全國(guó)疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中2004—2010年的肺癌死亡數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，覆蓋全國(guó)31個(gè)省、自治區(qū)、直轄市的161個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)的7300萬(wàn)人群，結(jié)果顯示，肺癌始終居于中國(guó)惡性腫瘤病死率的第1位。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南推薦具有肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群應(yīng)行低劑量胸部計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）進(jìn)行肺癌篩查[2]。在篩查的過(guò)程中，越來(lái)越多的肺內(nèi)病變被發(fā)現(xiàn)，包括肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)、肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)、磨玻璃影（groundglass opacity，GGO）等[3]。

病變的性質(zhì)不同，其處理方式及預(yù)后也各不相同，因此判斷肺內(nèi)病變的良惡性以及是多原發(fā)還是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移具有重要意義。臨床上可通過(guò)詢問(wèn)患者肺癌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如年齡、吸煙史、腫瘤病史、家族史等），并結(jié)合胸部CT影像學(xué)特征（如直徑、形態(tài)、倍增時(shí)間）來(lái)粗略評(píng)估其良惡性，并由此制訂出不同的診療方案[4-7]。對(duì)于肺內(nèi)多發(fā)病變，如何區(qū)分肺內(nèi)多原發(fā)病變和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病變一直是困擾胸外科醫(yī)師的難題。良性病灶與惡性病灶的預(yù)后不同，肺內(nèi)多原發(fā)病變和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病變的預(yù)后也不同[8-9]。Tanner等[10]對(duì) 377例肺內(nèi)結(jié)節(jié)患者（40～89歲）進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明，9.5%（36/377）的肺內(nèi)結(jié)節(jié)為低風(fēng)險(xiǎn)，79.6%（300/377）的肺內(nèi)結(jié)節(jié)為中等風(fēng)險(xiǎn)，10.9%（41/377）的肺內(nèi)結(jié)節(jié)為高風(fēng)險(xiǎn)。僅僅根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估和影像學(xué)結(jié)果判斷肺內(nèi)病變的良惡性以及是多原發(fā)還是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，很容易判斷失誤以至于直接影響疾病的治療效果和預(yù)后。

胸外科手術(shù)是診斷和治療肺部占位性病變的重要手段，隨著以電視胸腔鏡外科手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）為代表的微創(chuàng)外科手術(shù)的開(kāi)展，越來(lái)越多的胸外科醫(yī)師選擇微創(chuàng)手術(shù)替代傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)。VATS既可以切除肺內(nèi)可疑病灶，也可以明確其性質(zhì)，且創(chuàng)傷性較小，在診治過(guò)程中發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。研究表明，對(duì)于雙側(cè)肺內(nèi)多發(fā)病變患者，施行同期雙側(cè)肺手術(shù)切除是理想的治療方法[9,11-12]。

1 同期雙側(cè)肺手術(shù)患者的選擇

眾所周知，行全身麻醉手術(shù)對(duì)患者的心肺功能具有一定的要求。胸外科手術(shù)與其他外科手術(shù)的區(qū)別在于胸外科手術(shù)大都需要進(jìn)行雙腔氣管插管，在單肺通氣的情況下進(jìn)行手術(shù)，在切除肺內(nèi)病變組織的同時(shí)也會(huì)損傷部分健康肺組織。術(shù)前肺功能檢測(cè)對(duì)肺癌切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率具有預(yù)測(cè)作用[13]。肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）和第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1）可以作為住院時(shí)間和術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因素，其中DLCO較FEV1更可靠[14]。因此，術(shù)前肺功能的評(píng)估以及切除肺組織后肺功能的預(yù)估是判斷患者是否可進(jìn)行同期雙側(cè)肺手術(shù)的重要因素，也可對(duì)患者術(shù)后恢復(fù)過(guò)程中相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)。

手術(shù)治療氣胸、肺大皰等有利于患者雙肺功能的恢復(fù)，但是對(duì)于雙肺惡性腫瘤患者，術(shù)后會(huì)因肺組織的切除造成一定程度的肺功能損傷。切除肺組織后患者肺功能下降的原因是多方面的，包括肺葉切除本身、術(shù)后術(shù)區(qū)的疼痛以及術(shù)后的胸腔引流等[15]。Welter等[16]對(duì)雙側(cè)肺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后患者的肺功能顯著下降，DLCO下降13%～16%，而FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）、氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）在術(shù)前和術(shù)后未發(fā)現(xiàn)顯著變化。

Mun和Kohno[11]的研究認(rèn)為，當(dāng)患者處于以下幾種情況時(shí)不適宜行同期雙側(cè)肺手術(shù)：①患者的體能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分≥3分；②患者術(shù)后預(yù)計(jì)的FEV1＜800 ml；③患者不愿意行同期雙側(cè)肺手術(shù)；④需要雙側(cè)肺葉切除的不宜同時(shí)進(jìn)行。周玉萍和李明星[17]選擇33例肺部手術(shù)患者，術(shù)前測(cè)定其肺功能和肺通氣血流灌注情況，結(jié)果提示雙側(cè)切除的肺葉容積小于一側(cè)全肺容積時(shí)，則認(rèn)為可行雙側(cè)肺手術(shù)，行較少肺組織切除側(cè)為先。Yang等[18]對(duì)71例同期雙肺多原發(fā)肺癌（synchronous bilateral multiple primary lung cancer，SBMPLC）和30例非同期雙肺多原發(fā)肺癌（metachronous bilateral multiple primary lung cancer，MBMPLC）患者（SBMPLC是指雙肺多原發(fā)肺癌的發(fā)生間隔小于6個(gè)月，MBMPLC是指雙肺多原發(fā)肺癌的發(fā)生間隔大于6個(gè)月）的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前患者的FEV1為1.62～3.36 L，平均（2.39±0.44）L，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）為99.7%（82.0%～113.3%）。根據(jù)評(píng)估結(jié)果決定是否行同期雙側(cè)肺手術(shù)，行同期雙側(cè)肺手術(shù)時(shí)，在一側(cè)手術(shù)結(jié)束后需翻身再次以相同方式行對(duì)側(cè)手術(shù)。如果患者在術(shù)中單肺通氣的情況下出現(xiàn)脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）＜90%，應(yīng)間斷恢復(fù)雙肺通氣以確?；颊呖砂踩M(jìn)行手術(shù)。

2 針對(duì)肺內(nèi)結(jié)節(jié)的處理

隨著微創(chuàng)外科手術(shù)的普及，在針對(duì)性質(zhì)不明確的肺內(nèi)多發(fā)病灶、多原發(fā)或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移以及其他腫瘤的肺轉(zhuǎn)移時(shí)，微創(chuàng)手術(shù)治療是一個(gè)很好的選擇[19]，越來(lái)越多的患者從中獲益，使越來(lái)越多的胸外科醫(yī)師選擇微創(chuàng)外科手術(shù)。

2.1 VATS

VATS因具有手術(shù)創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后患者疼痛輕，切口美觀等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于肺部良惡性疾病的診療中。對(duì)于肺周邊結(jié)節(jié)，Rocco等[20]在患者清醒狀態(tài)下使用硬膜外區(qū)域麻醉行單孔VATS，切除可疑病灶以明確病理，對(duì)患者造成的創(chuàng)傷極小，從而打破了影像學(xué)診斷困難的窘境。對(duì)于擬行亞肺葉切除（楔形切除或肺段切除），或考慮術(shù)中病灶難以捫及或需要切緣明確的肺內(nèi)病灶，Sato等[21]使用虛擬肺圖定位（virtual-assisted lung mapping，VAL-MAP）于術(shù)前0～3天對(duì)病灶進(jìn)行標(biāo)記，最終使所有病灶的切除率達(dá)到了98.6%。

VATS因具有上述優(yōu)勢(shì)而被患者廣泛接受。對(duì)于可以進(jìn)行觀察但具有惡性風(fēng)險(xiǎn)的雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)或GGO等，應(yīng)用VATS可以同期切除肺內(nèi)多發(fā)的可疑結(jié)節(jié)或腫塊，也可以從心理上減輕患者對(duì)疾病的擔(dān)心及憂慮，是一個(gè)良好的選擇[22]。

2.2 經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡手術(shù)

經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡手術(shù)僅采用一個(gè)切口，避免了同期雙側(cè)肺手術(shù)時(shí)變換體位造成的麻煩。Yang和Wang[23]對(duì)11例符合標(biāo)準(zhǔn)的雙肺多發(fā)可疑病灶患者進(jìn)行了經(jīng)劍突下單孔胸腔鏡手術(shù)，通過(guò)在劍突下切一個(gè)長(zhǎng)約4 cm的切口，分別建立隧道進(jìn)入雙側(cè)胸腔，切除可疑病灶。11例患者的術(shù)中出血量為40～120 ml，術(shù)后引流管留置時(shí)間為2～7天，術(shù)中未轉(zhuǎn)變手術(shù)方式，術(shù)后無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。

3 行同期手術(shù)切除的優(yōu)勢(shì)

3.1 保證足夠的呼吸功能，滿足麻醉需要

在施行胸外科手術(shù)時(shí)，需要常規(guī)進(jìn)行雙腔氣管插管靜吸復(fù)合麻醉，在單肺通氣的情況下進(jìn)行手術(shù)。對(duì)于雙肺結(jié)節(jié)或腫塊，手術(shù)過(guò)程中需要切除局部肺組織、肺葉乃至全肺。在行同期雙側(cè)胸腔鏡手術(shù)時(shí)，若此次未能同期手術(shù)切除雙側(cè)肺內(nèi)結(jié)節(jié)或腫塊，二次手術(shù)時(shí)可能因殘余肺組織不能滿足單肺通氣而導(dǎo)致失去再次手術(shù)切除殘余肺內(nèi)結(jié)節(jié)及腫塊的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)于可行同期雙肺結(jié)節(jié)或腫塊切除的患者，行同期手術(shù)治療是很必要的。

3.2 同期雙側(cè)肺手術(shù)與分期雙側(cè)肺手術(shù)的比較

對(duì)于患有雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊的患者，在可以耐受同期手術(shù)的情況下，行同期雙側(cè)肺手術(shù)在節(jié)省患者住院成本及減輕患者心理負(fù)擔(dān)上具有一定的優(yōu)勢(shì)，是適合行同期雙側(cè)肺手術(shù)的患者的理想選擇。Yao等[9]研究發(fā)現(xiàn)，行同期雙側(cè)肺手術(shù)和分期雙側(cè)肺手術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和胸管攜帶時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同期行肺葉-肺葉切除、肺葉-亞肺葉切除、亞肺葉-亞肺葉切除患者的住院時(shí)間較接受分期手術(shù)患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)，但是與分期手術(shù)兩次住院時(shí)間的總和相比仍然有明顯的縮短。Shao等[24]對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)（患者有持續(xù)存在的結(jié)節(jié)；結(jié)節(jié)增大或?qū)嵭猿煞衷龆啵荒ゲＡЫY(jié)節(jié)發(fā)展為實(shí)體瘤）的21例多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)患者進(jìn)行了同期手術(shù)或分期手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的總住院時(shí)間約為9天，術(shù)后隨訪肺功能及CT，結(jié)果顯示同期雙側(cè)肺手術(shù)是安全、可行的。Mizuno等[25]將肺內(nèi)多發(fā)病灶患者進(jìn)行分組，行同期雙側(cè)手術(shù)的患者為B組，行單側(cè)手術(shù)的患者為U組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的術(shù)中出血量及術(shù)后住院時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者的手術(shù)時(shí)間和住院費(fèi)用均高于U組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但均未達(dá)到U組的兩倍。因此，對(duì)于可行同期雙側(cè)肺手術(shù)的患者，采用同期手術(shù)患者的住院時(shí)間、住院費(fèi)用、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間均較分期手術(shù)有著明顯的優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)外研究表明，同期雙側(cè)肺內(nèi)可疑腫塊切除術(shù)是可行的，患者在術(shù)后恢復(fù)和住院時(shí)間等方面均較單側(cè)手術(shù)無(wú)明顯差異，術(shù)后隨訪亦可獲得可觀的效果[9,11-12]。

多數(shù)情況下，胸外科醫(yī)師選擇分期手術(shù)處理肺內(nèi)多發(fā)可疑病灶。然而，兩次甚至多次手術(shù)增加了患者痛苦、住院費(fèi)用和總住院時(shí)間，同時(shí)也會(huì)因?yàn)榉磸?fù)手術(shù)對(duì)患者造成精神壓力。對(duì)于適合同期雙側(cè)肺手術(shù)的患者，行同期雙側(cè)肺手術(shù)可以減少患者的手術(shù)次數(shù)，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，因此，對(duì)于合適的患者行同期雙側(cè)肺手術(shù)可以給患者帶來(lái)很大的獲益。

3.3 同期雙側(cè)肺手術(shù)可以降低腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)

分期雙側(cè)肺手術(shù)在兩次手術(shù)之間有一定的時(shí)間空窗，在這個(gè)時(shí)間空窗中，患者的惡性腫瘤有進(jìn)展的可能[9,12]。腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖與機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切，惡性腫瘤細(xì)胞在倍數(shù)增長(zhǎng)的分裂過(guò)程中有多種細(xì)胞因子參與。對(duì)于施行分期雙側(cè)肺手術(shù)的患者，在施行第1次手術(shù)之后，機(jī)體愈合的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是在機(jī)體的生物活動(dòng)中具有多重功能的細(xì)胞因子。Koh等[26]對(duì)施行手術(shù)的90例非小細(xì)胞肺癌患者的血清IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)和分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清IL-6水平與TNM分期有關(guān)，且其過(guò)表達(dá)提示肺癌的預(yù)后較差。同時(shí)該研究對(duì)術(shù)后3周內(nèi)患者的血清IL-6水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)IL-6水平均恢復(fù)至正常水平。

CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞的Th1/Th2亞群通常被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞，CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞通過(guò)“免疫突觸”識(shí)別自身和非自身抗原。外科手術(shù)切除腫瘤病灶是大多數(shù)實(shí)體瘤的主要治療手段，盡管是完全切除病灶，但術(shù)后仍有一些患者的腫瘤復(fù)發(fā)。抗腫瘤的CD8+T淋巴細(xì)胞對(duì)于實(shí)體瘤患者的術(shù)后總生存率具有至關(guān)重要的作用，然而術(shù)后患者的CD8+T細(xì)胞數(shù)量會(huì)減少，導(dǎo)致其產(chǎn)生的腫瘤壞死因子數(shù)量相應(yīng)減少[27]。

因此，在IL-6水平升高和CD8+T淋巴細(xì)胞減少的情況下，分期手術(shù)的首次手術(shù)之后會(huì)促使殘存的腫瘤易發(fā)生進(jìn)展，同期雙側(cè)肺切除可以避免此種情況的發(fā)生。

3.4 手術(shù)治療在雙側(cè)肺病變治療中的作用

在包括腫瘤在內(nèi)的肺部病變的綜合治療中，手術(shù)是很重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。研究表明，是否對(duì)同期雙側(cè)肺病變進(jìn)行同步手術(shù)治療與預(yù)后有關(guān)[28]。有學(xué)者對(duì)同期雙側(cè)肺惡性腫瘤患者進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受同期雙側(cè)肺手術(shù)治療患者的預(yù)后優(yōu)于接受其他治療的患者[24]。臨床上應(yīng)先明確病灶是多原發(fā)還是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，并尋求一種根治性的治療方案而非姑息性的全身化療。全身化療存在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、有效率低、繼發(fā)耐藥等缺陷，是以手術(shù)為主的綜合治療環(huán)節(jié)中的一個(gè)輔助環(huán)節(jié)。手術(shù)可以通過(guò)切除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，減少后續(xù)治療過(guò)程中的不良預(yù)后因素，最終取得良好的治療效果[29]。

4 小結(jié)

綜上所述，施行同期雙側(cè)肺切除術(shù)具有以下優(yōu)勢(shì)：①幫助臨床醫(yī)師明確肺內(nèi)多發(fā)病變的性質(zhì)，確定腫瘤分期，制訂合適且多樣化的治療方案；②避免誘發(fā)腫瘤的進(jìn)展，延誤疾病的治療；③減少患者的住院時(shí)間及住院費(fèi)用，從時(shí)間和經(jīng)濟(jì)上減輕患者的負(fù)擔(dān)。胸外科醫(yī)師在對(duì)部分同期雙側(cè)肺內(nèi)病變患者進(jìn)行篩選和術(shù)前評(píng)估后，施行同期雙側(cè)肺手術(shù)是理想的選擇。

然而，同期雙側(cè)肺手術(shù)相對(duì)于單側(cè)肺手術(shù)的手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)于患者的心肺功能儲(chǔ)備要求高，術(shù)后患者攜帶的雙側(cè)胸管影響活動(dòng)，雙側(cè)肺手術(shù)后因切口疼痛、咳痰困難等增加了護(hù)理負(fù)擔(dān)，以上均是同期雙側(cè)肺手術(shù)面臨的問(wèn)題。然而符合同期雙側(cè)肺手術(shù)的患者基數(shù)小，且國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展的多是回顧性分析，存在選擇性偏倚。為了獲得更加科學(xué)的結(jié)果，需要嚴(yán)格評(píng)估并選擇更多適合同期雙側(cè)肺手術(shù)的患者，增加樣本量并開(kāi)展前瞻性研究，以使得該術(shù)式得到科學(xué)的推廣。