抗生素導致相關(guān)性心律失常的研究進展

莊曉峰，高麗芳

(1 國家心血管病中心 中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037 2 首都醫(yī)科大學 公共衛(wèi)生學院，北京 100069)

眾所周知，許多心血管藥物具有致心律失常副作用，如心律失常抑制試驗(Cardiac arrhythmia suppression trial, CAST)證實抗心律失常藥本身就能誘導心律失常，增加心臟死亡率[1]。但非心血管藥物致心律失常則長期不為人們所重視。1966年第一個被發(fā)現(xiàn)能誘導心律失常的非心血管藥物是抗精神病藥甲硫噠嗪，它類似奎尼丁作用，能延長心臟電收縮時間(QT)間期并發(fā)生多形性室性心動過速。后來人們才認識到它是通過抑制心肌鉀通道而延長QT間期，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(TdP)。越來越多藥物被發(fā)現(xiàn)具有導致心律失常作用，其中包括臨床廣泛使用的抗生素?？股匾鸬淖顕乐氐男穆墒С＞褪荰dP。TdP是一種在延長的心電圖QT間期基礎(chǔ)上發(fā)生多形性室性心動過速，可導致心臟驟停。見圖1、2[2]。藥物能延長QT間期，是臨床上獲得性長QT綜合征的最常見原因。這些臨床常見導致TdP藥物除抗生素外，也包括I、III類抗心律失常藥、三環(huán)類抗抑郁藥、丙基苯基酮、咪唑類抗真菌藥等。咪唑類抗真菌藥主要在抑制代謝、增加其他已知致QT間期延長和潛在致TdP藥物的血藥濃度方面作用更強，而直接致QT間期延長作用較大環(huán)內(nèi)酯類更弱。因此，本文針對致心律失?？股刈畛Ｒ妰深悾捍蟓h(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類藥物導致TdP的機制、流行病學和其它并存危險因素等作闡述。

圖1 某患者輸入左氧氟沙星4.2h的12導聯(lián)心電圖

圖2 某患者輸入左氧氟沙星4h后，心電監(jiān)測出現(xiàn)TdP

1 抗生素導致心律失常概述

研究發(fā)現(xiàn)使用抗生素本身即是心臟性猝死的一個危險因素，近年諸多抗生素由于其延長QT作用或與心臟死亡有關(guān)而退市[3]。大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類是在門診或住院患者中應(yīng)用最廣泛的抗生素。在一項入組212，016重癥監(jiān)護室患者的隊列研究中，2.9%接受已知能延長QT間期的藥物。左氧氟沙星、阿奇霉素、加替沙星、紅霉素是位居前10位[4]。另一項隊列研究納入480萬門診患者，發(fā)現(xiàn)27%、21%、13.8%患者在使用克拉霉素、紅霉素、左氧氟沙星。雖然抗生素導致相關(guān)性心律失常發(fā)生率很低，但這些廣泛使用的藥物將潛在危險的患者暴露在室性心律失常中，有報道藥物誘導TdP中27.7%歸因于抗生素相關(guān)[5]。

抗生素導致相關(guān)性心律失常危險容易被臨床醫(yī)師忽略，雖然美國FDA對大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素致QT間期延長和TdP現(xiàn)象而發(fā)出警告，但并無這類藥物在潛在風險患者中使用的一致性意見。此外，藥物誘導的致命性心律失常除了TdP外，也能抑制心肌細胞去極化鈉通道，并誘導Brugada綜合征而發(fā)生心室顫動，但目前無抗生素致Brugada綜合征的報道[6]。

2 抗生素導致心律失常的電生理機制

QT間期測量在心電圖Q開始至T波終末。QT間期代表心室除極與復極。由于QT間期與心率成反比，為了方便比較，常通過各種計算轉(zhuǎn)換成非心率依賴的校正值，即心臟電收縮時間(QTc)間期。從人群研究結(jié)果認為，男性QTc間期正常值＜430ms，女性QTc間期正常值＜450ms[7]。如果QTc間期＞500ms或延長的QTc間期＞60ms，通常被認為增加死亡風險[8]。

靜息心肌細胞跨膜電位約-90mV，當細胞去極化(以QRS復合波代表)電位增加至約+20mV，復極過程(以T波和QT間期代表)包括3期。1期、2期分別為復極早期、平臺期，主要離子流為鉀和鈣電流。3期復極發(fā)生在鉀通道開放、細胞轉(zhuǎn)向靜息負向電位狀態(tài)。QT延長導致早期后除極(EAD)發(fā)生在3期。如果早期后除極達到閾電位，可以誘導TdP發(fā)生心室顫動。

氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素延長QT間期，是通過濃度依賴型阻斷快速激活延遲整流鉀通道(hERG/IKr通道)。通道阻斷機制包括與α亞基S6芳香族氨基酸殘基相互作用。這些位置是大致的結(jié)合位點，也并非是那些抗生素所特異的。IKr是調(diào)節(jié)鉀離子自心肌細胞向胞外外向流動，參于形成心肌細胞復極。在單個心肌細胞上記錄90%復極的動作電位(APD90)，發(fā)現(xiàn)3期阻滯及顯著延長APD90，而對APD30、APD20僅有輕微影響。APD延長導致動作電位呈三角形，將易于發(fā)生早期后除極(EAD)。三角測量是促心律失常的獨立預測因子，并不一定與QT間期延長成正比。復極離散度是指心肌各區(qū)域復極時間的差異，為折返和多形性室性心動過速提供功能基礎(chǔ)。在兔左室心肌楔塊模型，莫西沙星使心內(nèi)膜APD90顯著延長于心外膜。如圖3[9]。心外膜深層的M細胞最易于受抗生素影響而發(fā)生APD90延長和EAD。藥物誘導的跨壁復極離散度是濃度依賴，并在心力衰竭和低鉀時更明顯。復極離散、EAD和IKr電流抑制也出現(xiàn)在心率慢時。心動過緩經(jīng)常并存于抗生素誘導的TdP病例，體表心電圖有QT離散、U波顯著、T波形態(tài)改變、T波波峰到終末時間間隔延長(Tp-e)。大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類能促發(fā)電生理不穩(wěn)定性，導致晝間QTc間期變異加大和短時間QT變異，并將增加TdP風險。如圖4[9]。這種電生理不穩(wěn)定性將加重先于TdP出現(xiàn)的短-長-短周期，導致更長的復極延遲和離散。

圖3 莫西沙星對兔左室心肌楔塊模型上心內(nèi)膜(Endo)、心外膜(Epi)動作電位影響。

圖4 莫西沙星對兔左室心肌楔塊模型心電圖描記QT間期和T波形態(tài)的影響。

IKr電流阻滯能力與藥物對IKr的α亞基上通道結(jié)合點親和力大小有關(guān)。IC50是指在hERG(IKr)電流產(chǎn)生50%抑制時的藥物濃度，被用來評估藥物潛能。有些研究認為，IC50/Cmax＜10或產(chǎn)生＞10%hERG電流抑制藥物濃度或APD90延長都與有臨床意義的QTc延長有關(guān)。FDA對非抗心律失常藥物促心律失常潛能是建議QTc延長小于50ms不會引起TdP。動作電位三角測量的多樣性、電生理不穩(wěn)定性、復極離散度有助于分析這些藥物潛力，但這些指標的獲得和標準化更困難。

3 氟喹諾酮類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

健康人群研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類延長QTc間期0～17.8ms。1999年退市的格帕沙星因有報道與心臟猝死相關(guān)。本質(zhì)上，同類其它氟喹諾酮類都有相似風險，但都表現(xiàn)較弱的IKr阻滯能力。血清濃度司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星相應(yīng)抑制IKr電流2.4%、4.2%、0.2%。實驗室研究發(fā)現(xiàn)，司帕沙星、莫西沙星、格帕沙星導致APD90延長15%的濃度分別是10.7、24.7、26.5umol/L。這些濃度遠超過推薦的藥物峰濃度Cmax。2001年退市的司帕沙星是因為與嚴重的心臟事件可能有關(guān)。莫西沙星目前被作為其它藥物QT研究的陽性對照藥物。上市后粗略調(diào)查，千萬處方中氟喹諾酮誘導心律失常：左氧氟沙星為5.4例，環(huán)丙沙星為0.3例。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星比其它氟喹諾酮類藥物有更多的藥物誘導TdP案例報道，這或許與這兩種藥使用量最大有關(guān)系。事實上，環(huán)丙沙星、左氧氟沙星相對其它氟喹諾酮類藥物延長QTc更不明顯，在體外濃度100umol/L時也不延長APD90。它們?nèi)粘？诜┝坎谎娱LQTc，靜脈注射或超治療劑量也不延長健康人QTc。盡管有病例報道，但流行病學發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星與青霉素類比較，沒有增加心臟死亡風險。雖然左氧氟沙星有增加心臟死亡的趨勢，但沒有達到統(tǒng)計學意義[10]。

兩項體外研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素在21～25umol/L濃度時導致IKr電流減少約17.6%～20%。在體內(nèi)研究，3～10umol/L導致APD90延長5%～10%，更高濃度則能誘導EAD。推薦口服劑量紅霉素不可能明顯阻滯IKr電流，但是快速靜推能達到血漿高濃度并顯著延遲復極(46～56ms)。由FDA藥物副作用報道系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)大約一半的大環(huán)內(nèi)酯類藥物誘導TdP歸因于紅霉素，克拉霉素為36%，阿奇霉素為11%。超過一半紅霉素導致心律失常報道病例是靜脈注射途徑。臨床研究發(fā)現(xiàn)克拉霉素、阿奇霉素有中度QTc間期延長，如表1[11-12]。

針對34779名非心臟病患者使用阿奇霉素的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，心臟死亡風險增加為未口服藥組的2.88倍[13]。薈萃分析納入33項試驗超過2千萬例患者的數(shù)據(jù)分析，與對照組相比，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素組心臟性猝死或室性心律失常、心臟性猝死、心血管病死亡及急性心肌梗死的發(fā)生風險分別增加142%、152%、31%及8%，而應(yīng)用β內(nèi)酰胺類抗生素者，心血管風險不增加。亞組分析發(fā)現(xiàn)，增加心臟性猝死或室性心律失常風險的藥物為紅霉素、阿奇霉素及克拉霉素[14]。甚至有臨床研究發(fā)現(xiàn)，服用兩周克拉霉素可以增加3年的心血管死亡風險約42%，但隨后4年的心血管死亡風險降低36%[15]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)65歲以上老人使用大環(huán)內(nèi)酯類與非大環(huán)內(nèi)酯類并沒有增加30d內(nèi)的室性心律失常發(fā)生率，反而有更低的全因死亡率[16]。

表1 健康自愿者的治療血藥濃度與體外APD延長、QTc間期改變、HERG阻滯(IC50)所需要濃度的比較[11-12]

臺灣106萬患者的回顧性研究，發(fā)現(xiàn)阿奇霉素、莫西沙星、左氧氟沙星暴露組心血管死亡事件比值比分別增加1.62、1.31、0.71，室性心律失常事件比值比則增加3.32、2.3、0.41[17]。氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物或其它藥物致TdP風險分級主要依據(jù)來源于病例報道、回顧研究、健康自愿者的小型隨機研究。實驗室的結(jié)果也有較大變異性，導致不能關(guān)聯(lián)到臨床前或臨床研究結(jié)果。被退市的格帕沙星就是一個例子，幾個臨床研究發(fā)現(xiàn)它的致心律失常風險，但QT研究中并沒有表現(xiàn)出較其它氟喹諾酮類藥物更高風險。通過QT研究評價藥物誘導TdP可能不夠準確地識別弱能力IKr阻滯劑之間差異，如環(huán)丙沙星最低，而司帕沙星、莫西沙星和紅霉素是最高的。如上所述，藥物誘導復極損害呈濃度依賴，其它因素如個體特征、注射速度、藥物清除受損等也是重要因素。

4 TdP的綜合影響因素

4.1 藥物交互作用

藥物交互作用是病例報道抗生素誘導TdP最常見的獲得性風險因素，49%出現(xiàn)抗生素誘導QT延長的病例都存在藥物交互作用?？股亍⒕耦愃幬?、胺碘酮是最常見的藥物交互作用。盡管胺碘酮本身發(fā)生TdP是極其罕見，但常見到報道是抗生素合用胺碘酮時出現(xiàn)TdP。這些交互作用也能通過抑制藥物代謝、通過藥效交互作用加強藥物與離子通道結(jié)合，或兩者兼?zhèn)?。紅霉素與克拉霉素也是部分受從于這些交互作用，它們都是在肝臟P450系統(tǒng)代謝，代謝產(chǎn)物是具有IKr阻滯劑活性。

4.2 患者本身的復極儲備

心臟復極是一個復雜過程，包括許多通道去極和失活。由于復極儲備存在，單個電流部分抑制并不易出現(xiàn)臨床事件。然而并無數(shù)據(jù)分析人類心臟復極電流和M細胞個體差異。一些弱能力IKr阻滯劑如氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類一般不引起QTc顯著延長，除非是復極儲備受損，如繼發(fā)于先天或后天性疾病所導致一個或多個復極電流密度受損。大約45%的氟喹諾酮類誘導TdP病例報道都與患者原有臨界或延長QTc間期有關(guān)系，然后加入氟喹諾酮類藥物再出現(xiàn)TdP發(fā)作。這些病例也可能對這一類抗生素較敏感，也可能對其它弱能力IKr阻滯劑也如此[18-19]。

4.3 不可修飾的危險因素

已知潛在導致長QT綜合征的基因突變目前達到1738處，這些突變與內(nèi)在離子通道的不完全通透性有關(guān)，導致相應(yīng)一系列疾病如長QT綜合征，但也包括有一部分是臨界甚至是正常QTc間期。臨床癥狀不明顯的基因突變可以導致心臟復極儲備降低、增加猝死風險，對藥物誘導心律失常更加敏感。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物誘導QT延長人群中基因突變發(fā)生率5%～40%。沒有危險因素的年輕患者使用非抗心律失常藥物誘發(fā)TdP，相對于多種危險因素的人群而言，這些人更可能存在基因突變。如早前所提及，抗生素是弱IKr阻滯劑，年輕無危險因素的患者使用抗生素出現(xiàn)QT延長或TdP常具有潛在未識別的亞臨床疾病。亞臨床基因突變在分別編碼IKr和IKs通道α亞基的KCNH2和KCNQ1基因上，或是編碼IKr通道上的MiRP1 β亞基的KCNE2基因都是最常見，導致對藥物誘導QT延長有遺傳易感性[20]。

女性是藥物誘導QT延長和致心律失常最公認的危險因素。66.7%抗生素誘導心律失常是女性患者。絕大多數(shù)(86.5%)抗生素誘導心律失常發(fā)生在女性同時合并其它致心律失常危險因素。通過健康自愿受試者使用莫西沙星和左氧氟沙星，較男性會產(chǎn)生更大的有統(tǒng)計學意義的QT間期延長值。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，女性僅在10～60歲時，紅霉素誘導心律失常發(fā)生率才明顯多于同年齡段男性。盡管女性是藥物誘發(fā)心律失常的獨立危險因素，但目前給予女性這類藥物處方數(shù)量遠超過男性[2]。年齡是一個不可變更的危險因素，同時年齡常與結(jié)構(gòu)性心臟病、藥物交互作用、藥物清除率下降也有相關(guān)性，因此老年患者發(fā)生率顯著增高[21-22]。

4.4 獲得性危險因素

多數(shù)發(fā)生TdP病例常伴隨至少一個危險因素，74.3%病例有兩個或更多危險因素，見表2[23]。結(jié)構(gòu)性心臟病尤其是心力衰竭和左室肥厚是最常見的抗生素誘導TdP的危險因素。心臟病患者對抗生素誘導心律失常的過度敏感與復極儲備下降有關(guān)系。此外，28%藥物誘導TdP病例報道與低鉀、低鎂有關(guān)系。其余病例中很大部分是處于血鉀的正常范圍低值(3.5～4mmol/L)。體外研究發(fā)現(xiàn)，用紅霉素和克拉霉素處理離體兔心臟，將血鉀由4.7mmol/L降至1.5mmol/L將出現(xiàn)EAD和TdP。動物試驗也發(fā)現(xiàn)低鉀延長大鼠的QTc[24]。國內(nèi)阜外醫(yī)院總結(jié)52例QT間期延長并TdP心臟病患者，發(fā)現(xiàn)使用抗生素占7.7%，總結(jié)認為老年、女性、基礎(chǔ)心臟病患者、電解質(zhì)紊亂、肝或腎功能損害、應(yīng)用一種以上的QT間期延長的藥物均是TdP的危險因素，合并因素越多者TdP發(fā)生概率越大[25]。

表2 大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類誘發(fā)心律失常的臨床病例總結(jié)[23]

5 臨床診斷困難

真實世界發(fā)生的抗生素誘導的TdP難于估計，如有些猝死或暈厥病例由于缺少心電圖記錄而無法確定。因為這些病例由于自身疾病也可以解釋猝死或暈厥。確診抗生素誘導復極延長需要有加入抗生素后引起QTc間期延長、撤藥后改善的心電記錄。復極異常一般發(fā)生在藥物達峰時間(Tmax)，但TdP可發(fā)生在幾天后。心臟復極動態(tài)改變或獲得性危險因素將決定復極延遲的嚴重程度，這是Tdp的發(fā)生基礎(chǔ)。盡管抗生素是TdP的一種明確危險因素，但由于臨床上常合并其它危險因素如性別、心臟疾病等存在[26-27]。而這些疾病發(fā)病率非常高，如果將每個患者使用抗生素前后測量QTc列入臨床常規(guī)，則成本效益不合算。當然，使用III類抗心律失常藥或長QT綜合征等高風險患者則另當別論?？股卣T導TdP患者所測量的QTc基線僅為臨界或輕度延長(430～480ms)。除QTc間期外，其它心電指標臨床價值需進一步驗證。

6 小結(jié)

大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類是目前被廣泛使用的抗生素，具有阻滯IKr電流并啟動多種致心律失常機制而使心臟復極延長。由于臨床使用的抗生素僅是IKr弱阻滯劑，因而復極明顯異常通常不能全部歸因于抗生素單一因素。在抗生素誘導TdP中的病理生理機制中，心臟復極基線受損、患者本身因素、其它藥物交互作用也不容忽視?？诜┬铜h(huán)丙沙星是目前市面上大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類中誘發(fā)TdP最低風險的藥物。不同抗生素之間差異甚小，莫西沙星稍稍高于左氧氟沙星和阿奇霉素。這些藥物注射是安全允許的，畢竟TdP發(fā)生率罕見。但在具有較多危險因素的高危因素患者則需謹慎，注意藥物劑量和注射速度。高危患者應(yīng)監(jiān)測心電圖及QTc變化，早期識別有預警價值的心電圖表現(xiàn)(如QT間期延長＞500m s、T-U波形態(tài)異常、毫伏級T波電交替現(xiàn)象等)，有助于及時采取預防性措施，正確處理并避免誤治。