多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染療效及安全性的分析

侯思遠(yuǎn)，馮星火

(遼寧省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽 110016)

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii，AB)為一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界，屬于條件致病菌。這種生物在一些重癥患者中可以導(dǎo)致嚴(yán)重的感染，包括菌血癥、肺炎、腦膜炎、尿路感染和傷口感染等，是目前公認(rèn)的引起廣泛嚴(yán)重醫(yī)院感染的重要病原菌之一[1]。近年來，AB耐藥情況日趨嚴(yán)重，出現(xiàn)了多重耐藥(multidrug-resistant，MDR)，甚至泛耐藥(extremely drug-resistant，XDR)，全耐藥(pandrug-resistant，PDR)的情況[2]。MDR-AB導(dǎo)致患者死亡率增高，且面臨著抗生素選擇困難的局面，是世界公認(rèn)的一大難題。

多黏菌素為一種多肽類抗生素，分為A、B、C、D、E五種，其中多黏菌素B和多黏菌素E是臨床常用的兩種多黏菌素。早在2003年，Garnacho-Montero的研究[3]已經(jīng)證實(shí)了多黏菌素在MDRAB導(dǎo)致的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)中的療效。也有人提出，多黏菌素聯(lián)合方案更能提高XDR-AB的細(xì)菌清除率和減少患者的死亡率[4]。我們將多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)AB感染的療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，從而為臨床如何使用多黏菌素治療MDR-AB感染提供相關(guān)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究或隊(duì)列研究；(2)為多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)MDR-AB的療效及安全性相關(guān)的研究；(3)研究結(jié)果包括臨床反應(yīng)性、細(xì)菌清除率、死亡率(包括全因死亡率或感染相關(guān)死亡率)以及不良反應(yīng)發(fā)生率；(4)不限語言與發(fā)表年份；(5)MDR定義為一種微生物對(duì)三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥；(6)臨床反應(yīng)性定義為治療結(jié)束時(shí)消除或部分改善感染的癥狀和體征；(7)細(xì)菌清除率定義為治療結(jié)束時(shí)培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索數(shù)據(jù)庫包括Cochrane圖書館、EmBase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間范圍為自建庫到2018年9月。英文檢索詞為“colistin”，“polymyxin”，“Acinetobacter baumannii”，“multidrugresistant”，“extremely drug-resistant”，“carbapenem-resistant”；中文檢索詞為“多黏菌素”，“鮑曼不動(dòng)桿菌”，“多重耐藥”，“泛耐藥”，“耐碳青霉烯類”。兩名研究者獨(dú)立地根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)確定納入研究，完成后進(jìn)行互相核對(duì)，分歧通過討論解決。

1.3 數(shù)據(jù)提取

我們提取納入研究的作者姓名、發(fā)表年份、研究地點(diǎn)、研究類型、微生物類型、感染部位、納入研究的樣本量、性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、多黏菌素給藥方案、多黏菌素聯(lián)合方案、兩組的臨床反應(yīng)性、細(xì)菌清除率、死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

使用Review Manager 5.3進(jìn)行meta分析，計(jì)算比值比(odds ratio，OR)和95%置信區(qū)間(confidence intervals，CI)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用I2統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)評(píng)估納入研究數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性，如果I2＞50%，表示存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析，如果I2＜50%，表示納入的數(shù)據(jù)不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模式分析。

2 結(jié)果

初步檢索我們共得到781篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入了12篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究[5-16]。12篇文獻(xiàn)中有4篇為隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)，2篇為前瞻性研究，6篇為回顧性研究，5篇文獻(xiàn)報(bào)道的為碳青霉烯類耐藥(carbapenem-resistant，CR)的AB，4篇為MDR-AB，3篇為XDR-AB，感染類型包括VAP、菌血癥、皮膚軟組織感染、腹腔內(nèi)感染、泌尿道感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。多黏菌素給藥劑量為200～300mg/d，或每日2.5～5mg每公斤體重，分為2～3次靜脈給藥，所有的多黏菌素均為多黏菌素E，聯(lián)合方案有替加環(huán)素、碳青霉烯類、利福平、磷霉素、舒巴坦、萬古霉素等多種聯(lián)合方案。納入研究的具體信息見表1。

9篇文獻(xiàn)共727名患者進(jìn)行了臨床反應(yīng)性的分析，meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=47%)，采用固定效應(yīng)模式，多黏菌素聯(lián)合治療方案得到臨床反應(yīng)性優(yōu)于多黏菌素單藥治療(OR=0.82, 95%CI: 0.58～1.15)，但兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.24)，見圖1。

10篇文獻(xiàn)共計(jì)904名患者進(jìn)行了細(xì)菌清除率的分析，meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=29%)，采用固定效應(yīng)模式，多黏菌素聯(lián)合治療方案對(duì)MDR-AB的細(xì)菌清除率明顯優(yōu)于多黏菌素單藥治療，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=0.54, 95%CI:0.39～0.74,P=0.0001)，見圖2。

案方療治合聯(lián) 量劑日每素菌黏多素環(huán)加替g 300m平福利g 300m,舒類烯霉平青坦福碳巴利g/kg g 5m 200m素霉古萬g) 300mg(＞70kg)0k＜7 g(0m 20//舒諾西環(huán)林酮米芐哌，氨坦孢坦，巴頭巴素舒g/kg 5m坦巴舒g/kg 5m碳利糖，，基素類氨環(huán)烯，加霉平類替青福苷g 200m巴/舒碳利哌氨坦，，孢，巴林 素類頭坦/舒西 環(huán)烯，巴林芐 加霉平/舒西氨坦g g/kg替青福酮芐300m 5m 2.5～素霉磷g/kg 5m青碳，坦類巴烯舒霉g 300m g 或225m合分聯(lián)24±7評(píng)ⅡHE APAC單23±7藥20.1±6.8 18±4.9 18.6±6.9 17.9±7.1供提未 供提未16±6 19±6.4 24.9±5.9 26.7±6.7 35)27(18～36)22(14～供提未 供提未16.5±4.7 14.5±3.1 6.24 17.73±23±6.4 21.9±7.9供提未 供提未)聯(lián)27/15合/女(男別藥息性 單47/29信本基的究合研 聯(lián)56±13入1 納)(歲表齡 藥年單58±17相軟系機(jī)膚樞吸皮中呼，，位 ，炎染部 癥肺感染染 血性織感感 菌關(guān)組統(tǒng)14/7 16/6 58±23 63±17炎肺性關(guān)相機(jī)吸呼141/73 21/15 59.1±19.6 58.3±20.5癥血菌67/37 70/35 62±15.1 61±15.7腹，性癥關(guān)血相菌機(jī)，染吸炎感呼肺腔19/10 16/12 54±14.8 63±11.6,炎肺性關(guān)相機(jī)癥吸血呼菌13/6 12/10 57.0±16.5 62.5±17.5炎肺性關(guān)相機(jī)吸呼18/19 36/16 89)63(20～96)52(19～炎肺性關(guān)相機(jī)吸呼19/14 44/24 77)61(64～74)60(49～膚 感樞皮腹系中，，尿，染染泌癥感感，血染道織染菌感吸組感，統(tǒng)呼軟腔染系15/5 12/7 56.9±18.7 56.6±14.3炎肺性關(guān)相機(jī)吸呼31/20 2.8 18 51.71±肺性關(guān)癥相血機(jī)菌吸，呼炎20/27 24/23 67.4±17.2 69.2±16.3尿 感中泌軟流，染，膚血染感染皮，感統(tǒng)感，染腔系道染感腹經(jīng)吸感織，神呼系組染樞26/27 7/10 59.6±20.5 59.8±21.5炎肺性關(guān)相機(jī)吸呼物生微 究類型研點(diǎn)研究地間發(fā)表時(shí)者作一第類菌烯桿霉動(dòng)青不碳曼耐鮑性顧回2018西牙班at Am類菌烯桿霉動(dòng)青不碳曼耐鮑機(jī)對(duì)照隨其耳2013土Aydemir曼 曼鮑菌 鮑菌藥桿 藥桿耐動(dòng) 耐動(dòng)泛不 泛不性顧 照回機(jī)對(duì)隨其 利耳 大2014土2013意Batirel Durante goni an-M類菌烯桿霉動(dòng)青不碳曼耐鮑性瞻前牙班2013西Garnacho -M on tero菌桿藥動(dòng)耐不重曼多鮑性顧回國2009韓Jang菌桿藥動(dòng)耐不重曼多鮑性顧回其耳2014土Kalin菌桿藥動(dòng)耐不重曼多鮑性瞻前牙班2014西pez-Ló Cortés菌桿曼藥動(dòng) 鮑菌耐不 藥桿重曼 耐動(dòng)多鮑 泛不性機(jī)對(duì)照顧隨 回其臘 耳2018希2012土Makris Simsek類菌烯桿霉動(dòng)青不碳曼耐鮑機(jī)對(duì)照隨國2014泰phat Sirijatu類菌烯桿霉動(dòng)青不碳曼耐鮑性顧回其耳2015土az Yilm

11篇文獻(xiàn)共計(jì)1076名患者報(bào)道了死亡率的數(shù)據(jù)，部分研究的死亡率為院內(nèi)死亡率，部分研究為28或30d死亡率，我們均歸納為患者的全因死亡率進(jìn)行分析。聯(lián)合治療組共611名患者，死亡314人(51.4%)，單藥治療組共465名患者，死亡247人(53.1%)。經(jīng)過meta分析，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=10%)，采用固定效應(yīng)模式，多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)MDR-AB的全因死亡率之間對(duì)比分析，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.15, 95%CI: 0.88～1.50,P=0.3)，見圖3。

我們進(jìn)一步分析感染相關(guān)死亡率，共有5篇文獻(xiàn)包含426名患者報(bào)道了感染相關(guān)死亡率的數(shù)據(jù)，meta分析顯示，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式，多黏菌素聯(lián)合治療能明顯減少M(fèi)DRAB感染相關(guān)死亡的發(fā)生，與多黏菌素單藥治療相比有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(OR=1.62, 95%CI: 1.05～2.49,P=0.03)，見圖4。

關(guān)于多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療安全性，我們對(duì)治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的患者數(shù)進(jìn)行匯總分析，報(bào)道的不良反應(yīng)多為腎毒性、肝毒性以及中樞神經(jīng)毒性，我們將不良反應(yīng)的meta分析分為以上三個(gè)亞組。結(jié)果顯示：總的不良反應(yīng)發(fā)生率(OR=1.05,95%CI: 0.78～1.43,P=0.48)，腎毒性發(fā)生率(OR=1.19,95%CI: 0.83～1.72,P=0.35)，肝毒性發(fā)生率(OR=0.83,95%CI: 0.47～1.47,P=0.51)以及中樞神經(jīng)毒性發(fā)生率(OR=0.53, 95%CI: 0.06～4.85,P=0.58)，兩組均無明顯的差異，見圖5。

3 討論

Meta分析是客觀評(píng)價(jià)某一問題的最佳手段，由meta分析得出的結(jié)論通常被認(rèn)為是最高級(jí)別的證據(jù)。本文采用meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了關(guān)于多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)MDR-AB感染療效及安全性，共納入包含1162名患者的12篇研究結(jié)果，經(jīng)過合并增加了樣本量，提高了檢驗(yàn)效能。

圖1 多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床反應(yīng)性分析

圖2 多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的細(xì)菌清除率分析

圖3 多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的全因死亡率分析

圖4 多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的感染相關(guān)死亡率分析

圖5 多黏菌素單藥治療與聯(lián)合治療對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的不良反應(yīng)分析

AB對(duì)現(xiàn)有抗生素，特別是對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥性不斷增加，重新激發(fā)了使用多黏菌素治療這些感染的探索。本文研究結(jié)果表明，多黏菌素聯(lián)合方案在感染相關(guān)死亡率以及細(xì)菌清除率上明顯優(yōu)于多黏菌素單藥方案，雖然在臨床反應(yīng)性上，聯(lián)合方案優(yōu)于單藥方案，但是并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且對(duì)全因死亡率沒有明顯改善。在我們之前已經(jīng)有一些meta分析進(jìn)行了類似的研究，2014年Liu等[17]納入4篇文獻(xiàn)分析了多黏菌素單藥治療對(duì)比聯(lián)合治療對(duì)AB感染的療效及安全性，在臨床反應(yīng)性、院內(nèi)死亡率以及不良反應(yīng)發(fā)生率兩組均無明顯差異，這和我們的研究結(jié)果一致，但在細(xì)菌清除率的結(jié)果上，我們和Liu等得出了相反的結(jié)論，對(duì)比他們的研究，我們共納入12篇文獻(xiàn)，其中4篇為RCT，文獻(xiàn)質(zhì)量更高，樣本量更大，結(jié)果更可信。2015年，Chen等[18]納入了6篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，他們得到了與Liu幾乎一致的結(jié)論，6篇文獻(xiàn)中的4篇和Liu納入的4篇研究完全一致，其中僅有2篇文獻(xiàn)為RCT研究，樣本量同樣明顯低于我們的研究。

臨床反應(yīng)性包括臨床癥狀治愈以及臨床癥狀改善，前者是指感染癥狀和體征消失，后者是指感染的癥狀和體征部分改善。臨床反應(yīng)性受多種因素影響，比如患者病情嚴(yán)重程度，回顧納入研究中患者的APACHEⅡ評(píng)分，評(píng)價(jià)值在14～27之間不等，在選擇抗生素方面，有些為隨機(jī)分組，但是一些回顧性分析的用藥選擇并不遵循隨機(jī)原則，Lo′pez-Corte′s的研究[12]中抗生素的選擇依據(jù)僅僅是醫(yī)生的選擇，Amat的研究[6]對(duì)兩組分組情況進(jìn)行多因素logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在聯(lián)合治療組患者中慢性阻塞性肺疾病更多而腎功能不全患者較少，兩組患者的基線情況并不是完全一致，這些因素都會(huì)對(duì)臨床反應(yīng)性結(jié)果產(chǎn)生影響。

本文研究結(jié)果顯示，多黏菌素聯(lián)合治療與多黏菌素單藥治療相比，能獲得更好的細(xì)菌清除率，感染相關(guān)死亡率與微生物清除率結(jié)果一致，但是患者的全因死亡率，兩組并無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。有研究分析AB感染的死亡危險(xiǎn)因素包括：中性粒細(xì)胞減少癥、高APACHEⅡ評(píng)分、缺乏合適的抗生素治療、合并其他微生物感染、是否機(jī)械通氣等[19-20]。我們納入的研究中同樣存在著上述可以增加AB感染死亡率的因素，且每個(gè)研究納入患者的一般基礎(chǔ)狀態(tài)、APACHEⅡ評(píng)分等均不太一致，這些可能是造成微生物清除率與全因死亡率結(jié)果不一致的原因，但是我們得出在AB感染導(dǎo)致的相關(guān)死亡率分析中，多黏菌素聯(lián)合治療方案明顯優(yōu)于多黏菌素單藥治療，從而肯定了多黏菌素聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)。

多黏菌素常見的副作用為肝腎毒性以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，尤其是腎毒性[21]。為了探討多黏菌素聯(lián)合方案是否增加不良反應(yīng)發(fā)生率，我們對(duì)安全性進(jìn)行了meta分析，我們對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了亞組分析，多黏菌素聯(lián)合方案在腎毒性、肝毒性以及中樞神經(jīng)毒性的發(fā)生率中均和多黏菌素單藥治療相似，兩組均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明多黏菌素聯(lián)合方案并不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。

雖然我們納入了12篇文獻(xiàn)，擁有較多的樣本量，但仍然存在著很多的限制性。第一，影響MDRAB感染患者死亡率的因素有很多，納入研究中患者一般情況很難一致，有諸多因素影響患者的臨床反應(yīng)性以及死亡率，可能存在著較大的偏倚。第二，納入研究中僅有4篇為高質(zhì)量的RCT，其余多為回顧性觀察研究，文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊。第三，多黏菌素給藥劑量不一致，且聯(lián)合用藥方案多樣，也可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚。

綜上所述，多黏菌素聯(lián)合方案可改善MDR-AB感染的臨床癥狀，有效清除微生物，減少M(fèi)DR-AB感染導(dǎo)致的相關(guān)死亡率，且不增加患者的不良反應(yīng)，對(duì)MDR-AB感染安全有效。當(dāng)然，由于納入文獻(xiàn)中有大量的回顧性研究，質(zhì)量偏低，本結(jié)論尚需要更多大樣本、高質(zhì)量的臨床RCT研究予以證實(shí)。