節(jié)拍化療在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展

馮宇，胡興勝

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）約占全部肺癌類型的80%。目前，化療仍然是晚期無敏感基因突變的NSCLC患者的首選治療方案?；熆裳娱L晚期NSCLC患者的生存期，提高其1年生存率，但僅美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分0～2分的患者可獲得生存獲益，而PS評分3～4分的患者不能從細(xì)胞毒性藥物化療中獲益[1]。徹底清除腫瘤細(xì)胞可治愈晚期NSCLC，但難以實(shí)現(xiàn)，NSCLC的治療已從徹底清除腫瘤細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樘岣吲R床療效、降低不良反應(yīng)和提高生活質(zhì)量等方面。靶向治療雖然在一定程度上提高了抗腫瘤治療的臨床療效，但僅小部分基因檢測陽性的患者能從中獲益，因此，化療仍然是NSCLC治療的基石。常規(guī)化療，即最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）化療，指利用細(xì)胞毒性藥物直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但MTD化療對所有處于增殖期的細(xì)胞均具有殺傷作用，不良反應(yīng)明顯，患者的依從性較差，因此，尋找一種特異度高、不良反應(yīng)輕微的化療方法勢在必行。

2000年，節(jié)拍化療的概念應(yīng)運(yùn)而生。節(jié)拍化療是以腫瘤組織內(nèi)增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn)，通過相對低劑量、頻繁地應(yīng)用細(xì)胞毒性藥物，使化療藥物的血藥濃度能夠長時間維持在相對較低劑量但仍具有抗腫瘤活性，既可延長藥物作用時間，又可減輕藥物的不良反應(yīng)。2000年，Browder等[2]在動物實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)，在較低劑量和較高頻率的給藥模式下，化療藥物可促進(jìn)腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，即使腫瘤細(xì)胞已對該化療藥物耐藥，也可達(dá)到減瘤的目的。Klement等[3]研究也顯示，持續(xù)低劑量地應(yīng)用長春花堿可抑制腫瘤血管生成，從而減小腫瘤病灶。由于節(jié)拍化療采用的化療藥物劑量較?。ㄍǔ槌Ｒ?guī)劑量的1/10～1/3），并采用較頻繁的給藥方式來抑制腫瘤血管生成，因此，節(jié)拍化療也稱為抗腫瘤血管生成化療。

1 節(jié)拍化療的作用機(jī)制

研究顯示，節(jié)拍化療通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、誘導(dǎo)活化的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)內(nèi)源性抗血管生成因子血小板應(yīng)答蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）的表達(dá)，影響腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[4]。在腫瘤血管生成的過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞也呈增殖狀態(tài)，但增殖的頻率與腫瘤細(xì)胞相比較低，傳統(tǒng)化療對低頻率增殖分化的血管內(nèi)皮細(xì)胞的殺傷作用較微弱，而節(jié)拍化療可使化療藥物以較低的劑量持續(xù)作用于緩慢增殖的腫瘤組織血管內(nèi)皮細(xì)胞。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺、依托泊苷等化療藥物以節(jié)拍化療的形式給藥，可以降低循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，值得注意的是，采用節(jié)拍化療給藥的患者即使已經(jīng)停藥12個月以上，其體內(nèi)的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及VEGF仍維持在一個相對較低的水平[5]。

此外，節(jié)拍化療還可以通過影響腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。少數(shù)增殖能力較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞稱為腫瘤干細(xì)胞，但腫瘤干細(xì)胞一般增殖速度較緩慢，對傳統(tǒng)的化療和（或）放療耐藥[6]，是促進(jìn)腫瘤不斷進(jìn)展的重要原因。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可減少胰腺癌移植瘤模型中的 CD133+前體細(xì)胞和 CD133+、CD44+、CD24+腫瘤干細(xì)胞數(shù)，表明節(jié)拍化療有助于減少腫瘤干細(xì)胞數(shù)[7]。NSCLC組織中也存在一定比例的腫瘤干細(xì)胞，且其表達(dá)水平與腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況明顯相關(guān)，即分化程度越差、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，CD133+腫瘤干細(xì)胞的表達(dá)水平越高[8]。基于腫瘤干細(xì)胞對傳統(tǒng)化療藥物天然耐藥的特點(diǎn)，CD133+腫瘤干細(xì)胞高表達(dá)的NSCLC患者可能會受益于節(jié)拍化療。

節(jié)拍化療可通過減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）數(shù)和抑制其功能來增強(qiáng)抗腫瘤作用。Treg細(xì)胞可表達(dá)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）來抑制細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答，因此，清除腫瘤患者微環(huán)境中的Treg細(xì)胞對于抗腫瘤治療至關(guān)重要。Banissi等[9]通過比較低劑量替莫唑胺節(jié)拍化療方案（每天0.5 mg/kg或2 mg/kg，均持續(xù)治療21天）和高劑量替莫唑胺傳統(tǒng)化療方案（每天30 mg/kg，持續(xù)治療5天；每天10 mg/kg，持續(xù)治療21天）對替莫唑胺耐藥鼠膠質(zhì)瘤模型中Treg細(xì)胞數(shù)的影響，結(jié)果顯示，低劑量替莫唑胺節(jié)拍化療方案可明顯減少Treg或CD4+細(xì)胞數(shù)。這可能是因?yàn)楣?jié)拍化療將化療藥物以較低的劑量持續(xù)或節(jié)拍用于晚期腫瘤患者，從而選擇性地抑制Treg細(xì)胞，而不影響其他細(xì)胞，且由于Treg細(xì)胞內(nèi)的腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）水平明顯低于普通T細(xì)胞和其他的細(xì)胞，因此，細(xì)胞內(nèi)低濃度的ATP可抑制谷胱甘肽的合成，降低Treg細(xì)胞解毒功能，提高Treg細(xì)胞對低劑量節(jié)拍化療藥物的敏感性[10]。

2 節(jié)拍化療的臨床應(yīng)用

目前，節(jié)拍化療主要用于晚期NSCLC二線及以上的治療，晚期NSCLC二線治療藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞及表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitor，TKI），三線治療包括單藥化療、EGFR-TKI和參加臨床試驗(yàn)。因此，一線治療失敗的晚期NSCLC患者，可供選擇的其他治療方案極有限，且二線、三線化療臨床療效較差，生存獲益不明顯。一系列相關(guān)研究結(jié)果顯示，一線化療失敗且基因突變陰性的NSCLC患者，傳統(tǒng)二線及以上治療方案的臨床反應(yīng)率為7%～9%，中位無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為2～3個月，中位總生存期（overall survival，OS）為5～8個月，1年生存率為19%～37%[11-13]。節(jié)拍化療的出現(xiàn)為一線治療失敗的晚期NSCLC患者提供了一種切實(shí)有效的解決方案。目前，節(jié)拍化療的臨床應(yīng)用主要包括單藥節(jié)拍化療、多藥節(jié)拍化療、雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥和TKI靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療共4種化療方案。

2.1 單藥節(jié)拍化療

Kontopodis等[14]將口服長春瑞濱單藥節(jié)拍化療（每次50 mg，每周3次，每個療程28天）用于一線治療失敗的46例晚期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5例患者達(dá)到部分緩解，9例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為10.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為30.4%，中位腫瘤進(jìn)展時間為2.2個月，中位OS為9.4個月，1年生存率為30.1%。Bilir等[15]采用長春瑞濱單藥節(jié)拍化療治療35例老年（65～86歲）且體力狀況較差（ECOG-PS評分為2分）不適合接受傳統(tǒng)化療的晚期NSCLC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中9例患者達(dá)到部分緩解，15例患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，臨床總反應(yīng)率為26%，DCR高達(dá)69%，1年和2年生存率分別為34%和8%，中位PFS和OS分別為4個月和7個月；此外，所有患者未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件，且僅有1例患者因發(fā)生3級乏力和腹瀉需住院治療。表明節(jié)拍化療可為無合適的靶向藥又不能耐受傳統(tǒng)化療的患者提供一種安全且有效的治療方案。Tandon等[16]回顧性分析每周接受紫杉醇節(jié)拍化療的100例經(jīng)治或復(fù)發(fā)且一般狀態(tài)較差的晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，結(jié)果顯示，僅3例患者達(dá)到了完全緩解，34例部分緩解，35例疾病穩(wěn)定，ORR為37%，DCR為72%，中位PFS和OS分別達(dá)5個月和12個月。研究顯示，單藥替莫唑胺及單藥多西他賽節(jié)拍化療治療一線治療失敗的晚期NSCLC患者的臨床療效差強(qiáng)人意[17-18]。上述研究表明每周紫杉醇節(jié)拍化療方案治療晚期NSCLC患者可能前景更廣闊。

2.2 多藥節(jié)拍化療

多項(xiàng)研究已證實(shí)單藥節(jié)拍化療具有良好的抗腫瘤作用，多藥節(jié)拍化療理論上可進(jìn)一步提高抗腫瘤效果，但多藥化療方案的耐受性仍需進(jìn)一步探討，這是因?yàn)榛煼桨傅哪褪苄钥芍苯佑绊懟颊叩囊缽男?，而患者的依從性還可反向影響其化療效果。Correale等[19]探討每周順鉑聯(lián)合依托泊苷節(jié)拍化療治療31例晚期NSCLC患者的療效與安全性，結(jié)果顯示，2例患者達(dá)到完全緩解，12例部分緩解，4例疾病穩(wěn)定，ORR為45.2%，DCR達(dá)58.1%；3級中性粒細(xì)胞減少和貧血是最常見的不良反應(yīng)，3例患者分別于治療的第2、3、6周死于肺栓塞，表明多藥節(jié)拍化療的臨床療效較好，且安全性良好。

2.3 雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥

節(jié)拍化療的本質(zhì)是作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞從而發(fā)揮抗血管生成作用，雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥能否進(jìn)一步提高臨床療效尚需探討。一項(xiàng)研究探討紫杉醇和吉西他濱雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC患者的療效與不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，ORR為56%，中位PFS為8.5個月，中位OS甚至達(dá)到了25.5個月，且不良反應(yīng)完全可以耐受，但該研究是將雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥作為了一線治療方案[20]。眾所周知，目前節(jié)拍化療在臨床實(shí)踐中更多的是作為二線及以上治療方案，該研究雖不足以挑戰(zhàn)晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但至少為臨床提供了一個新的方向，即對于體力狀況較差，不能耐受常規(guī)化療且無合適靶向藥物治療的NSCLC患者，可以考慮雙藥節(jié)拍化療聯(lián)合抗腫瘤血管生成藥的治療方案，但仍需進(jìn)一步大樣本量、多中心的臨床研究驗(yàn)證，從而為抗腫瘤治療開辟更多的新方案。

2.4 TKI靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療

由于潛在的抗腫瘤血管生成活性，替加氟/尿嘧啶更適合以節(jié)拍化療的方式給藥。Chen等[21]比較吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療治療一線治療失敗的晚期NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示，吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療組患者的1年無進(jìn)展生存率為36.7%，高于吉非替尼單藥組患者的18.0%；進(jìn)一步篩選EGFR敏感基因突變的患者，發(fā)現(xiàn)吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶節(jié)拍化療可明顯延長有EGFR敏感基因突變患者的PFS（吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶組11.8個月，吉非替尼單藥組2.8個月）和中位OS（吉非替尼聯(lián)合替加氟/尿嘧啶組23.6個月，吉非替尼單藥組18.3個月）。表明有EGFR敏感基因突變的患者可應(yīng)用靶向藥聯(lián)合節(jié)拍化療，以進(jìn)一步增強(qiáng)藥物的抗腫瘤效應(yīng)。

3 小結(jié)

綜上所述，節(jié)拍化療作為晚期NSCLC患者二線及二線以上治療方案有一定的臨床療效，與傳統(tǒng)的化療方案相比，更適合高齡或體力狀況較差的晚期NSCLC患者。節(jié)拍化療具有多重抗腫瘤作用，且與傳統(tǒng)化療的耐藥機(jī)制不同，因此，腫瘤患者在以傳統(tǒng)給藥方式耐藥時，以節(jié)拍化療給藥仍然敏感。節(jié)拍化療除可以單獨(dú)應(yīng)用而發(fā)揮抗腫瘤作用外，還可以與抗腫瘤血管生成藥、靶向藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)抗腫瘤活性，耐受性良好，可延長晚期腫瘤患者的生存時間并提高生活質(zhì)量。盡管節(jié)拍化療領(lǐng)域已經(jīng)取得了多種可喜的成果，但仍然靠經(jīng)驗(yàn)用藥，未來應(yīng)進(jìn)一步針對不同腫瘤的給藥劑量、給藥頻率的節(jié)拍化療方式進(jìn)行研究，以進(jìn)一步明確適合節(jié)拍化療的患者，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。