系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并感染的診斷與鑒別的研究進(jìn)展

張靜，張蓓蓓，蔡輝

感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)病人死亡的主要原因[1]，其中免疫抑制劑沖擊治療者和有合并癥者更易發(fā)生感染[2]。而SLE病人早期癥狀與感染(如膿毒癥)的急性發(fā)熱階段相似，因此有必要去區(qū)分兩者之間的差異，若將免疫抑制反應(yīng)或者疾病活動誤治為感染可能會引起嚴(yán)重后果。因此預(yù)測指標(biāo)需具有高度的特異性和敏感性，以確定病人是否為合并感染或者SLE疾病活動[3]。本文綜述了SLE診治過程中用于鑒別有無感染的常用標(biāo)志物，同時也提出了一些新的標(biāo)志物，對于鑒別合并感染和SLE病情活動可能有一定參考價值。

1 確定SLE活動

目前尚無公認(rèn)的指標(biāo)，不少研究者試圖用評分系統(tǒng)評估SLE疾病活動度。判斷SLE病情活動最常用的生物標(biāo)志物是抗雙鏈(ds)DNA抗體，補(bǔ)體(C3和C4)、紅細(xì)胞沉降率、抗C1q抗體和尿沉積物，這些指標(biāo)已被納入某些評分系統(tǒng)中?，F(xiàn)常見的評分系統(tǒng)包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性評分(SLEDAI)、英國狼瘡評估組-2004(BILAG-2004)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性評估(SLAM)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性量表(SLAI) 、歐洲共識狼瘡活動性評估(ECLAM)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性問卷[3]。評分系統(tǒng)中，ECLAM、SLAM、SLEDAI、SLAI和系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性問卷是對疾病活動的總體評分，而BILAG-2004是對每個器官系統(tǒng)各作出評分，總評分的臨床價值有限，因?yàn)橄嗤脑u分可能與不同類型的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)(多種輕度表現(xiàn)與單一嚴(yán)重表現(xiàn)相比)。此外，某一器官功能改善可能伴隨著另一器官惡化，但總評分可能保持不變。

2 鑒別狼瘡活動和合并感染

預(yù)測感染的標(biāo)志物已被廣泛研究于不同人群，尤其是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)病人。感染的理想標(biāo)志物必須具有高度的敏感性和特異性，便于使用，反映迅速，價格低廉，并且與感染的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。

2.1評估SLE病人合并感染可能的生物標(biāo)志物關(guān)于自身免疫性疾病病人合并感染的不同檢測指標(biāo)的診斷意義的研究很少，關(guān)于SLE病人的則更少。在SLE和自身免疫疾病中研究最為廣泛的感染標(biāo)志物主要是以下幾種。

2.2C-反應(yīng)蛋白(CRP) 在細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)家族誘導(dǎo)下,CRP是在肝臟中合成的一種急性時相反應(yīng)蛋白。在炎癥中，它與微生物或受損細(xì)胞的膜磷脂結(jié)合，促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除，降低核抗原免疫應(yīng)答的可能性。CRP可調(diào)節(jié)細(xì)菌，激活補(bǔ)體通路，并與吞噬細(xì)胞FcR受體結(jié)合，促進(jìn)病原體滅活[4]。高水平的CRP也常見于風(fēng)濕性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎和SLE，這就使CRP的特異性減少，更難區(qū)分感染或疾病活動[5]。SLE病人出現(xiàn)感染時CRP明顯增加，而狼瘡病情活動或者無感染時，CRP輕度升高或不升高，其他自身免疫疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)卻無此現(xiàn)象[6]。目前對這種現(xiàn)象的解釋并不清楚。高敏C-反應(yīng)蛋白(hsCRP)值高于6 μg/L時，可能與感染相關(guān)，SLE病人的特異性為84%[6]。同時還發(fā)現(xiàn)ESR/CRP的比值可能對區(qū)分SLE病人合并感染和病情活動有用，當(dāng)比值高于15 mg/L時可能與疾病活動明顯相關(guān)，而比值低于2 mg/L時可能與感染相關(guān)[6]。

2.3降鈣素原(PCT) PCT的前體肽與侵襲性細(xì)菌感染有關(guān)。通常由濾泡旁C細(xì)胞產(chǎn)生，因細(xì)胞毒素和白細(xì)胞介素-1b(IL-1b)刺激而釋放，PCT水平在感染開始的2～4 h內(nèi)增加，24～48 h到達(dá)峰值,在細(xì)菌感染結(jié)束后迅速減少[5]。炎癥后PCT產(chǎn)生的機(jī)制和它的作用仍不完全清楚。

PCT在健康人群中幾乎檢測不到，可在某些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性血管炎、肉芽腫性血管炎、川崎病和成人Still病病人的血液中曾發(fā)現(xiàn)，且無明顯感染證據(jù)。在這些疾病中，高水平PCT尚未發(fā)現(xiàn)與疾病活動相關(guān)[5,7]。然而，有研究表明[5]，潛在活動的自身免疫性疾病病人的血清PCT水平是有限的，在這些自身免疫性疾病中高PCT的確切作用尚不清楚。此外，沒有任何證據(jù)顯示糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥對PCT水平有任何影響。

何映琴等[8]發(fā)現(xiàn)SLE病人合并感染時，PCT明顯優(yōu)于CRP，PCT對SLE病人合并感染具有鑒別診斷價值。PCT在檢測自身免疫性疾病病人細(xì)菌性膿毒癥方面比CRP更具有診斷價值，敏感性達(dá)75%，特異性達(dá)90%[9]。有研究表明PCT評估細(xì)菌感染程度及臨床療效明顯優(yōu)于CRP及白細(xì)胞計數(shù)[10]。在SLE病人中PCT值>0.38 μg/L時對合并感染的診斷具有74.5%的敏感性和95.5%的特異性，感染和疾病活動的鑒別的陽性預(yù)測值為84.2%和陰性預(yù)測值為92.1%[5]。PCT可有效地監(jiān)測抗生素對感染的治療效果[5]。一項(xiàng)薈萃分析表明，當(dāng)PCT值≥0.5 μg/L時可考慮合并感染可能，但當(dāng)PCT值為0.38 μg/L時則更為合適，因?yàn)?0%～50%SLE病人有腎臟損害時PCT水平輕度升高[7]。另外，需要特別說明的是，PCT在一些非感染性疾病中也會升高，如手術(shù)后、復(fù)蘇后、心源性休克、重癥胰腺炎或橫紋肌溶解癥等[11]。

2.4甘露糖結(jié)合凝集素(MBL) MBL是天然免疫系統(tǒng)中重要的模式識別分子，它能通過碳水化合物區(qū)分識別病原微生物和細(xì)胞碎片[12]，并通過相關(guān)蛋白酶激活補(bǔ)體系統(tǒng)[13]。MBL由肝臟合成，與其相關(guān)的蛋白酶為MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶-2。MBL是C型凝集素類家族分子類成員之一,它可結(jié)合壞死或凋亡細(xì)胞，避免自身免疫反應(yīng)[13]。

研究表明，血清MBL水平與SLE活動相關(guān)[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)SLE病人MBL水平較高，低水平的MBL可在病人的肌肉骨骼和皮膚中被發(fā)現(xiàn)，中高水平的MBL可在腎炎病人中被發(fā)現(xiàn)[14],但MBL能否區(qū)分SLE合并感染和疾病活動還未論證。

2.5中性粒細(xì)胞CD64(nCD64) CD64和Fcγ受體1(fcgr1)是一種高親和力受體，可表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和弱中性粒細(xì)胞。它可與免疫球蛋白G(IgG)結(jié)合，主要與IgG1和IgG3亞型結(jié)合。CD64在中性粒細(xì)胞表面中幾乎不表達(dá)，當(dāng)機(jī)體感染或內(nèi)毒素和一些炎性因子(g-干擾素或粒細(xì)胞集落刺激因子)入侵時，CD64在刺激后4～6 h即可升高[16]。這些特征顯示其可作為膿毒癥早期階段和不同年齡組可能的標(biāo)志物[17]。當(dāng)nCD64指數(shù)>2.2(由流式細(xì)胞術(shù)測得)是一種很好地預(yù)測細(xì)菌感染的指標(biāo)，在ICU病人中，其診斷感染的敏感性63% (55%～71%)，特異性 89% (83%～94%)[18]。有研究發(fā)現(xiàn)CD64是血液細(xì)菌感染性疾病的特異性和敏感性均較高的指標(biāo)[19]，在早期聯(lián)合CRP和其他生物標(biāo)志物診斷膿毒癥方面新的研究論證了其實(shí)用性，可能在臨床隨訪中也依然有用[20-21]。

僅有少數(shù)研究論證了CD64可有效地區(qū)分SLE病情發(fā)作和感染。一項(xiàng)包括19例SLE病人和24例RA的研究中表明[18]，相比于健康對照組和(或)非活動的病人，在活動性自身免疫病和感染病人中nCD64表達(dá)明顯增加，在檢測SLE及RA病人合并感染時，當(dāng)nCD64水平≥43.5%時，具有94.4%的敏感性和88.9%的特異性，使這一標(biāo)志物成為區(qū)分細(xì)菌感染和SLE活動最有力的指標(biāo)之一，但仍需更大型研究去檢測SLE病人中CD64的有效性。

2.6高遷移率族蛋白1(HMGB1) HMGB1是一種重要的炎性介質(zhì)，在一定條件下可釋放至胞外參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[22]。膿毒癥時，HMGB1水平升高。一些報道表明細(xì)胞外HMGB1作為膿毒癥的晚期介質(zhì)，惡化預(yù)后和生存。HMGB1抑制劑可能會成為膿毒癥的靶向治療藥物，目前正在進(jìn)行研究[23-24]。有研究表明該蛋白質(zhì)與自身免疫的病理生理學(xué)相關(guān)。HMGB1參與SLE的發(fā)病機(jī)制可能為HMGB1與Gadd45a蛋白結(jié)合，該蛋白參與CD4+T 淋巴細(xì)胞DNA去甲基化的過程[25]。潘舒月等[26]研究發(fā)現(xiàn)血漿HMGB1在SLE病人的異常表達(dá)提示其可能在SLE 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用，可能參與了SLE 的免疫炎癥調(diào)節(jié)。總之，HMGB1已經(jīng)被提議為新的SLE生物標(biāo)志物，因?yàn)樵赟LE病情活動時其濃度較健康對照組升高[25,27]。在疾病活動時，腎臟受累的病人中HMGB1水平(最重要的)和HMGB1抗體顯著增加，同時HMGB1水平與SLEDAI、dsDNA水平和蛋白尿相關(guān)[28]。但尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)該生物標(biāo)志物在診斷SLE病人合并感染和(或)膿毒癥和疾病活動性的研究報道。

2.7 2′5′-寡聚腺苷酸合成酶(OAS) OAS由干擾素I誘導(dǎo)，參與RNA降解，具有抗病毒作用，當(dāng)通過雙鏈RNA激活后，OAS與RNAase-L結(jié)合。OAS亞型可分為OAS1、OAS2、OAS3和OASL蛋白。OAS的主要功能是調(diào)控病毒復(fù)制，但由于遺傳多態(tài)性改變了RNA降解能力，增加了感染的風(fēng)險[29]。

李敏等[30]對OAS1基因表達(dá)與SLE 相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)OAS1在SLE病人中均有表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象，認(rèn)為OASL的mRNA 實(shí)時定量表達(dá)水平對SLE 病人的病情活動度判斷有意義，SLE活動期OAS1、OAS2和OASL mRNA的轉(zhuǎn)錄均增加。SLE病人合并感染時，OAS1表達(dá)增加而OASL表達(dá)下降。高水平的OASL與SLE存在感染且呈負(fù)相關(guān)，提示OAS1和OASL可能是區(qū)分感染和狼瘡活動的指標(biāo)[31]。

2.8可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1(sTREM-1) sTREM-1為誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子合成分泌的重要成分，其特異性表達(dá)于中性粒細(xì)胞和部分單核細(xì)胞，能夠使感染后的級聯(lián)反應(yīng)得以發(fā)生和發(fā)展，而由于sTREM-1的可溶性，在血液和腦脊液等多種體液中均可檢測到其表達(dá)[32]。有研究發(fā)現(xiàn)sTREM-1與膿毒血癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，在判斷膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有重要價值[33]。研究表明sTREM-1在SLE中釋放為SLE新的激活通路[34]。 SLE病人合并感染或者無感染時，與健康受試者或無病情活動相比，其sTREM-1值均升高。

2.9中性粒細(xì)胞delta指數(shù)(DNI) DNI是一種新的指標(biāo)，是自髓過氧化物酶活性細(xì)胞減去成熟的多形核白細(xì)胞部分[35]。定量的未成熟粒細(xì)胞可作為菌血癥或膿毒癥的標(biāo)志物[36]。DNI已被證明與彌散性血管內(nèi)凝血、菌血癥、細(xì)菌培養(yǎng)陽性及膿毒癥28 d病死率[35]相關(guān)。與其他感染標(biāo)志物比較，高DNI在嚴(yán)重膿毒癥或感染性休克相關(guān)性方面優(yōu)于CRP[35，37]，這意味著DNI可能成為早期診斷和預(yù)測膿毒癥病人的有效指標(biāo)[35]。Pyo等[38]的研究提示當(dāng)DNI高于2.8%時，DNI可以作為預(yù)測發(fā)熱的SLE病人合并感染的獨(dú)立因素，其敏感性為54.3%，特異性為87.7%，由于它的敏感性不是很高，和其他指標(biāo)如CRP、PCT等聯(lián)合鑒別SLE病人活動性發(fā)熱和感染性發(fā)熱具有更大的臨床意義。

2.10膿毒癥評分雖然新的標(biāo)志物不能獨(dú)立確認(rèn)或排除感染，但兩種或以上的標(biāo)志物合用可更準(zhǔn)確地預(yù)測診斷和監(jiān)測危重病人的膿毒癥。南靜等[39]研究發(fā)現(xiàn)PCT、CRP 濃度在多數(shù) SLE 合并感染病人中升高，這對于鑒別狼瘡感染與活動有一定臨床價值，而兩者聯(lián)合檢測可提高臨床診斷價值。其他研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用nCD64和CRP診斷感染比單獨(dú)使用更具有診斷價值，當(dāng)兩指標(biāo)均異常時，膿毒癥的可能性是92%，當(dāng)兩指標(biāo)均正常時，可排除膿毒癥的診斷概率為99%(敏感性76%，特異性98%)[20]。

此外，nCD64平均熒光強(qiáng)度可預(yù)測抗生素療效[20]。當(dāng)抗生素治療的第4天平均熒光強(qiáng)度>260時，與治療失敗密切相關(guān)[20]。生物評分 (BioScore)包括測量sTREM-1、PCT 和nCD64。BioScore增加了膿毒癥的可能，當(dāng)BioScore=0時，其感染率為3.8%；當(dāng)BioScore=3時，其感染率為100.0%[21]。目前，尚無SLE病人使用BioScore的數(shù)據(jù)。SLE中聯(lián)合使用標(biāo)志物分析必須謹(jǐn)慎，需排除狼瘡活動中可能的混雜因素。

3 結(jié)語

盡管隨著重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)和廣譜抗生素開發(fā)利用的不斷發(fā)展，感染仍然是危重病人死亡的主要原因。SLE病人代表了非常復(fù)雜的一部分群體，因?yàn)槠洳±砩砑膊〉囊蛩厥遣幻鞔_的,且病人具有個體性，但均導(dǎo)致炎癥狀態(tài)。此外，抑制這種炎癥狀態(tài)會引起免疫抑制反應(yīng)，從而導(dǎo)致感染。SLE病人合并感染或疾病活動在不少臨床和實(shí)驗(yàn)室檢測中很難鑒別，容易導(dǎo)致延遲診治或誤治，因此需要臨床醫(yī)生對SLE并發(fā)感染的警惕，需緊密聯(lián)系相關(guān)標(biāo)志物，以期早發(fā)現(xiàn)早治療，提高SLE合并感染的預(yù)后。