Elotuzumab治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

苑冬陽(yáng)，廖愛(ài)軍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，遼寧 沈陽(yáng)1100200

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆性漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，其惡性程度在很多國(guó)家居血液系統(tǒng)惡性腫瘤的第2位[1]，至今無(wú)法治愈。隨著蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）及免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drug，IMiD）的出現(xiàn)，MM患者的生存期明顯延長(zhǎng)[2-4]，但患者最終都會(huì)出現(xiàn)耐藥，PI和IMiD難治的MM患者的中位生存期（median overall survival，mOS）僅為9個(gè)月，中位無(wú)事件生存期（event free survival，EFS）為5個(gè)月[5]?；谀壳暗呐R床現(xiàn)狀，近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多具有不同作用機(jī)制的新藥，包括新一代的PI、IMiD、單克隆抗體、組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACI），以及一些如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑、紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）通路阻斷藥等靶向藥物[6-8]。

Elotuzumab是一種單克隆抗體，靶向作用于SLAMF7蛋白，2014年5月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）評(píng)為治療MM的“突破性療法”，2015年11月獲FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性MM，2016年5月獲歐盟藥品局批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性 MM（relapsed and refractory MM，RRMM）[9]。SLAMF7蛋白，也稱為CD2亞基1（CD2 subunit 1，CS1），是細(xì)胞表面受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分 子（signaling lymphocytic activation molecule，SLAM）家族成員[10]。Hsi等[11]已證實(shí)在自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、NK樣T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、活化的單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面均表達(dá)SLAMF7。研究發(fā)現(xiàn)正常漿細(xì)胞和MM細(xì)胞表面表達(dá)更高水平的SLAMF7，正常組織及各種實(shí)體瘤細(xì)胞表面則不表達(dá)，因此SLAMF7抗體被認(rèn)為是治療MM的新方向。SLAMF7在正常組織中表達(dá)受限，SLAMF7抗體不會(huì)對(duì)正常組織造成破壞，因此其具有較好的耐受性[12]。Hsi等[11]開(kāi)發(fā)了一組鼠類和人源化單克隆抗體作用于MM細(xì)胞表面的SLAMF7受體，證實(shí)SLAMF7單抗可以作為治療MM的新的靶向藥物。本文旨在綜述Elotuzumab抗MM的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。

1 Elotuzumab的作用機(jī)制

Elotuzumab是一種人源化免疫球蛋白Gκ（immunoglobulin Gκ，IgGκ）抗體，其靶向結(jié)合細(xì)胞表面的SLAMF7，不與SLAM家族的其他成員相互作用。NK細(xì)胞是骨髓衍生的淋巴細(xì)胞，在抗腫瘤、抗感染和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用。NK細(xì)胞通過(guò)天然的細(xì)胞毒性和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）識(shí)別并破壞靶細(xì)胞[13]。NK細(xì)胞也通過(guò)分泌細(xì)胞因子如干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞[14]。

Elotuzumab對(duì)MM細(xì)胞的作用可概括為以下4點(diǎn)：①Elotuzumab表面抗原結(jié)合片段（fragment of antigen binding，F(xiàn)ab）可結(jié)合NK細(xì)胞上的SLAMF7受體，通過(guò)使酪氨酸281（tyrosine 281，Y281）和酪氨酸261（tyrosine 261，Y261）磷酸化，誘導(dǎo)尤因肉瘤相關(guān)轉(zhuǎn)錄物-2（Ewing’s sarcoma-associated transcript-2，EAT-2）與磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶相互作用，從而激活NK細(xì)胞，使NK細(xì)胞活化，直接增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)MM細(xì)胞的毒性[15-16]，由于MM細(xì)胞中EAT-2缺失，所以Elotuzumab不會(huì)引起MM細(xì)胞的活化。②Elotuzumab表面的Fab片段與MM細(xì)胞上的SLAMF7受體結(jié)合，這一過(guò)程稱為細(xì)胞標(biāo)記，Elotuzumab表面的可結(jié)晶片段（crystallizable fragment，F(xiàn)c）可以結(jié)合 NK細(xì)胞上的 Fc受體（CD16），通過(guò)介導(dǎo)ADCC殺死被標(biāo)記的MM細(xì)胞[11-12]。③Elotuzumab還可結(jié)合MM細(xì)胞上的SLAMF7，抑制MM細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞（bone marrow stromal cell，BMSC）相互作用，防止MM細(xì)胞與BMSC黏附，從而抑制MM細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。④Elotuzumab可誘導(dǎo)體內(nèi)巨噬細(xì)胞活化，通過(guò)介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞的吞噬作用，從而殺死MM細(xì)胞[17]。

2 Elotuzumab的臨床應(yīng)用

2.1 Elotuzumab單藥治療

Zonder等[18]首先進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、劑量遞增的Ⅰ期研究，也是首次進(jìn)行Elotuzumab人體研究，旨在評(píng)估Elotuzumab單藥治療MM的安全性及耐受性，共納入35例RRMM患者。結(jié)果顯示9例患者病情穩(wěn)定，療效并不顯著；30例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、頭痛、貧血、惡心和背部疼痛。不良反應(yīng)程度主要為輕度至中度，考慮相關(guān)不良反應(yīng)與輸液有關(guān)，臨床上可以用激素、抗組胺藥物和對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行預(yù)防，Eotuzumab良好的耐受性為聯(lián)合用藥研究奠定了基礎(chǔ)。

2.2 Elotuzumab與其他藥物聯(lián)合治療

2.2.1 Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米治療 Jakubowiak等[19]開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、劑量遞增的Ⅰ期研究，評(píng)估Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米治療RRMM患者的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）、安全性和療效。納入28例患者，既往接受治療的中位次數(shù)為2次，分別在每個(gè)周期的第1天和第11天靜脈滴注Elotuzumab，治療4個(gè)周期，1個(gè)周期為21天，每個(gè)周期劑量遞增，分別為2.5、5.0、10.0、20.0 mg/kg；第1、4、8、11天靜脈注射硼替佐米1.3 mg/m2，使用3+3劑量遞增設(shè)計(jì)法。接受4個(gè)周期治療后疾病穩(wěn)定或病情好轉(zhuǎn)的患者繼續(xù)接受治療。結(jié)果顯示患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為48%，硼替佐米難治的3例患者中有2例患者在加用Elotuzumab后獲得部分緩解（partial response，PR）及完全緩解（complete response，CR）；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（median time to progress，mTTP）為9.46個(gè)月，在應(yīng)用最大計(jì)劃劑量20.0 mg/kg時(shí)未達(dá)到MTD，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少（25%）和疲勞（14%）。

2.2.2 Elotuzumab聯(lián)合硼替佐米、地塞米松治療基于Ⅰ期研究結(jié)果，Jakubowiak等[20]隨后進(jìn)行了隨機(jī)的Ⅱ期研究，納入RRMM患者152例（中位年齡為65歲），既往接受1～3次相關(guān)治療，隨機(jī)分為EBD組（Elotuzumab+硼替佐米+地塞米松）77例和BD組（硼替佐米+地塞米松）75例。分別采用EBD方案和BD方案治療直至疾病進(jìn)展或患者無(wú)法耐受。結(jié)果顯示EBD組和BD組患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）分別為9.7個(gè)月和6.9個(gè)月，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.09）；與BD組患者比較，EBD組患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了28%；EBD組和BD組患者的ORR分別為66%和63%，但EBD組患者獲得非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）及CR的患者多于BD組（36%vs 27%）；與BD組患者相比，EBD組患者未發(fā)生其他的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2.3 Elotuzumab聯(lián)合沙利度胺、地塞米松治療Mateos等[21]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期研究，評(píng)估了Elotuzumab 10 mg/kg聯(lián)合沙利度胺50～200 mg和地塞米松40 mg（含或不含環(huán)磷酰胺50 mg）的安全性和耐受性，共納入40例RRMM患者，28天為1個(gè)治療周期，治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不可耐受?；颊咴诘?個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)未達(dá)PR或在第2個(gè)周期至第5個(gè)周期時(shí)出現(xiàn)疾病進(jìn)展則將環(huán)磷酰胺加入治療方案中。結(jié)果顯示患者的ORR為38%，中位PFS為3.9個(gè)月，mOS為16.3個(gè)月，1年生存率為63%。最常見(jiàn)的非血液性不良反應(yīng)包括虛弱（35%）和外周性水腫（25%），其中，26例（65%）患者因不良反應(yīng)而減少藥物劑量或停藥，但均與Elotuzumab無(wú)關(guān)，再次驗(yàn)證了Elotuzumab在RRMM的聯(lián)合治療中具有良好的耐受性。

2.2.4 Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松治療Lonial等[22]開(kāi)展的Ⅰ期試驗(yàn)研究采用ERD方案（劑量遞增的Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺和地塞米松）治療29例RRMM患者，中位年齡為60歲。在應(yīng)用最大計(jì)劃劑量20 mg/kg的Elotuzumab時(shí)仍未達(dá)到MTD，4%的患者獲得CR，29%的患者獲得VGPR，50%的患者獲得PR。6例既往來(lái)那度胺難治的患者中，2例（33%）獲得PR及以上；16例既往沙利度胺難治的患者中，15例（94%）獲得PR及以上；20例既往硼替佐米難治的患者中，15例（75%）獲得PR及以上。89%的患者出現(xiàn)至少1次輸液反應(yīng)，程度多為1～2級(jí)。

在Richardson等[23]的Ⅱ期研究中，將73例RRMM患者（中位年齡為63歲）隨機(jī)分為Elotuzumab 10 mg/kg組36例和Elotuzumab 20 mg/kg組37例，兩組均聯(lián)合來(lái)那度胺和低劑量地塞米松進(jìn)行治療。結(jié)果顯示總ORR為84%（Elotuzumab 10 mg/kg組為92%，Elotuzumab 20 mg/kg組為76%），中位PFS為29個(gè)月（Elotuzumab 10 mg/kg組為32個(gè)月，Elotuzumab 20 mg/kg組為25個(gè)月）。因此，研究者認(rèn)為在使用Elotuzumab與來(lái)那度胺、地塞米松聯(lián)合治療時(shí)，選擇Elotuzumab 10 mg/kg的治療效果優(yōu)于Elotuzumab 20 mg/kg。

Lonial等[24]開(kāi)展的Ⅲ期試驗(yàn)共納入646例RRMM患者，隨機(jī)分為ERD組（Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺、地塞米松）321例和RD組（來(lái)那度胺聯(lián)合地塞米松）325例。結(jié)果顯示，ERD組與RD組患者的ORR分別為79%和66%（P＜0.01）；ERD組與RD組患者的中位PFS分別為19.4個(gè)月和14.9個(gè)月（P＜0.01）；ERD組患者中28%的患者獲得VGPR，RD組患者中21%的患者獲得VGPR。與RD組患者比較，ERD組患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)減少了30%。ERD組患者最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少，與RD組患者比較，ERD組患者未發(fā)生其他的不良反應(yīng)。而B(niǎo)alasa等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺治療可促進(jìn)白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）及TNF-α的分泌，明顯增強(qiáng)NK細(xì)胞抗骨髓瘤細(xì)胞的活性，這與Elotuzumab聯(lián)合來(lái)那度胺治療RRMM可以獲得更好的療效有關(guān)。

3 小結(jié)與展望

Elotuzumab可以結(jié)合MM細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的SLAMF7，發(fā)揮靶向抗骨髓瘤效應(yīng)。上述臨床研究證明Elotuzumab單藥治療RRMM作用有限，但與PI和IMiD尤其是聯(lián)合來(lái)那度胺治療RRMM時(shí)具有明顯的療效和較好的安全性。盡管新藥的出現(xiàn)在RRMM的治療方面取得了重大進(jìn)展，但如何在聯(lián)合用藥治療中保持MM患者生活質(zhì)量的同時(shí)延長(zhǎng)生存期仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，還需要進(jìn)行更廣泛的臨床研究。