• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    5-氮雜- 2’-脫氧胞苷抗腫瘤治療的研究進(jìn)展△

    2019-03-14 03:10:43李冉浩魏楓王瑋
    癌癥進(jìn)展 2019年7期
    關(guān)鍵詞:劑量

    李冉浩,魏楓,王瑋

    內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi)蒙古 包頭0140100

    目前腫瘤仍是威脅人類健康和生命的一大難題,近年來(lái)惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升,據(jù)統(tǒng)計(jì),2012年發(fā)展中國(guó)家惡性腫瘤患病人數(shù)占全球的57%,死亡人數(shù)高達(dá)全球的65%[1]。近年來(lái),中國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率均逐年上升,其治療仍以手術(shù)切除為主,放療和化療為輔。盡管近年來(lái)醫(yī)療診治水平日益提高,腫瘤的檢出率不斷提高,腫瘤患者的生存情況得以改善,但80%的腫瘤患者就診時(shí)已屬于晚期[2]。因此,了解腫瘤的發(fā)生機(jī)制,尋找有效的治療方法是目前臨床面臨的重要問(wèn)題。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多階段、多因素和多個(gè)異?;蚓C合作用的過(guò)程,其生物學(xué)本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)遺傳調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控的紊亂與失調(diào)。DNA甲基化和組蛋白修飾是表觀遺傳調(diào)控的主要方式,其中以DNA甲基化最為常見(jiàn),即基因的表型受到抑制,表達(dá)發(fā)生改變,但并不涉及DNA核苷酸序列的變化,而只是部分堿基發(fā)生甲基化的修飾。DNA甲基化是一個(gè)可以被逆轉(zhuǎn)的過(guò)程,通過(guò)去甲基化藥物可以恢復(fù)基因的功能,抑制腫瘤的生長(zhǎng),因此成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[3]。目前臨床上認(rèn)為5-氮雜-2’-脫氧胞苷(5-Aza-2’-deoxycytidine,5-Aza-CdR)的去甲基化作用較為肯定。本文對(duì)5-Aza-CdR在細(xì)胞系、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中的抗腫瘤研究進(jìn)展作一綜述。

    1 5-Aza-CdR的生物學(xué)活性及作用機(jī)制

    5-Aza-CdR是DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,于1964年被Pliml和Storm首次合成,其中文名稱為地西他濱。2006年5-Aza-CdR作為去甲基化藥物被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)治療骨髓增生異常綜合征、慢性髓系白血病等惡性腫瘤[4]。5-Aza-CdR為白色或類白色晶體狀粉末,無(wú)味,分子式為C8H12N4O4,分子量為228.21,可在體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)因DNA異常甲基化導(dǎo)致的惡性腫瘤,使因高甲基化而沉默的抑癌基因被激活,導(dǎo)致細(xì)胞分化和(或)凋亡,阻止腫瘤進(jìn)一步發(fā)展[5-7]。研究表明,5-Aza-CdR可通過(guò)去甲基化作用有效地抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,降低腫瘤細(xì)胞的侵襲和遷移能力,阻滯腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,最終抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[8]。隨著研究的深入,5-Aza-CdR在動(dòng)物模型中的應(yīng)用也獲得了成功,并逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)。有關(guān)5-Aza-CdR去甲基化對(duì)腫瘤的影響已有許多報(bào)道,5-Aza-CdR已成功作用于肺腺癌[9]、結(jié)腸癌[10]、膀胱癌[11]等。

    2 5-Aza-CdR與腫瘤治療

    2.1 甲狀腺癌

    研究表明,重組人絲氨酸蛋白酶抑制劑抑制因子A成員5(serpin family A member 5,SERPINA5)的甲基化與BRAF突變有關(guān),而B(niǎo)RAF基因突變會(huì)使甲狀腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。Lee等[13]應(yīng)用5-Aza-CdR處理甲狀腺癌細(xì)胞株(TPC1、WRO82-1和XTC),發(fā)現(xiàn)SERPINA5在3種細(xì)胞株中均發(fā)生了去甲基化,說(shuō)明5-Aza-CdR可以降低甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率,為預(yù)測(cè)甲狀腺癌的復(fù)發(fā)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)的惡性程度較高,且對(duì)化療和放療藥物高度耐受。Vitale等[14]研究了5-Aza-CdR與抗腫瘤藥物依維莫司在人MTC細(xì)胞MZ-CRC-1(對(duì)依維莫司單獨(dú)最耐受的細(xì)胞系)中的作用。實(shí)驗(yàn)分為4組:A組兩種藥物等劑量(IC50)、B組依維莫司劑量相對(duì)較高[依維莫司(IC50)/5-Aza-CdR(IC25)]、C組 5-Aza-CdR劑量相對(duì)較高[依維莫司(IC25)/5-Aza-CdR(IC75)]和空白對(duì)照組,應(yīng)用CALCUSYN軟件評(píng)估藥物之間的相互作用,C組中觀察到協(xié)同作用,而B(niǎo)組中觀察到拮抗作用;采用噻唑藍(lán)測(cè)定細(xì)胞活力,與對(duì)照組相比,B組和C組治療6天后觀察到細(xì)胞凋亡數(shù)均加倍。提示5-Aza-CdR可以逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),說(shuō)明5-Aza-CdR在抗腫瘤中不僅單藥有效,在聯(lián)合用藥方面也有顯著的效果。

    2.2 血液病

    2.2.1 淋巴瘤Guo等[15]采用5-Aza-CdR對(duì)人伯基特淋巴瘤細(xì)胞裸鼠進(jìn)行研究,造模成功后,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(9只)和對(duì)照組(9只),采用腹腔注射的給藥方式,實(shí)驗(yàn)組采用5-Aza-CdR處理,對(duì)照組予以0.9%氯化鈉溶液,24天后處死裸鼠,實(shí)驗(yàn)組抑瘤率為27.98%。將組織切片行逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription-polymerase chain reaction,RTPCR)、甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(methylation specific-polymerase chain reaction,MS-PCR)發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組抑癌基因CHFR mRNA的相對(duì)表達(dá)量明顯升高,甲基化條帶明顯變暗,同時(shí)出現(xiàn)非甲基化條帶。提示5-Aza-CdR不僅能夠抑制淋巴瘤裸鼠移植瘤的生長(zhǎng),還能夠去除抑癌基因CHFR的甲基化狀態(tài),使CHFR的功能得以恢復(fù),從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Wang等[16]采用濃度為1、4、7、10 μmol/L的5-Aza-CdR處理淋巴瘤Raji細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組予以磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered saline,PBS),流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨著5-Aza-CdR濃度的升高,細(xì)胞凋亡率增加。采用MS-PCR法檢測(cè)基因表達(dá)情況,出現(xiàn)了與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果,即甲基化條帶變暗,同時(shí)出現(xiàn)了非甲基化條帶,提示5-Aza-CdR可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,并可能通過(guò)抑制CHFR的甲基化而加速細(xì)胞凋亡。Stathis等[17]對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用5-Aza-CdR聯(lián)合抗腫瘤藥物伏立諾他進(jìn)行了Ⅰ期臨床試驗(yàn),該研究納入43例患者,其中14例患者采用最大耐受劑量(maximal tolerable dose,MTD)即先用5-Aza-CdR 10 mg(/m2·d)處理,第6~12天改為伏立諾他200 mg/d,另12例患者先用5-Aza-CdR 10 mg(/m2·d)處理,第3~9天改為伏立諾他200 mg/d,其他患者一直采用聯(lián)合用藥。聯(lián)合組中11例患者治療4個(gè)周期后病情穩(wěn)定,3例患者可持續(xù)生存8個(gè)或更多周期;單藥組中4例患者發(fā)生血小板減少癥,2例患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥。由于患者例數(shù)較少,兩種藥物的最佳單藥劑量仍然未知,但值得肯定的是所有患者均得到了不同程度的獲益。

    2.2.2 骨髓瘤Atallah等[18]開(kāi)展了一項(xiàng)有關(guān)5-Aza-CdR治療多發(fā)性骨髓瘤的Ⅲ期臨床試驗(yàn),共納入170例患者,試驗(yàn)組89例,對(duì)照組81例。試驗(yàn)組患者接受5-Aza-CdR聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案,對(duì)照組患者接受單純的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,結(jié)果發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組患者的緩解率為17%,對(duì)照組患者的緩解率為0,前者的平均完全緩解時(shí)間為10.3個(gè)月,表明5-Aza-CdR可延長(zhǎng)多發(fā)性骨髓瘤患者的生存時(shí)間。

    2.3 肺癌

    Liu等[9]將人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、H838接種于裸鼠體內(nèi),分為A組(0.9%氯化鈉溶液處理)、B組(500 nmol/L 5-Aza-CdR處理)、C組[500 nmol/L恩替司他(MS-275)處理]、D組(5-Aza-CdR+MS-275處理)。結(jié)果顯示,與A組相比,B組和D組的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)表達(dá)水平降低,Ras相關(guān)結(jié)構(gòu)域蛋白1A(Rasassociation domain family protein 1A,RASSF1A)表達(dá)水平顯著增加、甲基化水平下降,腫瘤體積縮小,提示無(wú)論是否有MS-275處理,5-Aza-CdR都可抑制腫瘤生長(zhǎng)。Momparler[19]對(duì)非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者進(jìn)行了Ⅰ~Ⅱ期臨床試驗(yàn),對(duì)未進(jìn)行過(guò)化療的5例Ⅳ期NSCLC患者靜脈輸注5-Aza-CdR,劑量為200~660 mg/m2,5例患者的生存時(shí)間分別為 4.3、6.7、9.3、15.3和16.0個(gè)月,唯一的不良反應(yīng)是粒細(xì)胞減少。該研究結(jié)果表明,大劑量輸注5-Aza-CdR并未延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,可能與樣本量較小有關(guān)。

    2.4 消化道腫瘤

    2.4.1 胃癌 卞庚等[20]在裸鼠右側(cè)肋部皮下注射0.1 ml胃癌細(xì)胞MKN-45懸液,造模成功后隨機(jī)分為對(duì)照組(0.9%氯化鈉溶液處理)、5-Aza-CdR組(2 mg/kg 5-Aza-CdR處理)、化療藥物組(1 mg/kg紫杉醇+5 mg/kg氟尿嘧啶處理)、聯(lián)合組(2 mg/kg 5-Aza-CdR+1 mg/kg紫杉醇+5 mg/kg氟尿嘧啶處理)。3周后處死裸鼠,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,5-Aza-CdR組和化療藥物組的移植瘤生長(zhǎng)速度明顯減慢,而聯(lián)合組的移植瘤生長(zhǎng)速度下降最為明顯,化療藥物組腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白波形蛋白(vimentin)的表達(dá)水平無(wú)明顯變化,5-Aza-CdR組vimentin的表達(dá)明顯下降,聯(lián)合組vimentin的表達(dá)下降更顯著。提示5-Aza-CdR可以通過(guò)抑制vimentin的表達(dá),抑制MKN-45移植瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。說(shuō)明5-Aza-CdR不僅對(duì)原發(fā)腫瘤具有抑制作用,還具有抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移的能力。

    2.4.2 肝癌Yuan等[21]以5-Aza-CdR處理的肝癌細(xì)胞HepG2作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)檢測(cè)基因的表達(dá)量,結(jié)果顯示,5-Aza-CdR明顯激活了抑癌基因PTEN和先天免疫相關(guān)基因STAT1的表達(dá),而致癌基因CD44和HSPA4的表達(dá)則受到了明顯抑制。

    2.4.3 胰腺癌Pan等[22]采用抗腫瘤藥物大黃素(40 μmol/L)、5-Aza-CdR(1 μmol/L)、大黃素+5-Aza-CdR處理胰腺癌PANC-1細(xì)胞株72 h,分別作為A組、B組和C組,對(duì)照組采用0.1%二甲基亞砜處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,A組和B組的DNMT1和DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶3A(DNA methyltransferase 3A,DNMT3A)表達(dá)水平均降低,抑癌基因p16和RASSF1A的甲基化水平呈不同程度下降,蛋白表達(dá)均顯著增加;而B(niǎo)組較A組更明顯,C組上述指標(biāo)的改變較A組和B組更為顯著。提示大黃素聯(lián)合5-Aza-CdR可通過(guò)降低DNMT1和DNMT3A的表達(dá),增強(qiáng)p16、RASSF1A的去甲基化作用,從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

    2.5 泌尿系統(tǒng)腫瘤

    2.5.1 前列腺癌McCabe等[23]采用5-Aza-CdR治療TRAMP前列腺癌小鼠,實(shí)驗(yàn)組采用5-Aza-CdR處理,對(duì)照組予以等量的0.9%氯化鈉溶液,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組的14只小鼠在24周齡時(shí)被治愈,而對(duì)照組13只小鼠中有7只發(fā)展為低分化前列腺癌,與對(duì)照組相比,5-Aza-CdR處理可以延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。Chiam等[24]應(yīng)用0~20 mmol/L 5-Aza-CdR每日和隔日處理人前列腺癌細(xì)胞LNCaP,與對(duì)照組(無(wú)藥物處理)相比,每日處理組在所有濃度下均能有效抑制LNCaP細(xì)胞增殖,隔日處理組較低劑量5-Aza-CdR的作用強(qiáng),每日處理組達(dá)到上述抑制作用需要的5-Aza-CdR劑量較低。

    2.5.2 膀胱癌Bender等[25]應(yīng)用5-Aza-CdR處理膀胱癌T24細(xì)胞接種的裸鼠,發(fā)現(xiàn)裸鼠的移植瘤較未處理組明顯縮小,表明5-Aza-CdR可減緩腫瘤的生長(zhǎng)。單用絲裂霉素C(mitomycin C,MMC)后耐藥性的發(fā)生是膀胱癌治療中的難題,且P糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白 1(multidrug resistance associated protein 1,MRP1)的表達(dá)增加提示腫瘤患者的預(yù)后不良[26]。Zhang等[11]應(yīng)用不同濃度的5-Aza-CdR和MMC處理膀胱癌T24細(xì)胞,結(jié)果顯示,隨著5-Aza-CdR濃度的增加,T24細(xì)胞增殖率降低,Pgp、MRP1的表達(dá)水平降低。

    2.6 婦科腫瘤

    2.6.1 卵巢癌 卵巢癌化療失敗的主要原因是卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性降低[27]。低劑量的5-Aza-CdR雖無(wú)直接的抗腫瘤作用,但能通過(guò)改變卵巢癌耐藥細(xì)胞中hMLH1基因的甲基化狀態(tài),從而逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)順鉑的耐藥,因此低劑量的5-Aza-CdR聯(lián)合化療藥物可能達(dá)到更好的臨床治療效果。2.6.2乳腺癌Kang等[28]應(yīng)用不同濃度的5-Aza-CdR對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7進(jìn)行體外培養(yǎng),結(jié)果顯示,runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(runt related transcription factor 3,RUNX3)在MCF-7細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)且高度甲基化,經(jīng)5-Aza-CdR處理,RUNX3的mRNA及蛋白表達(dá)水平均升高,且較處理前的細(xì)胞,其增殖受到抑制且凋亡率增加,表明5-Aza-CdR可以通過(guò)降低RUNX3的高甲基化狀態(tài)并恢復(fù)其表達(dá),抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在卵巢癌[29]、宮頸癌[30]細(xì)胞株中也有相似的研究結(jié)果。

    3 小結(jié)

    5-Aza-CdR可以通過(guò)去甲基化作用阻滯腫瘤細(xì)胞周期,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤細(xì)胞和實(shí)體瘤生長(zhǎng),還可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,因其與化療藥物具有協(xié)同作用,故聯(lián)合應(yīng)用可提高化療藥物的敏感性,延緩腫瘤進(jìn)展。無(wú)論是在細(xì)胞水平還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究,5-Aza-CdR的抗腫瘤作用均得到了廣泛的認(rèn)可,在其抗腫瘤機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)的同時(shí),5-Aza-CdR作為抗腫瘤藥物也已應(yīng)用于臨床。雖然在大部分臨床試驗(yàn)中5-Aza-CdR顯示出了抗腫瘤作用,但仍有臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)5-Aza-CdR在發(fā)揮去甲基化作用的同時(shí)反而促進(jìn)了腫瘤的發(fā)展[31]。5-Aza-CdR的應(yīng)用還出現(xiàn)了許多藥物相關(guān)的不良事件,如骨髓壓迫、惡心和嘔吐等,尤其在用藥劑量方面,仍然存在諸多未解決的問(wèn)題。由于5-Aza-CdR在各類腫瘤患者中的抗腫瘤效應(yīng)及不良反應(yīng)不同,其臨床應(yīng)用存在一定的局限性,仍需大量深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。

    猜你喜歡
    劑量
    課堂內(nèi)外·初中版(科學(xué)少年)(2023年10期)2023-12-10 00:43:06
    ·更正·
    中藥的劑量越大、療效就一定越好嗎?
    近地層臭氧劑量減半 可使小麥增產(chǎn)兩成
    不同濃度營(yíng)養(yǎng)液對(duì)生菜管道水培的影響
    90Sr-90Y敷貼治療的EBT3膠片劑量驗(yàn)證方法
    胎盤(pán)多肽超劑量應(yīng)用致嚴(yán)重不良事件1例
    戊巴比妥鈉多種藥理效應(yīng)的閾劑量觀察
    復(fù)合型種子源125I-103Pd劑量場(chǎng)分布的蒙特卡羅模擬與實(shí)驗(yàn)測(cè)定
    同位素(2014年2期)2014-04-16 04:57:20
    高劑量型流感疫苗IIV3-HD對(duì)老年人防護(hù)作用優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量型
    99热全是精品| 精品国产国语对白av| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久精品国产亚洲av涩爱| 热re99久久精品国产66热6| 丰满乱子伦码专区| 视频在线观看一区二区三区| 麻豆成人av视频| 飞空精品影院首页| 大片免费播放器 马上看| 一级毛片 在线播放| 两个人的视频大全免费| 国产精品国产av在线观看| 亚洲精品第二区| 黄片播放在线免费| 日韩精品有码人妻一区| 国产有黄有色有爽视频| 男女无遮挡免费网站观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 18禁在线播放成人免费| 婷婷色综合大香蕉| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 天天影视国产精品| 免费黄色在线免费观看| 人人澡人人妻人| 草草在线视频免费看| 我的老师免费观看完整版| 国产又色又爽无遮挡免| 如何舔出高潮| 日韩免费高清中文字幕av| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产不卡av网站在线观看| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩中文字幕视频在线看片| 高清黄色对白视频在线免费看| 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久鲁丝午夜福利片| 国产 精品1| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 搡女人真爽免费视频火全软件| 男女免费视频国产| 久久久精品免费免费高清| 亚洲成人一二三区av| 久久午夜福利片| 国产精品免费大片| 一区在线观看完整版| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 99久久精品国产国产毛片| 国产精品欧美亚洲77777| 欧美日韩在线观看h| 在线天堂最新版资源| 久久毛片免费看一区二区三区| 18禁动态无遮挡网站| av不卡在线播放| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲av男天堂| 亚洲一区二区三区欧美精品| 性高湖久久久久久久久免费观看| 天天影视国产精品| 欧美亚洲日本最大视频资源| 春色校园在线视频观看| 欧美性感艳星| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 如何舔出高潮| 亚洲精品日本国产第一区| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩大片免费观看网站| av播播在线观看一区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 人妻一区二区av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 少妇熟女欧美另类| 精品久久久精品久久久| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产成人免费观看mmmm| 欧美日韩在线观看h| 永久网站在线| 日本黄色日本黄色录像| 美女中出高潮动态图| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲人成网站在线观看播放| 久久精品国产亚洲av天美| 久久人人爽人人片av| 午夜老司机福利剧场| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品午夜福利在线看| 久久精品国产自在天天线| 交换朋友夫妻互换小说| av有码第一页| 97超碰精品成人国产| 国产色爽女视频免费观看| 成人二区视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 在线观看免费高清a一片| 伦理电影免费视频| 97超视频在线观看视频| 免费观看a级毛片全部| 国产永久视频网站| 国产成人精品无人区| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 国产精品99久久久久久久久| 国产一区有黄有色的免费视频| 妹子高潮喷水视频| 欧美精品亚洲一区二区| 一级毛片我不卡| 日本爱情动作片www.在线观看| 97在线视频观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 高清午夜精品一区二区三区| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 青春草视频在线免费观看| 久久久久久久久久久丰满| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 久久久午夜欧美精品| 国产成人精品久久久久久| 性高湖久久久久久久久免费观看| 色5月婷婷丁香| 久久婷婷青草| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 内地一区二区视频在线| 日本黄色片子视频| 国产 精品1| 在现免费观看毛片| 亚洲高清免费不卡视频| 久久久久久久精品精品| 97在线视频观看| 亚洲综合色网址| 日韩制服骚丝袜av| 99热国产这里只有精品6| 街头女战士在线观看网站| 久久热精品热| 国产成人精品久久久久久| 99国产综合亚洲精品| videosex国产| av有码第一页| www.av在线官网国产| 伦精品一区二区三区| 国产又色又爽无遮挡免| 两个人免费观看高清视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产成人一精品久久久| 婷婷色av中文字幕| 麻豆乱淫一区二区| 欧美精品亚洲一区二区| 成年人午夜在线观看视频| 国内精品宾馆在线| 最近手机中文字幕大全| 日韩欧美精品免费久久| 亚洲成人手机| av卡一久久| 一二三四中文在线观看免费高清| 日本爱情动作片www.在线观看| 观看美女的网站| 青青草视频在线视频观看| 中国国产av一级| 男女高潮啪啪啪动态图| 欧美另类一区| 国产亚洲最大av| 国产视频首页在线观看| 成人影院久久| 久久ye,这里只有精品| 91久久精品国产一区二区三区| 男女边吃奶边做爰视频| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 国产亚洲欧美精品永久| 777米奇影视久久| 大片电影免费在线观看免费| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 婷婷色av中文字幕| 成人综合一区亚洲| 中文字幕久久专区| 中文字幕久久专区| 成年女人在线观看亚洲视频| 久久婷婷青草| 国产精品国产av在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 欧美激情 高清一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 久久精品国产亚洲av涩爱| 岛国毛片在线播放| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 99精国产麻豆久久婷婷| 全区人妻精品视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 寂寞人妻少妇视频99o| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲av中文av极速乱| 在线观看免费日韩欧美大片 | 日韩 亚洲 欧美在线| 少妇人妻精品综合一区二区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 日本黄色片子视频| 18禁动态无遮挡网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲美女搞黄在线观看| 日日啪夜夜爽| 国产一区有黄有色的免费视频| 男人添女人高潮全过程视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 伦精品一区二区三区| 久久久久久久久久久免费av| 高清午夜精品一区二区三区| 国产成人精品无人区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 亚洲美女黄色视频免费看| 日韩伦理黄色片| 精品一区二区免费观看| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚州av有码| 久久亚洲国产成人精品v| 国产精品99久久久久久久久| 女人久久www免费人成看片| 精品国产露脸久久av麻豆| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产一区二区三区av在线| 亚洲欧洲国产日韩| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 色哟哟·www| 日本av手机在线免费观看| av国产久精品久网站免费入址| 国内精品宾馆在线| 在线免费观看不下载黄p国产| 丝袜在线中文字幕| 91成人精品电影| 久久婷婷青草| 国产精品99久久久久久久久| 免费高清在线观看日韩| 久久99一区二区三区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 99热国产这里只有精品6| 亚洲精品乱久久久久久| 久久ye,这里只有精品| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 特大巨黑吊av在线直播| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 美女中出高潮动态图| 99re6热这里在线精品视频| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品 国内视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产一区亚洲一区在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 久久国内精品自在自线图片| 蜜桃在线观看..| 美女主播在线视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 婷婷色av中文字幕| 在线观看一区二区三区激情| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久久久久久久久久免费av| 边亲边吃奶的免费视频| 婷婷色综合大香蕉| 久久人人爽人人爽人人片va| 日本爱情动作片www.在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 日本黄色片子视频| av在线app专区| a级片在线免费高清观看视频| 免费av不卡在线播放| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日本wwww免费看| 多毛熟女@视频| 精品少妇内射三级| 如何舔出高潮| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美日本中文国产一区发布| 全区人妻精品视频| 制服诱惑二区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 天堂8中文在线网| 日本欧美国产在线视频| 久热久热在线精品观看| 男女无遮挡免费网站观看| 精品酒店卫生间| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 一区二区av电影网| 久久影院123| 我要看黄色一级片免费的| 国产精品久久久久久久久免| 一级毛片aaaaaa免费看小| 黄色一级大片看看| 伊人亚洲综合成人网| 亚洲伊人久久精品综合| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本黄色片子视频| 美女中出高潮动态图| 成人亚洲精品一区在线观看| 亚洲精品视频女| 爱豆传媒免费全集在线观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产亚洲精品久久久com| 欧美亚洲日本最大视频资源| 美女中出高潮动态图| 亚洲人成77777在线视频| 最新的欧美精品一区二区| 99久久中文字幕三级久久日本| 在线观看美女被高潮喷水网站| 女性被躁到高潮视频| 国产深夜福利视频在线观看| 国产成人午夜福利电影在线观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 看非洲黑人一级黄片| 国产高清国产精品国产三级| 99久国产av精品国产电影| 高清毛片免费看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 22中文网久久字幕| 亚洲综合色惰| 亚洲精品av麻豆狂野| 一边摸一边做爽爽视频免费| 少妇精品久久久久久久| 看免费成人av毛片| 成人毛片60女人毛片免费| 桃花免费在线播放| 黄色毛片三级朝国网站| 在线观看www视频免费| 秋霞伦理黄片| 欧美xxⅹ黑人| 美女国产视频在线观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 三级国产精品片| 人妻 亚洲 视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久久久精品性色| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲成色77777| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 免费高清在线观看日韩| 国产一区二区在线观看日韩| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 午夜激情av网站| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美三级亚洲精品| 少妇的逼好多水| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日韩精品免费视频一区二区三区 | 一级二级三级毛片免费看| 老司机亚洲免费影院| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲欧洲国产日韩| 欧美少妇被猛烈插入视频| 一本大道久久a久久精品| 欧美 日韩 精品 国产| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 高清av免费在线| 国产片特级美女逼逼视频| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产一区二区在线观看av| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲av不卡在线观看| 高清视频免费观看一区二区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 男女高潮啪啪啪动态图| 精品人妻熟女av久视频| 免费少妇av软件| 亚洲欧美精品自产自拍| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 精品国产国语对白av| 高清在线视频一区二区三区| 精品酒店卫生间| 国产国语露脸激情在线看| 久久韩国三级中文字幕| 成年av动漫网址| videosex国产| 色婷婷av一区二区三区视频| 一区二区三区乱码不卡18| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 插逼视频在线观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 99久久精品国产国产毛片| 天天影视国产精品| 永久免费av网站大全| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | av黄色大香蕉| 国产av码专区亚洲av| av免费在线看不卡| 亚洲av免费高清在线观看| 国产淫语在线视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲欧洲日产国产| 久久精品国产亚洲网站| 高清视频免费观看一区二区| av免费观看日本| 精品少妇内射三级| 日本91视频免费播放| 免费观看在线日韩| 午夜激情久久久久久久| 51国产日韩欧美| 人妻一区二区av| 最黄视频免费看| 国产成人a∨麻豆精品| av在线app专区| 亚洲av日韩在线播放| 精品久久国产蜜桃| 国产日韩欧美视频二区| 日本黄色日本黄色录像| 国产伦精品一区二区三区视频9| 能在线免费看毛片的网站| 亚洲第一av免费看| 亚洲精品亚洲一区二区| 综合色丁香网| 99久久人妻综合| 大话2 男鬼变身卡| 国产精品三级大全| 天堂俺去俺来也www色官网| 九草在线视频观看| 国产成人免费观看mmmm| 国产片特级美女逼逼视频| 在线播放无遮挡| 少妇被粗大猛烈的视频| 一区二区三区乱码不卡18| 精品视频人人做人人爽| 免费高清在线观看视频在线观看| av国产精品久久久久影院| 亚洲少妇的诱惑av| 人成视频在线观看免费观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 在线看a的网站| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 九草在线视频观看| 美女国产视频在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 色5月婷婷丁香| 草草在线视频免费看| 热99久久久久精品小说推荐| av播播在线观看一区| 亚洲成人手机| 青春草视频在线免费观看| 超色免费av| 美女福利国产在线| 夜夜爽夜夜爽视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 校园人妻丝袜中文字幕| av线在线观看网站| 在线看a的网站| 免费大片18禁| av在线app专区| 一级,二级,三级黄色视频| 久久99热这里只频精品6学生| 精品亚洲成国产av| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美精品高潮呻吟av久久| 2022亚洲国产成人精品| 国产成人a∨麻豆精品| 一级毛片aaaaaa免费看小| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 日本av手机在线免费观看| 精品亚洲成国产av| 最新的欧美精品一区二区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 黄色欧美视频在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产精品久久久久久av不卡| 久久这里有精品视频免费| 69精品国产乱码久久久| 在现免费观看毛片| 国产在线视频一区二区| 国产成人精品婷婷| 国产精品久久久久久久久免| 制服丝袜香蕉在线| 最近中文字幕高清免费大全6| 一级爰片在线观看| 成人手机av| 2021少妇久久久久久久久久久| 熟女av电影| 亚州av有码| 欧美 日韩 精品 国产| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲精品久久午夜乱码| 成人综合一区亚洲| 看非洲黑人一级黄片| 精品人妻熟女av久视频| 国产免费现黄频在线看| √禁漫天堂资源中文www| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲一区二区三区欧美精品| 午夜老司机福利剧场| 久久久久久久久久人人人人人人| 亚洲精品国产色婷婷电影| 高清在线视频一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 日本欧美国产在线视频| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品三级大全| 日日啪夜夜爽| 91aial.com中文字幕在线观看| 在现免费观看毛片| videosex国产| 亚洲国产精品一区三区| 精品久久久噜噜| 亚洲av成人精品一二三区| 日韩一区二区三区影片| 男女免费视频国产| 99久久综合免费| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 亚洲色图综合在线观看| 少妇的逼水好多| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 飞空精品影院首页| 午夜日本视频在线| 一本大道久久a久久精品| 国产在线免费精品| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美97在线视频| 日日撸夜夜添| 纯流量卡能插随身wifi吗| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在现免费观看毛片| 国产免费现黄频在线看| 能在线免费看毛片的网站| 免费观看av网站的网址| 美女国产高潮福利片在线看| 伊人亚洲综合成人网| 日韩一区二区三区影片| 成人手机av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 欧美xxⅹ黑人| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美日本中文国产一区发布| 国产高清国产精品国产三级| 欧美97在线视频| 七月丁香在线播放| 久久久久久人妻| 日本av免费视频播放| 秋霞在线观看毛片| 久久久久久久久久久久大奶| 大香蕉97超碰在线| 最近中文字幕2019免费版| 91精品国产国语对白视频| 国产探花极品一区二区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲欧美色中文字幕在线| 日日撸夜夜添| 亚洲av在线观看美女高潮| 久久精品国产自在天天线| 婷婷成人精品国产| 只有这里有精品99| 亚洲精品第二区| 一级,二级,三级黄色视频| 曰老女人黄片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 99久国产av精品国产电影| 国产熟女欧美一区二区| 国产成人a∨麻豆精品| 五月开心婷婷网| 日日摸夜夜添夜夜爱| 成年人免费黄色播放视频| 色视频在线一区二区三区| 国产毛片在线视频| 成人漫画全彩无遮挡| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产精品欧美亚洲77777| av专区在线播放| 亚洲内射少妇av| 免费人成在线观看视频色| 国产亚洲欧美精品永久| 欧美97在线视频| 高清av免费在线| 一级毛片aaaaaa免费看小| 一边亲一边摸免费视频| 中文字幕久久专区| 一级片'在线观看视频| 男人添女人高潮全过程视频| 国产成人精品婷婷| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲国产欧美在线一区| 日韩视频在线欧美| 一边亲一边摸免费视频| 精品一品国产午夜福利视频| 日韩av免费高清视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 国产精品久久久久成人av| 全区人妻精品视频| 热99国产精品久久久久久7| 男女免费视频国产| 亚洲国产精品成人久久小说| av网站免费在线观看视频| 熟女人妻精品中文字幕| 一级二级三级毛片免费看| 国产精品不卡视频一区二区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 亚洲av欧美aⅴ国产| 欧美精品亚洲一区二区|