自體脂肪移植的相關(guān)研究方向和熱點

陳敏亮

[摘要]脂肪移植的臨床應(yīng)用正顯示出前所未有的良好前景，譬如改善各類自體組織移植的存活率、促進(jìn)難愈性創(chuàng)面愈合、改善瘢痕增生、促進(jìn)毛發(fā)再生、抗皮膚衰老等。但是脂肪移植仍存在存活率低、需要二次手術(shù)補充;同時移植的方式和技術(shù)也會極大影響脂肪的存活率等問題。目前，整形美容修復(fù)領(lǐng)域?qū)χ靖杉?xì)胞（adipose stem cells，ASCs）的研究集中于促進(jìn)移植脂肪成活、改善局部軟組織缺損如乳房再造、面部塑形等;ASCs輔助脂肪移植減少皺紋;改善皮膚潰瘍、糖尿病足等。對于脂肪冷凍保存的技術(shù)和冷凍保護(hù)劑的研制也將是一個新的研究熱點。此外，對于脂肪移植并發(fā)癥防控及救治技術(shù)的探索，也是未來研究的重點。

[關(guān)鍵詞]脂肪移植;脂肪來源干細(xì)胞;冷凍保存;并發(fā)癥

[中圖分類號]R622? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）02-0002-02

Abstract： The clinical application of fat transplantation is showing unprecedented prospects. Autologous fat grating has been used in various fields， such as improving the survival rate of all kinds of autologous tissue transplantation， healing the refractory wounds and hyperplastic scar， promoting hair regeneration， anti-aging skin and so on. However， the survival rate of fat transplantation is still low so that many cases require secondary surgery. Moreover， the survival rate also depends on the method and technology of fat transplantation. Currently， the research process on ASCs in plastic surgery focuses on the following aspects. Firstly， the survival rate of transplanted fat and soft tissue defects， including breast reconstruction and facial remodeling. Secondly， reducing wrinkles by ASCs assisted fat transplantation. Thirdly， healing skin ulcer and diabetic foot. Fourthly， the technology of fat cryopreservation and the development of cryoprotectant. In addition， the exploration of prevention and treatment of fat transplantation complications is also the focus of future research.

Key words： fat transplantation; adipose-derived stem cells; cryopreservation; complications

隨著人們生活水平提高和醫(yī)學(xué)發(fā)展，脂肪移植的適應(yīng)證正穩(wěn)步增多，脂肪抽吸成為當(dāng)今世界范圍內(nèi)最流行的整形美容外科手術(shù)之一，抽吸的脂肪不僅能夠用來填充矯治因疾病、創(chuàng)傷或衰老等導(dǎo)致的組織容量缺損，還能被制備成多種形式而擴(kuò)大應(yīng)用范圍，成為整形美容外科研究的新方向。

1? 移植脂肪存活機制研究及進(jìn)展

目前脂肪移植仍存在存活率低、需要二次手術(shù)補充等問題[1]。2007年Yoshimura等[2]報道了將富含脂肪干細(xì)胞的基質(zhì)血管成分（stromal vascular fraction，SVF）輔助脂肪移植應(yīng)用于隆乳手術(shù)，取得了良好的效果，并且在2009年[3]首次提出自體細(xì)胞輔助脂肪移植技術(shù)（cell-assisted lipotransfer，CAL），即將自體ASCs與脂肪細(xì)胞混合，聯(lián)合注射移植。自CAL技術(shù)提出以來，學(xué)者們對脂肪移植的存活機制進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究，認(rèn)為ASCs是在脂肪移植中發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞，其可能機制為：①ASCs通過釋放血管旁生長因子，包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等，促進(jìn)了脂肪移植血管再生;②通過分化為脂肪細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)脂肪再生和血管化，但仍需要進(jìn)一步研究[4]。2013年Tonnard等[5]提出納米脂肪（Nano-fat）移植技術(shù)，即通過1mm小孔徑吸脂針抽吸脂肪組織，利用物理破碎的方法將脂肪組織乳化形成富含ASCs的混合懸液，從而實現(xiàn)了利用27G的注射針頭進(jìn)行面部脂肪移植的精準(zhǔn)注射。2016年魯峰[6]提出了脂肪干細(xì)胞膠（SVF-gel）的概念，并申請了國家專利，即通過物理方法去除脂肪油滴，得到富含脂肪干細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分的濃縮物，進(jìn)一步提高了移植脂肪的成活率，這些都無疑為脂肪干細(xì)胞療法提供了新的策略，但移植后遠(yuǎn)期的效果仍需要大量的臨床考證和隨訪追蹤。

2? 自體脂肪組織離體保存的研究

人自體脂肪組織凍存后再移植臨床報道并不多見。鑒于冷凍保護(hù)劑在臨床應(yīng)用的局限，報道多見于不添加冷凍保護(hù)劑的脂肪組織在直接凍存后再移植。脂肪冷凍保存后再移植雖有明顯的臨床療效，但實驗室結(jié)果顯示普通冷凍后脂肪組織的活力不盡相同[7]。目前報道的關(guān)于凍存脂肪組織實驗研究及臨床應(yīng)用，大多根據(jù)組織學(xué)觀測及臨床效果進(jìn)行判斷，而凍存脂肪組織移植后細(xì)胞是否維持活力，或者是否僅作為一種惰性軟組織填充物，這些問題國內(nèi)外并未達(dá)成共識[8]。除此之外，臨床使用的冷凍脂肪其凍存溫度與保存時間無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其所涉及的安全性問題也仍需進(jìn)一步探討[9]。如果人體脂肪組織經(jīng)冷凍以后移植的存活率不受影響，無疑會從另一個視角對脂肪移植的持久性和操作性有一個革命性的改變，可以實現(xiàn)一次脂肪抽吸，將脂肪凍存以滿足將來機體需要脂肪移植時的供脂來源，也就是真正的“脂肪銀行”[10]。因而，探索脂肪組織離體保存的最佳方案應(yīng)該是將來研究的熱點。

3? 脂肪移植并發(fā)癥的防控

3.1 了解脂肪移植后典型并發(fā)癥的重要性：隨著脂肪移植的臨床應(yīng)用越來越廣泛，臨床適應(yīng)證掌控不嚴(yán)以及操作的不規(guī)范使得脂肪移植的風(fēng)險也在臨床上逐漸顯現(xiàn)，水腫、血腫、感染、鈣化、脂肪壞死、油脂囊腫、肉芽腫等是最常見的并發(fā)癥[11]。而嚴(yán)重感染和血管栓塞等自體脂肪移植的嚴(yán)重并發(fā)癥一旦發(fā)生，不僅會嚴(yán)重影響手術(shù)效果，還會使身體遭受不可逆損害甚至危及生命[12]。因而，了解脂肪移植后典型并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，以及處理原則，充分認(rèn)識脂肪移植的利弊勢在必行。

3.2 脂肪移植嚴(yán)重并發(fā)癥之“脂肪栓塞”：脂肪栓塞是脂肪移植潛在最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生在脂肪誤注入血管過程中，可導(dǎo)致失明、卒中和皮膚組織壞死等。根據(jù)栓塞部位，可大致分為以下三種：

3.2.1 肺栓塞：主要是肺動脈大量的脂肪組織團(tuán)塊栓塞及繼發(fā)的心肺功能衰竭。有文獻(xiàn)認(rèn)為死者的基礎(chǔ)疾病以及注脂過程中的銳針針頭也增加了血管破裂進(jìn)而栓塞的可能。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道，通過對大鼠和豬的鈍頭針吸脂實驗表明，吸脂術(shù)后在肺部大多都存在脂肪栓[13-14]。

3.2.2 眼動脈栓塞：主要由視網(wǎng)膜中央動脈栓塞引起。堵塞視網(wǎng)膜中央動脈多引起永久失明;若游走入頸內(nèi)動脈栓塞顱內(nèi)區(qū)域即引起腦卒中。一些研究也發(fā)現(xiàn)，頸外動脈和眼部血管有交通支[15]，為脂肪栓子的運行途徑提供了另一種可能。因此，有效的預(yù)防措施至關(guān)重要：①使用鈍針頭，避免應(yīng)用銳針頭;②緩慢、輕柔、小劑量注射，顏面部每次注射脂肪量應(yīng)少于0.1ml，而眶周以0.033ml或0.02ml的倍數(shù)為佳;③使用1ml Luer-Lok螺旋注射器，避免應(yīng)用注射槍。

3.2.3 腦動脈栓塞：脂肪移植時注射器的壓力可能會將脂肪推到眼動脈和頸內(nèi)動脈，從而將栓子送到同側(cè)大腦中動脈、視網(wǎng)膜中央動脈和睫狀后動脈。

3.3 脂肪壞死：鈣化和油脂囊腫。除了失明和中風(fēng)等嚴(yán)重并發(fā)癥外，大多數(shù)常見的并發(fā)癥都與移植脂肪的存活不良及壞死有關(guān)。

其他并發(fā)癥包括局部紅腫、急性和遲發(fā)性感染、供區(qū)形狀與外觀畸形等。脂肪移植引起的并發(fā)癥對患者來說是災(zāi)難性的，面對并發(fā)癥的慘痛教訓(xùn)，每位整形外科醫(yī)師都該警鐘長鳴。深入了解脂肪栓塞的成因，加大對嚴(yán)重并發(fā)癥的重視、救治技術(shù)的研究和交流，對于摸索出有效的預(yù)防及治療方案至關(guān)重要。

4? 脂肪移植的應(yīng)用前景及ASCs的研究進(jìn)展

脂肪移植的臨床應(yīng)用正顯示出前所未有的良好前景，譬如改善各類自體組織移植的存活率、促進(jìn)難愈性創(chuàng)面愈合、改善瘢痕增生、促進(jìn)毛發(fā)再生、抗皮膚衰老等方面[16]。目前，整形美容修復(fù)領(lǐng)域?qū)SCs的研究集中于促進(jìn)移植脂肪成活、改善局部軟組織缺損如乳房再造、面部塑形以及ASCs輔助脂肪移植時減少皺紋、改善皮膚潰瘍、糖尿病足等。對于脂肪冷凍保存的技術(shù)和冷凍保護(hù)劑的研制也將是一個新的研究熱點。盡管目前臨床試驗有了一些積極的陽性結(jié)果，但無論是作用機制還是生物安全性方面，仍需要進(jìn)一步深入研究。ASCs在整形修復(fù)領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力，也許有一天，通過與生物材料結(jié)合或利用組織工程等技術(shù)，脂肪干細(xì)胞可為乳房重建、面部年輕化、改善瘢痕、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等方面提供新的治療策略。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Coleman SR.Structural fat grafts： the ideal filler？[J].Clin Plast Surg，2001，28（1）：111-119.

[2]Yoshimura K，Sato K，Aoi N，et al.Cell-assisted lipotransfer for facial lipoatrophy： efficacy of clinical use of adipose-derived stem cells[J].Dermatol Surg，2008，34（9）：1178-1185.

[3]Yoshimura K，Suga H，Eto H.Adipose-derived stem/progenitor cells： roles in adipose tissue remodeling and potential use for soft tissue augmentation[J].Regen Med，2009，4（2）：265-273.

[4]王娟，韓巖.脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞在整形修復(fù)領(lǐng)域中的應(yīng)用[J].中華整形外科雜志，2018，34（12）：1073-1076.

[5]Tonnard P，Verpaele A，Peeters G，et al.Nanofat grafting： basic research and clinical applications[J].Plast Reconstr Surg，2013，132（4）：1017-1026.

[6]魯峰.一種含高度濃縮的脂肪來源干細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的脂肪移植材料及其純物理制備方法和應(yīng)用：中國，201610560891.5[P].? ? ? ?2016-07-18.

[7]Moscatello DK，Dougherty M，Narins RS，et al.Cryopreservation of human fat for soft tissue augmentation： viability requires use of cryoprotectant and controlled freezing and storage[J].Dermatol Surg，2005，31（11 Pt 2）：1506-1510.

[8]MacRae JW，Tholpady SS，Ogle RC，et al.Ex vivo fat graft preservation： effects and implications of cryopreservation[J].Ann Plast Surg，2004，52（3）：281-282;discussion 283.

[9]Cui X，Pu LL.The search for a useful method for the optimal cryopreservation of adipose aspirates： part Ⅱ.In vivo study[J].Aesthet Surg J，2010，30（3）：451-456.

[10]Mashiko T，Wu SH，Kanayama K，et al.Biological properties and therapeutic value of cryopreserved fat tissue[J].Plast Reconstr Surg，2018，141（1）：104-115.

[11]Maillard GF.Liponecrotic cyst after augmentation mammaplasty with fat injections[J].Aesthetic Plast Surg，1994，18（4）：405-406.

[12]徐瀟，賴琳英，白曉東，等.脂肪注射移植填充并發(fā)癥的文獻(xiàn)分析及展望[J].中華醫(yī)學(xué)美學(xué)美容雜志，2018，24（2）：87-90.

[13]El-Ali KM，Gourlay T.Assessment of the risk of systemic fat mobilization and fat embolism as a consequence of liposuction：ex vivo study[J].Plast Reconstr Surg，2006，117（7）：2269-2276.

[14]Senen D，Atakul D，Erten G，et al.Evaluation of the risk of systemic fat mobilization and fat embolus following liposuction with dry and tumescent technique：an experimental study on rats[J].Aesthetic Plast Surg，2009，33（5）：730-737.

[15]Casasco A，Houdart E，Biondi A，et al.Major complications of percutaneous embolization of skull-base tumors[J].AJNR Am J Neuroradiol，1999，20（1）：179-181.

[16]Jin SE，Sung JH.Hair regeneration using adipose-derived stem cells[J].Histol Histopathol，2016，31（3）：249-256.