當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤化療不良反應(yīng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的Meta分析

龐小坤 韓梅 江心燦 趙宇昊

摘要：目的? 系統(tǒng)評(píng)價(jià)目前當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤化療不良反應(yīng)的療效和安全性。方法? 電子檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館（PubMed）、TheCochrane Library，截止2017年12月。應(yīng)用Cochrane Risk of bias量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，釆用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 最終納入14篇文獻(xiàn)，包括1369例患者，Meta分析結(jié)局指標(biāo)結(jié)果顯示：白細(xì)胞水平升高[MD=1.25，95%CI（0.41，2.09），P<0.00001]、血紅蛋白水平升高[MD=25.96，95%CI（15.59，36.34），P<0.00001]、血小板水平升高[MD=26.82，95%CI（23.33，30.31），P<0.00001]。IgG水平升高[ MD=2.78，95%CI （1.99，3.56），P<0.00001]、IgA水平升高 [MD=0.30，95%CI（-0.24，0.85），P<0.00001]、IgM水平升高[MD=0.29，95%CI（0.16，0.41），P<0.00001]、CD3+水平升高[MD=6.56，95%CI（3.79，9.34），P<0.00001]、CD4+水平升高[MD=5.77，95%CI（3.42，8.12），P<0.00001]、CD8+水平降低[MD=-4.73，95%CI（-6.62，-2.83），P<0.00001]、骨髓抑制Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者例數(shù)減少。結(jié)論? 當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤化療不良反應(yīng)可以增加血細(xì)胞、血清免疫球蛋白水平，使T淋巴細(xì)胞水平趨于穩(wěn)定、減少骨髓抑制。當(dāng)歸補(bǔ)血湯減少腫瘤化療不良反應(yīng)有一定優(yōu)勢(shì)且安全性高。但結(jié)果異質(zhì)性較大，還需更多高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

關(guān)鍵詞：當(dāng)歸補(bǔ)血湯;腫瘤;化療;不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R730.53? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.021

文章編號(hào)：1006-1959（2019）02-0069-06

2006年WHO正式把腫瘤定為慢性可控制的疾病[1]，隨著人口老齡化加速、生活環(huán)境和方式的轉(zhuǎn)變，預(yù)計(jì)未來幾十年內(nèi)，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病和死亡人數(shù)將繼續(xù)呈上升趨勢(shì)[2]。隨著醫(yī)療的不斷發(fā)展，腫瘤患者的治療不僅只延長(zhǎng)生存時(shí)間，更要提高生存質(zhì)量。惡性腫瘤主要采用手術(shù)、化療、放療、免疫治療方法，其中化療是使用最多、最廣泛方法之一。腫瘤化療藥物通過干擾腫瘤細(xì)胞的增殖，從而發(fā)揮控制腫瘤生長(zhǎng)的作用，但化療藥物大多選擇性不強(qiáng)，不具有靶向性[3]。在抑制殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞尤其是增殖旺盛的細(xì)胞同樣具有抑制、殺傷作用，因此產(chǎn)生嘔吐、口腔潰瘍、皮膚過敏、骨髓抑制等不良反應(yīng)，并對(duì)機(jī)體臟器有一定的毒性作用，影響患者的治療計(jì)劃和生活質(zhì)量，甚至引起并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》，方用“黃芪一兩，酒洗當(dāng)歸二錢”，是現(xiàn)今沿用的經(jīng)典名方之一。其組方簡(jiǎn)單、藥食兩宜，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證明它能夠促進(jìn)細(xì)胞再生長(zhǎng)，保護(hù)臟器，極大地減少化療毒副作用和對(duì)機(jī)體的損害，是一種作用確切的化療減毒增效劑[4]。此方臨床使用廣泛但關(guān)于當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)腫瘤化療不良反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)較少，本研究通過Meta分析系統(tǒng)地評(píng)價(jià)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤不良反應(yīng)的療效與安全性，以期為臨床診療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：腫瘤化療后產(chǎn)生不良反應(yīng)者，腫瘤類型不限;②治療組：?jiǎn)斡没蛟趯?duì)照組基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸補(bǔ)血湯或加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療;③對(duì)照組：使用西醫(yī)常規(guī)化療藥物治療;④主要結(jié)局：WBC、HB、PLT。⑤次要結(jié)局：血清免疫球蛋白水平（IgG、IgA、IgM）、T淋巴細(xì)胞亞群水平（CD3+、CD4+、CD8+）;⑥研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②聯(lián)合其他方劑治療的研究;③動(dòng)物及實(shí)驗(yàn)機(jī)理研究。

1.2文獻(xiàn)檢索? 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館、The Cochrane Library、Clinicaltrials.gov、臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫、WHO平臺(tái)一級(jí)臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)庫，時(shí)限自建庫至2017年12月。中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞（化療）AND（隨機(jī)）AND（當(dāng)歸補(bǔ)血湯/當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味/黃芪當(dāng)歸湯/芪歸）英文數(shù)據(jù)庫檢索策略為（chemotherapy）AND（random）AND（Angelicae Sinensis Decoctionor/Danggui Bu xue Decoctionor/Danggui Bu xue Tang / Angelic enrich blood soup /Chinese Angelicae Decoction）。

1.3文獻(xiàn)篩選? 由兩名研究者獨(dú)立完成并復(fù)核，將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件處理，先閱覽題目摘要，獲取符合或不確定是否符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，再閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。遇到有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)時(shí)，進(jìn)行討論或與第三方商討決定納入與否。

1.4資料提取? ①納入研究的基本信息：題目、作者、發(fā)表雜志的名稱、類型、年卷期頁碼、基金支持;②研究方法和可能存在的偏倚;③研究對(duì)象的特征;④干預(yù)措施：治療/對(duì)照藥物的方法、聯(lián)合用藥情況，干預(yù)、對(duì)照類型;⑤結(jié)局指標(biāo)：按照原始研究報(bào)告的指標(biāo)和格式收集所有有效性結(jié)局和安全性結(jié)局的數(shù)據(jù);⑥其他信息：重要引文，潛在利益沖突。由兩名研究者按照納入排出標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立提取并核對(duì)。

1.5方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：①隨機(jī)分配方法;②分配方案隱藏;③對(duì)研究對(duì)象、方案實(shí)施者、結(jié)果測(cè)量者采用的盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果;⑥其他偏倚來源。以上6項(xiàng)，滿足（yes）代表低風(fēng)險(xiǎn)偏倚;不滿足（no）代表高風(fēng)險(xiǎn)偏倚;文獻(xiàn)中未明確提供信息做出充分的是或否的判斷時(shí)，把該條目判斷為風(fēng)險(xiǎn)偏倚不清楚（unclear）。此項(xiàng)由兩位研究者獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，產(chǎn)生分歧時(shí)進(jìn)行討論。

1.6安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)? 骨髓抑制的分級(jí)采用的是世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，本次統(tǒng)計(jì)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)的患者例數(shù)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析? 定量分析采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均差（Mean Different，MD）為統(tǒng)計(jì)量，給出95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用同質(zhì)性檢驗(yàn)（Q test，Chi-square test），在此基礎(chǔ)上借助I2分析臨床異質(zhì)性，不明顯時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。當(dāng)I2≤30%且P≥0.1時(shí)，采用固定效應(yīng)模型（fixed-effect model），當(dāng)I2>30%且P<0.1時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）。若異質(zhì)性太大（I2>75%），應(yīng)查找異質(zhì)性來源，考察Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果? 初步檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)204篇，經(jīng)篩選最終納入14個(gè)研究，包括1389例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

2.2納入研究的基本特征? 報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)有8篇，占比44%。有4篇文獻(xiàn)報(bào)告了隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)均未丟失數(shù)據(jù)，均具有明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、基線資料可比、沒有資金支持與利益沖突，納入研究的基本特征見表1。

2.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 納入14篇研究，有4篇[7，8，12，14]研究采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余10篇沒有寫明隨機(jī)方法。有2篇[10，12]研究采用了雙盲，其余12篇沒有寫明采用何種盲法。所有研究分配隱藏方法均不清楚（unclear）。無失訪或退出。有9篇[7，9-13，15，17，18]研究對(duì)血細(xì)胞、血清免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群水平三組結(jié)局指標(biāo)報(bào)告不足兩組，認(rèn)為有選擇性報(bào)告。其他偏倚來源均為無，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1血細(xì)胞水平分析? 共納入8篇研究[9-13，16-18]。分別對(duì)WBC、HB和PLT進(jìn)行分析。隨機(jī)效應(yīng)模型顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味+化療對(duì)比化療時(shí)，試驗(yàn)組WBC、HB和PLT大于對(duì)照組（P<0.05）。當(dāng)歸補(bǔ)血湯+化療對(duì)比安慰劑+化療時(shí)，WBC和HB大于對(duì)照組（P<0.05）。當(dāng)歸補(bǔ)血湯+化療對(duì)比升白片+化療時(shí)，WBC增多，見表2。

2.4.2血清免疫球蛋白水平分析? 共納入5篇研究[5，6，8，14，16]。分別對(duì)IgG、IgA、IgM水平進(jìn)行分析。隨機(jī)效應(yīng)模型顯示試驗(yàn)組的血清免疫球蛋白數(shù)目大于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

2.4.3 T淋巴細(xì)胞亞群水平? 共納入6個(gè)研究[5，6，8，14，15，16]。分別對(duì)CD3+、CD4+、CD8+水平進(jìn)行分析。隨機(jī)效應(yīng)模型顯示試驗(yàn)組CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)目大于對(duì)照組（P<0.05）。CD8+細(xì)胞數(shù)目小于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

2.5安全性評(píng)價(jià)? 化療治療均伴有頭昏、乏力、心悸等不良事件。有5個(gè)[7，9，11，17，18]研究報(bào)道了骨髓抑制度，隨機(jī)效應(yīng)模型顯示當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味+化療對(duì)比化療時(shí)，試驗(yàn)組的Ⅲ度和Ⅳ度的患者例數(shù)小于對(duì)照組（P<0.05），見表5。

2.6發(fā)表偏倚? 每個(gè)結(jié)局指標(biāo)下納入的文章均不足10篇，因此不適宜用到漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)。

3討論

中醫(yī)治療腫瘤的原則以扶正為主，攻邪為輔，藥物補(bǔ)腎健脾，益氣補(bǔ)血，滋陰生津，兼以抗腫瘤藥物治療，是我國(guó)特有的治療手段。以往治療多為延長(zhǎng)患者生存期，忽略了其治療期間的生活質(zhì)量。當(dāng)歸補(bǔ)血湯中黃芪健脾益氣，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，有助于改善患者生活質(zhì)量。當(dāng)歸補(bǔ)血湯的現(xiàn)代研究表明，其有效成分為黃芪中所含黃芪甲苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、黃芪多糖和當(dāng)歸中所含阿魏酸、當(dāng)歸多糖、藁本內(nèi)酯等[19]。阿魏酸與黃芪甲苷為促進(jìn)造血與提高免疫的重要代表性成分[20]。當(dāng)歸多糖和黃芪多糖有抗腫瘤功效，可提高機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的抗癌能力。當(dāng)歸補(bǔ)血湯聯(lián)合化療進(jìn)行治療可以減輕患者骨髓抑制度，保護(hù)臟器，減少惡心、嘔吐、脫發(fā)[21]，提高患者生活質(zhì)量?？梢猿蔀轭A(yù)防和輔助治療的優(yōu)選藥物，是優(yōu)良的無毒性的免疫活化劑。

本研究發(fā)現(xiàn)使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯聯(lián)合化療治療能夠增加患者的血細(xì)胞數(shù)量，提高機(jī)體抗氧化、抗血小板聚集等功能，刺激造血多能干細(xì)胞與造血主細(xì)胞的增殖分化，經(jīng)過治療后各項(xiàng)指標(biāo)均由偏低達(dá)到正常。當(dāng)歸補(bǔ)血湯還可以增加機(jī)體血清免疫球蛋白數(shù)量，從而提高機(jī)體體液免疫水平。機(jī)體維持正常的免疫功能狀態(tài)主要體現(xiàn)在T淋巴細(xì)胞亞群維持一定的比例上。惡性腫瘤會(huì)分泌因子使機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目發(fā)生紊亂，從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)下降。CD4+/CD8+比值降低則意味機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)[22]。研究數(shù)據(jù)表明使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療后CD3+水平提高，CD4+/CD8+比值增大，免疫細(xì)胞數(shù)量增多并處于平衡狀態(tài)，改善機(jī)體吞噬功能[23]，有助于免疫功能的恢復(fù)?，F(xiàn)用化療藥物大多有骨髓抑制的副作用，只是程度深淺不同。研究數(shù)據(jù)表明使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠提高骨髓血細(xì)胞前體活性，骨髓造血等生化功能也隨之提高，骨髓抑制Ⅲ度和Ⅳ度的病人明顯減少。

本文由于納入文獻(xiàn)的樣本量均較小，方法學(xué)質(zhì)量偏低，仍需要更大規(guī)模的設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以減輕化療不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果異質(zhì)性較高，I2>75%，查找異質(zhì)性來源為所研究的腫瘤類型不同，所用化療藥治療不同，治療時(shí)間不同，治療所用當(dāng)歸補(bǔ)血湯藥物比例不同，當(dāng)歸補(bǔ)血湯或有少量加味。但本文主要探討發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療腫瘤化療不良反應(yīng)的療效和趨勢(shì)，所以仍進(jìn)行合并分組研究。

目前，國(guó)內(nèi)在當(dāng)歸補(bǔ)血湯抗腫瘤臨床廣泛應(yīng)用，但科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究并不多。未來應(yīng)進(jìn)行對(duì)更多雙盲雙模擬試驗(yàn)進(jìn)行研究分析，也可對(duì)同一腫瘤疾病進(jìn)行亞組分析，探討當(dāng)歸黃芪不同比例時(shí)產(chǎn)生的差異。為腫瘤治療的方案設(shè)計(jì)提供新思路。伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)療、轉(zhuǎn)化醫(yī)療的迅速發(fā)展，治療思路從過去的單一放化療發(fā)展向個(gè)體化的綜合治療。綜上，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以減少腫瘤化療不良反應(yīng)，優(yōu)勢(shì)明顯且安全性高。

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收稿日期：2018-10-18;修回日期：2018-11-05

編輯/肖婷婷