抗生素濫用與超級細(xì)菌

劉丹華 編譯，張曉偉，張翀 審校

(1 中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽 110122；2 遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院附屬醫(yī)院，沈陽 110031)

1 前言

1929年英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明首次發(fā)現(xiàn)一種能有效抑制細(xì)菌生長的物質(zhì)，并命名為青霉素。隨后在第二次世界大戰(zhàn)期間，費(fèi)萊明與另外兩位科學(xué)家—弗洛里和錢恩經(jīng)過艱苦努力，將青霉素提純并制成了能有效抵御細(xì)菌感染的物資藥品。由此，抗生素在人類歷史上成為了對抗疾病的最有利武器。在過去的半個(gè)多世紀(jì)里，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了近萬種抗生素，不過絕大多數(shù)抗生素毒性太大，真正適合作為治療人類或牲畜疾病的藥品不到百種。

近百年來，抗生素已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石，被用于治療一系列疾病和器官移植、化療等許多現(xiàn)代醫(yī)療程序的預(yù)防或支持用藥?？股氐陌l(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)平均預(yù)期壽命大幅上升的主要原因之一，我們經(jīng)常把它們看作一種萬能藥。一個(gè)沒有有效抗生素的世界對于許多人來說簡直不可思議，因?yàn)檫@對健康、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)均會(huì)產(chǎn)生巨大影響。然而，由于抗生素的濫用和細(xì)菌耐藥性的增加，這個(gè)噩夢正在變成現(xiàn)實(shí)。當(dāng)細(xì)菌對抗生素的耐受性提高，進(jìn)而導(dǎo)致抗生素不敏感和無效，并最終生存下來，就會(huì)產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌在環(huán)境中無處不在。它們是適應(yīng)性極強(qiáng)的有機(jī)生命體，大約35億年的進(jìn)化賦予了細(xì)菌顯著的進(jìn)化能力，具有對環(huán)境條件作出反應(yīng)的非凡能力。每當(dāng)引進(jìn)和使用一種新的抗生素，細(xì)菌就會(huì)進(jìn)化出如何抵抗這種藥物的耐藥機(jī)制。

即使謹(jǐn)慎使用抗生素，細(xì)菌也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而不合理地濫用抗生素則加快了細(xì)菌耐藥的進(jìn)程?？股卦跉缂?xì)菌的同時(shí)，也起到了篩選耐藥細(xì)菌株的作用。隨著細(xì)菌DNA的突變，少部分細(xì)菌產(chǎn)生新的耐藥基因，它們在抗生素造成的生存壓力下存活下來并繼續(xù)繁殖，久而久之，耐藥細(xì)菌就會(huì)越來越多，造成抗生素失去治療效果。因此，如果過多的把抗生素用在不必要的地方，就會(huì)增加環(huán)境中的細(xì)菌接觸到抗生素的機(jī)會(huì)，從而加快耐藥細(xì)菌的蔓延。

濫用抗生素致使大量耐藥菌產(chǎn)生，難治性感染越來越多。世界衛(wèi)生組織指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、結(jié)核病占85%以上，引起這些疾病的病原體對一線藥物的耐藥性幾乎是100%?？股啬退幮?Antimicrobial Resistance, AMR)嚴(yán)重威脅全球公共健康與經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，成為亟待解決的全球性公共衛(wèi)生問題之一，抗生素耐藥性的治理迫在眉睫。

2 抗生素濫用現(xiàn)狀

盡管發(fā)達(dá)國家的醫(yī)療主管部門都在設(shè)法限制抗生素類藥品的濫用，但國際醫(yī)藥市場上抗生素的銷量仍在繼續(xù)穩(wěn)步上升，全球各地濫用抗生素似乎已經(jīng)成為一種司空見慣的現(xiàn)象。另外，制藥廠商追逐暴利的商人本性以及其與醫(yī)生之間的勾結(jié)，也是造成全球各地大量不合理使用抗生素現(xiàn)象難以得到遏制的根本原因。以門診中最常見的腹瀉為例，本來這類常見病可使用價(jià)格低廉的青霉素、四環(huán)素類(如強(qiáng)力霉素)以及喹諾酮類抗菌藥物進(jìn)行治療，但現(xiàn)在不少國家的醫(yī)生卻使用價(jià)格昂貴的頭孢菌素類注射劑、大環(huán)內(nèi)酯類新藥等新型抗生素來治療，這不僅加重了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也造成了抗生素濫用。

美國雖然是世界上藥政管理最嚴(yán)格的西方發(fā)達(dá)國家，但也同樣存在抗生素濫用問題。盡管從總體上看，美國并不是濫用抗生素情況最嚴(yán)重的西方國家，但該國市場上某些喹諾酮類抗生素產(chǎn)品銷量遠(yuǎn)比其他國家要高。以環(huán)丙沙星為例，很多美國人知道環(huán)丙沙星的大名，并認(rèn)為它是一種高效、低毒的“萬能抗菌藥”，具有從腹瀉、咽喉腫痛、肺部感染的治療到防止恐怖分子的生化襲擊等多個(gè)用途。

在歐洲，一些南歐國家的細(xì)菌耐藥性比北歐國家更為嚴(yán)重，細(xì)菌耐藥率在斯堪迪納維亞半島最低，而在地中海國家則最高。比如，在大多數(shù)北歐國家，對青霉素不敏感的肺炎鏈球菌(PNSP)分離率不到5%，而在南歐的一些國家，如塞浦路斯、法國和羅馬尼亞則已＞25%。這可能與其相關(guān)的衛(wèi)生服務(wù)管理體制不同有關(guān)，如是否允許抗生素在柜臺(tái)零售的相關(guān)政策。與北歐國家相比，南歐、地中海和東歐國家抗生素的使用率較高。

日本作為亞洲唯一的一個(gè)發(fā)達(dá)國家，其抗生素的銷量同樣十分可觀，尤其頭孢菌素類用量驚人。其中緣由是：日本醫(yī)生在為病人開抗生素處方時(shí)，最多可獲得的比例占藥品零售價(jià)格的24%，而眾所周知的是，日本藥品的價(jià)格是非常昂貴的。世界衛(wèi)生組織官員認(rèn)為，無論在發(fā)達(dá)國家抑或廣大發(fā)展中國家，抗生素均占不合理用藥的首位。而豐厚的回報(bào)則可能是驅(qū)使全球抗生素用藥量大增的主要因素。

實(shí)際上，抗生素在低收入和中等收入國家的使用率持續(xù)上升。在中國(2012年，發(fā)布限抗令)，印度和巴基斯坦等國，抗生素通常不需要處方就可以輕易買到，這在一定程度上導(dǎo)致了普通民眾濫用、誤用抗生素。而當(dāng)?shù)氐尼t(yī)生在治療病人時(shí)就不得不使用藥效更強(qiáng)的抗生素，這再度導(dǎo)致了病菌產(chǎn)生更強(qiáng)的抗藥性。正是由于藥物的濫用，使病菌迅速適應(yīng)了抗生素的環(huán)境，各種超級病菌相繼誕生。過去一個(gè)病人用幾十單位的青霉素就能活命，而現(xiàn)在，相同的病情，幾百萬單位的青霉素也沒有效果。由于抗生素?zé)o法控制耐藥菌引起的感染，最終導(dǎo)致病人死亡。

中國是世界上濫用抗生素問題最嚴(yán)重的國家之一，抗生素用量約占全球用量的一半，其中52%為獸用，48%為人用；每年＞5萬噸抗生素被排放進(jìn)入水土環(huán)境中，臨床上也出現(xiàn)了大量抗生素不及時(shí)停藥、超量使用、頻繁更換抗生素種類、不對癥使用或未嚴(yán)格規(guī)范使用的抗生素濫用情況。醫(yī)學(xué)研究者指出，每年在全世界大約有50%的抗生素被濫用，而中國這一比例甚至接80%。

在印度、南非這樣貧困而且人口眾多的國家,抗生素仿制藥非常受醫(yī)生和病人的歡迎，主要是其價(jià)格低廉。以印度為例，該國政府為讓廣大窮人看得起病，吃得起藥而大力扶持本國抗生素仿制藥的生產(chǎn)。幾十年里，印度抗生素仿制藥迅猛發(fā)展，仿制藥泛濫也是造成抗生素市場畸形繁榮的另一不容忽視的因素。

濫用抗生素不僅造成藥物的浪費(fèi)和醫(yī)療費(fèi)用支出的增加，更嚴(yán)重的后果是細(xì)菌耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。最有說服力的例子是，過去幾十年來，上市新藥的“壽命”似乎越來越短。在20世紀(jì)60年代上市的抗生素平均壽命都有十幾年，而90年代后上市的新抗生素往往用不了2年，臨床即有新的耐藥菌株產(chǎn)生的報(bào)告，即使在90年代末曾被國際藥學(xué)界視為是“對付耐藥菌株的最后一道防線”的萬古霉素,現(xiàn)在也已有了耐藥菌株。

3 超級細(xì)菌

超級細(xì)菌(superbug)不是特指某一種細(xì)菌，而是泛指那些對多種抗生素具有耐藥性的細(xì)菌，它的準(zhǔn)確稱呼應(yīng)該是“多重耐藥性細(xì)菌”?；蛲蛔兪钱a(chǎn)生超級細(xì)菌的根本原因。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生是臨床上廣泛應(yīng)用抗生素的結(jié)果，而抗生素的濫用則加速了這一過程?？股氐臑E用使得處于平衡狀態(tài)的抗菌藥物和細(xì)菌抗藥性之間的矛盾被加劇，具有耐藥能力的細(xì)菌也通過不斷的進(jìn)化與變異，獲得針對不同抗菌藥物耐藥的能力，這種能力在矛盾斗爭中被不斷強(qiáng)化，細(xì)菌逐步從單一耐藥到多重耐藥甚至泛耐藥，最終成為耐藥超級細(xì)菌。

3.1 超級細(xì)菌的種類

多重耐藥菌日益增多，目前被特別關(guān)注的超級細(xì)菌主要有：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)、萬古霉素腸球菌(VRE)、多重耐藥性結(jié)核桿菌(MDR-TB)、多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MRAB)以及最新發(fā)現(xiàn)的攜帶有NDM-1基因的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等。由于大部分抗生素對其不起作用，超級細(xì)菌對人類健康已造成極大的危害。

3.1.1 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)

金黃色葡萄球菌是臨床最常見的病原菌之一, 在臨床分離菌中分離率位居前列，可引起一系列的化膿性感染、食物中毒及中毒性休克綜合征等, 其化膿性感染從小的皮膚感染病變?nèi)绨X、癰到嚴(yán)重的感染如組織壞死、壞死性肺炎、骨髓炎和心內(nèi)膜炎等。其釋放的毒素可引起全身非特異性炎癥反應(yīng), 并導(dǎo)致難以控制的敗血癥, 嚴(yán)重者造成多器官功能障礙甚至死亡。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床意義尤為重要，從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一，由于其多重耐藥性和易造成醫(yī)院感染的暴發(fā)流行，已成為臨床抗感染治療的一大難題。

3.1.2 多藥肺炎鏈球菌(MDRSP)

肺炎鏈球菌是全世界肺炎發(fā)病率和死亡率的主要原因，特別是引起兒童社區(qū)獲得性感染的主要病原菌之一；也是腦膜炎、菌血癥、中耳炎和鼻竇炎的主要病原菌。由于抗生素的過度使用，肺炎鏈球菌對8-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率在世界各地都屢創(chuàng)新高，且不同地區(qū)差異較大；對磺胺類、四環(huán)素類、氯霉素的耐藥率也普遍較高，甚至有耐氟喹諾酮類菌株出現(xiàn)。

3.1.3 萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)

萬古霉素耐藥腸球菌(vancomycin-resistantenterococcus, VRE)于二十世紀(jì)八十年代末第一次被分離，并迅速蔓延至整個(gè)美國、歐洲及其他地方，成為全球多數(shù)國家院內(nèi)感染的主要病原菌之一。VRE耐藥譜廣，其感染多發(fā)生于危重疾病或合并多系統(tǒng)疾病患者，感染后藥物控制難度大，且耐藥基因可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移給其他革蘭陽性菌，患者病死率高，給院內(nèi)感染的控制及預(yù)防多重耐藥菌株的產(chǎn)生帶來極大挑戰(zhàn)。

3.1.4 多重耐藥性結(jié)核分枝桿菌(MDR-TB)

結(jié)核病最大的威脅在于耐藥菌株的產(chǎn)生會(huì)致使疾病罹患率升高、病程延長、死亡率上升、治愈率降低，特別是多重耐藥結(jié)核分枝桿菌(Multiple-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)，因?yàn)橹辽僖褜煞N抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，致使疾病的控制與藥物的治療變得更為復(fù)雜。此外，便捷的現(xiàn)代交通為MDRTB的傳播提供了便利的條件，在流動(dòng)性結(jié)核病的患者群體中，部分患者已對某些藥物產(chǎn)生耐藥性，這些患者在國際及地區(qū)間的往來，為MDR-TB的全球性傳播進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)核病的全球性大爆發(fā)埋下了隱患。結(jié)核病這一古老的傳染性疾病，已成為現(xiàn)代傳染病醫(yī)學(xué)研究的熱門領(lǐng)域，結(jié)核病亦重新成為威脅人類生命和健康的重要公共衛(wèi)生問題。

3.1.5 多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MRAB)

近年來，耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(包括多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥菌株)不斷出現(xiàn)，已成為院內(nèi)感染重要病原體之一，嚴(yán)重威脅著患者的生命安全。隨著抗生素的濫用及有創(chuàng)檢查手段不斷增多，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況日趨嚴(yán)重。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制多樣化且復(fù)雜，耐藥常由多種耐藥機(jī)制共存引起。

3.1.6 攜帶有NDM-1基因的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌

2008年，卡迪夫大學(xué)的研究者蒂莫西-沃爾什在一名去過印度的瑞典患者身上分離到的一株肺炎克雷伯菌中鑒定出一種新的MBL(金屬β-內(nèi)酰胺酶)，命名為NDM-1(新德里金屬β-酰胺酶)。NDM-1是一種新型B類β-內(nèi)酰胺酶，能夠水解碳青霉烯類抗菌藥物。隨著碳青霉烯類抗生素在臨床上的使用增加，攜帶有NDM-1的不敏感細(xì)菌逐漸增多。目前由于缺乏更為高效的抗菌藥物，給臨床治療帶來極大困難，造成嚴(yán)重的危害。NDM-1最初多檢出于鮑曼不動(dòng)桿菌，而目前也有不少從大腸埃希菌科細(xì)菌中檢出NDM-1的報(bào)道。

鮑曼不動(dòng)桿菌是臨床送檢標(biāo)本檢出率較高的菌株，也是醫(yī)院獲得性感染的重要病原菌。近年來，隨著抗菌藥物的大量使用，抗菌藥物選擇性壓力的不斷增加，多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的比例也不斷上升，而NDM-1增加了它的危害性。

3.2 超級細(xì)菌耐藥機(jī)制

細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性是自然界的抗生現(xiàn)象，細(xì)菌在對抗抗菌藥物的過程中，為了免遭傷害，形成了多種防衛(wèi)機(jī)制，由此產(chǎn)生的耐藥菌得以存活和繁殖，每一種抗菌藥物進(jìn)入臨床后伴隨而來的是細(xì)菌的耐藥，即細(xì)菌在藥物高于人類接受的治療劑量濃度下能生長繁殖。這種耐藥可能與細(xì)菌的固有特性有關(guān)，也可能出現(xiàn)在正常敏感菌種內(nèi)，通過變異或者基因轉(zhuǎn)移獲得。耐藥基因決定了各種各樣的機(jī)制使細(xì)菌抵抗特定抗菌藥物的抑制作用。

細(xì)菌耐藥分為天然耐藥(固有耐藥)和獲得性耐藥。天然耐藥是細(xì)菌對某種抗菌藥物的天然耐藥性，是始終如一的，由細(xì)菌的種屬特性所決定；獲得性耐藥是由于敏感的細(xì)菌發(fā)生基因突變或獲得外源性耐藥基因所產(chǎn)生的，如金黃色葡萄球菌獲得mecA基因，產(chǎn)生對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥性。

細(xì)菌主要通過六種方式抵制抗菌藥物的作用：產(chǎn)生水解酶或鈍化酶，使抗菌藥物水解或結(jié)構(gòu)改變而失活；抗菌藥物作用靶位改變或數(shù)目改變，使之不與抗菌藥物結(jié)合；改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性，使抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)；通過主動(dòng)外排作用，將藥物排出菌體之外；細(xì)菌分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包繞形成細(xì)菌生物被膜；整合子系統(tǒng)。這些耐藥機(jī)制中的一種就可以使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，但它們不是相互孤立存在的，兩個(gè)或更多種不同的耐藥機(jī)制相互作用共同決定一種細(xì)菌對一種抗菌藥物的耐藥水平。

4 應(yīng)對措施

以往，人們通過開發(fā)新的抗生素來解決耐藥問題，但現(xiàn)在開發(fā)新抗生素的速度已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)趕不上細(xì)菌耐藥的腳步了，因此，通過控制抗生素使用減慢耐藥細(xì)菌的蔓延就變得非常必要。

抗生素的過度使用和濫用降低了抗生素的有效性，增加了細(xì)菌的耐藥性，這是一場國際性的公共衛(wèi)生危機(jī)?？股啬退幮砸约案鼜V泛的抗微生物耐藥性(AMR)的出現(xiàn)和蔓延率不斷上升及其對全球衛(wèi)生安全的危害，使AMR成為從G7到世界衛(wèi)生大會(huì)到聯(lián)合國大會(huì)的高級別政治討論的前沿。2016年G20峰會(huì)發(fā)表的《二十國集團(tuán)領(lǐng)導(dǎo)人杭州峰會(huì)公報(bào)》，在最后一部分專門列舉闡述影響世界經(jīng)濟(jì)的深遠(yuǎn)因素，包括英國脫歐、氣候變化、難民、恐怖主義、抗生素耐藥性等5項(xiàng)。這就意味著，抗生素耐藥性的話題已經(jīng)上升到了國際高度，成為一個(gè)等同于氣候變化和恐怖主義的世界性問題。

對于抗藥性這樣的無邊界威脅需要全球治理機(jī)制來減緩其出現(xiàn)和蔓延。這些機(jī)制可以是具有法律約束力的全球治理機(jī)制，如條約和監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，也可以是政治宣言、決議或準(zhǔn)則等不具約束力的機(jī)制。

作為全球共同利益，維護(hù)抗菌效果(AME)和減輕抗微生物耐藥性(AMR)的威脅是所有國家以及相關(guān)多邊組織的責(zé)任。AMR的所有解決方案，無論是否具有法律約束力，皆是為了解決人類健康、動(dòng)物健康和環(huán)境問題。提高對抗菌藥物耐藥的認(rèn)識和了解，通過監(jiān)測和研究加強(qiáng)對耐藥的認(rèn)識，降低感染發(fā)生率，優(yōu)化抗菌藥物使用，確保針對抗菌藥物耐藥的可持續(xù)性投入，從而成功遏制AMR的出現(xiàn)和傳播，這是世界衛(wèi)生組織(抗菌素耐藥性)全球行動(dòng)計(jì)劃的五個(gè)戰(zhàn)略目標(biāo)。

隨著全世界對抗生素濫用逐漸達(dá)成共識，抗生素的地位和作用受到懷疑的同時(shí)，也受到了嚴(yán)格的管理。人們開始從過去簡陋的治病方式重新尋找對抗疾病的靈感。面對超級細(xì)菌的挑戰(zhàn)，不能投入更強(qiáng)大的抗生素去“鍛煉”它們，而應(yīng)該是回歸原始菌落的生態(tài)競爭。在細(xì)菌菌落間，如果沒有抗生素的選擇壓力，就沒有特別“厲害”的細(xì)菌。找到一種健康和自然的療法，用人類自身免疫來抵御超級病菌的進(jìn)攻，成為許多人對疾病的新共識。