非侵入性腦刺激技術(shù)在卒中后抑郁治療中的研究進(jìn)展

曲斯偉 宋為群

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是卒中患者最常見的心理障礙，屬繼發(fā)性抑郁，主要表現(xiàn)為系列抑郁癥狀和相應(yīng)軀體癥狀的綜合征，可持續(xù)2周以上[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，PSD于卒中急性期的發(fā)病率約為33%，而慢性期的發(fā)病率可高達(dá)66%，并且卒中后5～10年均可發(fā)病[1-4]。PSD不僅嚴(yán)重影響患者的功能恢復(fù)、生活質(zhì)量及回歸社會(huì)的能力，還可增加卒中的復(fù)發(fā)率和病死率[5]。隨著非侵入性腦刺激(noninvasive brain stimulation，NIBS)技術(shù)的不斷發(fā)展，運(yùn)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)對PSD患者取得了一定的療效[6-7]。因此，筆者就NIBS技術(shù)在PSD治療中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 PSD概述

目前尚無明確的概念和統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通常將PSD定義為發(fā)生于卒中后，并表現(xiàn)以卒中癥狀外的一系列綜合征，包括情緒低落、興趣減退、無愉快感、睡眠障礙等為主要特征的情感障礙，常伴軀體癥狀[1]。在疾病分類中，有將PSD歸為“器質(zhì)性精神障礙”[8]、“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”[9]或“腦血管病所致精神障礙”[10]等。

PSD的臨床表現(xiàn)分為核心癥狀和非核心癥狀，其中核心癥狀包括情緒低落、思維遲緩和意志活動(dòng)減低；非核心癥狀包括體重減低、睡眠障礙、運(yùn)動(dòng)性激越、自罪自罰感、食欲減退或亢進(jìn)等。同時(shí)，PSD還可伴隨一些特殊的臨床表現(xiàn)，如一定程度的認(rèn)知功能障礙等,并且由于上述癥狀的存在，PSD在早期不易被發(fā)現(xiàn)，其診斷率低[1]。PSD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與以下因素有關(guān)：(1)遺傳因素，即抑郁家族病史可能是PSD的危險(xiǎn)因素之一。有研究顯示，5-羥色胺受體2C基因變異可致PSD，且與男性PSD呈顯著正相關(guān)[11]。(2)胺類遞質(zhì)失衡學(xué)說，即卒中后，腦內(nèi)與胺類遞質(zhì)相關(guān)的部位受損，如中腦經(jīng)丘腦、基底節(jié)區(qū)至額葉的上行投射纖維損傷，可使去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺分泌減少，使其活性降低或攝取過多，導(dǎo)致PSD的發(fā)生[12]。(3)神經(jīng)解剖因素。有研究表明，左側(cè)額葉和基底節(jié)區(qū)卒中，即Papez環(huán)(額葉-基底節(jié)環(huán)路)是PSD發(fā)生的關(guān)鍵部位，其中左側(cè)殼核和雙側(cè)蒼白球損傷程度是預(yù)測PSD發(fā)生的重要因素[13]。(4)其他因素，如社會(huì)心理、受教育程度等，均與PSD的發(fā)生有關(guān)[1]。

PSD的治療包括藥物和非藥物治療[1]。藥物治療主要是服用抗抑郁藥，如單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等，但該類藥物存在較多不良反應(yīng)及患者依從性差等問題。近年來，非藥物治療取得了一定效果，包括NIBS技術(shù)、心理治療、高壓氧療法、音樂療法等。

2 rTMS在PSD治療中的研究進(jìn)展

Barker等[14]于1985年報(bào)道了經(jīng)顱磁刺激技術(shù)，該技術(shù)將“8型”絕緣線圈置于顱骨表面，線圈內(nèi)循環(huán)的強(qiáng)電流可產(chǎn)生一定強(qiáng)度的脈沖磁場，磁場透過頭皮和顱骨作用于大腦皮質(zhì)，并通過感應(yīng)電流調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，從而影響神經(jīng)細(xì)胞電生理活動(dòng)。經(jīng)顱磁刺激為一種非侵入性刺激技術(shù)，可在一定程度上改變大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，具無痛、無創(chuàng)、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)。rTMS由經(jīng)顱磁刺激技術(shù)發(fā)展而來，在保持刺激強(qiáng)度不變的情況下，以l～20次/s或更高的刺激頻率連續(xù)作用于腦部某區(qū)域[15]。根據(jù)刺激頻率大小，rTMS被分為低頻(≤1 Hz)和高頻(>1 Hz)，其中低頻rTMS有抑制局部神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的作用，使局部皮質(zhì)興奮性降低，高頻rTMS有易化局部神經(jīng)細(xì)胞的作用，可使局部皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)[16-18]。

2.1 低頻rTMS療法在PSD治療中的應(yīng)用

PSD是大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下相關(guān)核團(tuán)交互作用所產(chǎn)生的功能障礙，因此rTMS不僅影響所刺激靶點(diǎn)的局部，還能影響遠(yuǎn)隔皮質(zhì)功能，而且所產(chǎn)生的正性生物學(xué)效應(yīng)在刺激停止后仍可維持一段時(shí)間[6,19]。陶希等[20]對低頻rTMS治療的65例PSD患者進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，其中對照組31例僅給予基礎(chǔ)治療和藥物治療(舍曲林)，治療組34例在基礎(chǔ)治療上增加8周的左側(cè)背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)低頻rTMS刺激(頻率1 Hz、80%運(yùn)動(dòng)閾值、每序列50個(gè)脈沖、間隔5 s、30 個(gè)序列/次)，1次/d，5次/周。治療8周后，與本組治療前比較，兩組患者漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HDRS)評分均有明顯下降，但組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后12個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，兩組患者HDRS評分進(jìn)一步下降，且治療組評分較對照組下降更明顯，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明低頻rTMS治療PSD的即刻效應(yīng)與基礎(chǔ)藥物相當(dāng)，但其在改善PSD遠(yuǎn)期效應(yīng)方面有較好作用。

2.2 低頻rTMS療法在PSD治療中的可能機(jī)制

左側(cè)DLPFC參與情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，常作為NIBS的刺激靶點(diǎn)，達(dá)到改善患者情緒障礙的作用，低頻rTMS產(chǎn)生治療效果的原因可能與腦內(nèi)5-羥色胺攝取水平下降有關(guān)[6，19]。5-羥色胺作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)，卒中等病變可使5-羥色胺及其受體表達(dá)出現(xiàn)異常，從而發(fā)生抑郁等情緒障礙。通過低頻rTMS可減少由5-羥色胺攝取過多或功能活動(dòng)降低所導(dǎo)致的負(fù)性抑制作用，從而改變患者的抑郁狀態(tài)。陶希等[20]的研究同時(shí)將檢測血漿5-羥色胺濃度作為評價(jià)指標(biāo)，分別于治療后和隨訪時(shí)顯示，兩組患者5-羥色胺濃度在本組治療前后的差異及治療后組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。因此，rTMS的抗抑郁效應(yīng)可能并不僅依賴于血漿5-羥色胺濃度的變化。該項(xiàng)指標(biāo)尚不能作為改善抑郁狀態(tài)效果的評定標(biāo)準(zhǔn)，其原因由于血-腦屏障可能對5-羥色胺的通透性極低，使其轉(zhuǎn)運(yùn)受限，故外周血5-羥色胺水平并不能準(zhǔn)確反映中樞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的遞質(zhì)改變。

Sallustio等[21]利用低頻rTMS(頻率1 Hz)刺激卒中患者大腦皮質(zhì)，經(jīng)彩色多普勒超聲觀察顯示，低頻rTMS可在一定程度上調(diào)節(jié)腦血管反應(yīng)活性。該研究表明，低頻rTMS可通過促進(jìn)卒中后腦血管的自身調(diào)節(jié)作用，緩解卒中損傷區(qū)域的功能缺損，從神經(jīng)生物因素作用方面使PSD癥狀減輕。因此，對卒中患者腦血流量的上調(diào)作用可能是低頻rTMS改善PSD的作用機(jī)制之一。

綜上，低頻rTMS對PSD患者的抑郁狀態(tài)有改善作用。我們認(rèn)為，對其治療機(jī)制的研究，由于受試者腦內(nèi)5-羥色胺及受體檢測不便開展，因此，動(dòng)物模型的建立將有助于進(jìn)一步探討。

2.3 高頻rTMS療法在PSD治療中的應(yīng)用及其可能的機(jī)制

Gu和Chang[22]開展了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，該研究對24例慢性期PSD患者進(jìn)行了2周的高頻rTMS刺激，試驗(yàn)組患者12例除基礎(chǔ)藥物治療和運(yùn)動(dòng)療法外，同時(shí)進(jìn)行高頻rTMS治療(頻率10 Hz、110%運(yùn)動(dòng)閾值、每個(gè)序列10個(gè)脈沖、間隔5 s、20個(gè)序列/次、總脈沖10 000個(gè))，刺激部位為左側(cè)DLPFC，1次/d，共10次。假刺激組則將線圈置于與頭皮成90°的位置完成試驗(yàn)，刺激參數(shù)與試驗(yàn)組一致。在試驗(yàn)前后對所有患者進(jìn)行Beck抑郁自評問卷(Beck depression inventory，BDI)和HDRS評分評定情緒狀況。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療后10 d時(shí)BDI和HDRS評分均低于治療前[BDI評分:(14.7±2.6)分比(22.9±5.6)分，HDRS評分:(6.8±0.6)分比(10.0±1.3)分；均P<0.05]，且試驗(yàn)組評分較假刺激組下降更明顯，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[BDI評分：(14.7±2.6)分比(22.8±3.5)分，HDRS評分：(6.8±0.6)分比(10.3±0.6)分；均P<0.05]。VanDerwerker等[23]對3例PSD患者進(jìn)行了24次的高頻rTMS治療(頻率10 Hz、120%運(yùn)動(dòng)閾值、每個(gè)序列10個(gè)脈沖、間隔5 s、10個(gè)序列/次、總脈沖5 000個(gè))，刺激部位仍為左側(cè)DLPFC。治療結(jié)束后，患者健康問卷-9評分均由輕中度抑郁狀態(tài)恢復(fù)至無抑郁狀態(tài)(治療前3例患者評分分別為11、6、11分，治療后分別為2、3、4分)。EI Arfani等[24]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高頻rTMS刺激后，大鼠腦內(nèi)5-羥基吲哚乙酸減少，而5-羥基吲哚乙酸是5-羥色胺的代謝產(chǎn)物。因此，高頻rTMS可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)5-羥色胺的代謝水平，進(jìn)而改善PSD癥狀。

2.4 高頻rTMS與低頻rTMS療法在PSD治療中的對比研究

Kim等[25]進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，將PSD患者分為高頻rTMS組和低頻rTMS組，每組6例，刺激部位為左側(cè)DLPFC，共進(jìn)行10次治療。結(jié)果顯示，高頻rTMS組治療后BDI評分顯著低于低頻rTMS組(P<0.05)，表明以左側(cè)DLPFC作為治療靶點(diǎn)，高頻rTMS治療能明顯改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，幫助建立正面健康情緒。有研究認(rèn)為，由于左側(cè)DLPFC參與正性情緒的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)，而右側(cè)DLPFC參與負(fù)性情緒的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)，PSD患者左側(cè)DLPFC功能異常減弱，右側(cè)則增強(qiáng)[13]。因此，可以利用高頻rTMS興奮左側(cè)DLPFC，或低頻rTMS抑制右側(cè)DLPFC，均有可能起到治療PSD的作用。Rossini等[26]將74例PSD患者隨機(jī)分為高頻組(32例)和低頻組(42例)，分別對其使用高頻rTMS(10 Hz)刺激左側(cè)DLPFC和低頻rTMS(1 Hz)刺激右側(cè)DLPFC，評價(jià)兩種治療對抑郁癥狀的改善作用。結(jié)果顯示，與治療前比較，兩種方式均可使患者的HDRS評分顯著降低[高頻組：(13.3±3.5)分比(23.5±3.3)分，低頻組:(14.5±4.6)分比(24.0±3.5)分；均P<0.05]，但治療后的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上，高頻或低頻rTMS刺激對PSD患者抑郁癥狀均有改善作用，可作為PSD的治療選擇。

3 tDCS在PSD治療中的研究進(jìn)展

tDCS是一種非侵入性、低強(qiáng)度、利用恒定微電流(1～2 mA)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的技術(shù)，主要通過放置于頭皮的兩個(gè)電極片，以微弱的直流電作用于大腦皮質(zhì)，改變神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的電壓差，從而改變神經(jīng)細(xì)胞的放電閾值，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性[27-29]。當(dāng)陽極直流電作用于神經(jīng)細(xì)胞胞體或樹突時(shí)，其靜息電位值降低，引起神經(jīng)細(xì)胞放電增加，產(chǎn)生去極化現(xiàn)象，興奮性被激活；反之，陰極直流電會(huì)使相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞興奮性受抑制。已有多項(xiàng)tDCS用于重度抑郁癥治療和預(yù)防的研究[30-32]，tDCS用于PSD治療的研究也逐漸受到重視[33]。

3.1 tDCS在PSD治療中的應(yīng)用

Valiengo等[34]對48例PSD患者進(jìn)行了為期6周的隨機(jī)對照雙盲研究，對照組(24例)僅給予卒中后基礎(chǔ)藥物(無抗抑郁藥物)和假刺激治療，試驗(yàn)組(24例)在對照組基礎(chǔ)上增加了tDCS刺激，陽極放于左側(cè)DLPFC，陰極作為參考電極放于右側(cè)DLPFC，強(qiáng)度2 mA，時(shí)間30 min，1次/d，共進(jìn)行12次。兩組患者分別于治療前后統(tǒng)一采用HDRS評分進(jìn)行評定。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HDRS評分明顯低于對照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(9.67±4.81)分比(16.36±3.51)分，P<0.05]，試驗(yàn)組中有5例患者抑郁程度緩解，而對照組患者抑郁程度無緩解。研究表明，tDCS可以作為一種治療PSD的有效手段。An等[35]采用同樣的方法對40例PSD患者進(jìn)行了隨機(jī)對照試驗(yàn)，患者分組、電極片位置和刺激參數(shù)等與上述研究一致，共施行4周20次的治療，評定采用BDI評分。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后BDI評分顯著低于對照組[(16.8±4.6)分比(37.8±6.1)，P<0.05]，患者抑郁癥狀改善明顯。Bueno等[36]采用tDCS對1例PSD患者進(jìn)行觀察，與上述兩項(xiàng)研究不同之處在于加入了抗抑郁藥物，即患者在治療期間服用氟西汀40 mg/d，其余治療包括刺激參數(shù)等均與上述研究一致。經(jīng)過10次治療后，患者HDRS評分自17分降至9分，癥狀明顯改善。但需指出的是，伴隨藥物治療會(huì)影響tDCS對神經(jīng)細(xì)胞的可塑性作用，即對PSD患者的改善作用。有實(shí)驗(yàn)研究表明，心境穩(wěn)定劑(如碳酸鋰、丙戊酸鹽和卡馬西平等)可減少甚至消除陽極tDCS對靶區(qū)域皮質(zhì)的興奮性[37]。西酞普蘭可通過提高谷氨酸及其受體的長時(shí)程增強(qiáng)樣效應(yīng)，從而增強(qiáng)tDCS對神經(jīng)細(xì)胞的可塑性作用[38]。Brunoni等[39]研究認(rèn)為，PSD患者在服用舍曲林的同時(shí)接受tDCS治療，其抑郁癥狀的改善優(yōu)于僅接受舍曲林治療或僅接受tDCS治療。因此，治療PSD的最好方法是通過聯(lián)合不同的治療以最大限度地提高神經(jīng)細(xì)胞的可塑性。另外，也有研究對陰極電極片，即參考電極的放置位置進(jìn)行了相關(guān)研究[40-41]。理論上，陽極tDCS放于左側(cè)DLPFC，陰極tDCS放于右側(cè)DLPFC的方式比電極片的其他放置方式更有助于改善PSD患者的抑郁癥狀，因可同時(shí)刺激雙側(cè)前額葉，使治療效應(yīng)最大化。但相比于陰極tDCS放于如右側(cè)眶上區(qū)或右側(cè)額葉等其他區(qū)域，右側(cè)DLPFC并不會(huì)比其他位置產(chǎn)生更大的治療效應(yīng)。而陰極tDCS放于右側(cè)眶上區(qū)或DLPFC偏外側(cè)區(qū)(F8)，可與DLPFC一樣都獲得較好的療效，包括調(diào)節(jié)5-羥色胺系統(tǒng)和增強(qiáng)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞的可塑性。而對于左側(cè)卒中導(dǎo)致的PSD患者，不推薦將陰極tDCS放置于肩胛帶等區(qū)域，而應(yīng)放于右側(cè)DLPFC或眶上區(qū)，這對抑郁的改善作用更加明顯。

3.2 tDCS在PSD治療中的可能機(jī)制

tDCS療法對PSD可能機(jī)制主要為神經(jīng)生理學(xué)作用。研究認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦(limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)是調(diào)節(jié)情緒和認(rèn)知的關(guān)鍵神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，而額葉-邊緣葉系統(tǒng)是LCSPT網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)重要分支，其中DLPFC對邊緣系統(tǒng)抑制作用的減弱將會(huì)導(dǎo)致負(fù)性情緒的出現(xiàn)[42-44]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，左側(cè)大腦半球，尤其左側(cè)額葉損傷患者PSD患病率更高，可以出現(xiàn)典型的淡漠和抑郁癥狀[45]。因此，上述研究結(jié)果為選擇DLPFC作為tDCS刺激靶點(diǎn)治療PSD提供了依據(jù)。有研究證實(shí)，PSD患者腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotropic factor， BDNF)含量下降[46-47]。腦內(nèi)BDNF水平的降低可以導(dǎo)致情緒失調(diào)和海馬功能喪失。BDNF還可通過受體酪氨酸激酶B營養(yǎng)5-羥色胺能神經(jīng)細(xì)胞和多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的合成和釋放，從而調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和情緒。當(dāng)PSD患者左側(cè)DLPFC接受陽極tDCS刺激時(shí)，通過LCSPT網(wǎng)絡(luò)興奮海馬、扣帶回、殼核和丘腦，并且經(jīng)胼胝體激活對側(cè)相應(yīng)區(qū)域，可增強(qiáng)紋狀體和中腦邊緣系統(tǒng)區(qū)域5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的釋放，還可直接促進(jìn)BDNF表達(dá)水平的提高，間接影響5-羥色胺能神經(jīng)細(xì)胞和多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞的活性，促進(jìn)5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的合成，從而在遞質(zhì)水平改善PSD患者的抑郁癥狀[48]。

4 展望

rTMS已作為治療藥物耐受性重度抑郁癥(至少兩種抗抑郁藥治療反應(yīng)較差)的方法之一[49-51]，其在重度抑郁癥的應(yīng)用為A級推薦[52]。rTMS在PSD的應(yīng)用尚無相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分析其原因可能有幾方面：(1)NIBS技術(shù)的干預(yù)多偏向經(jīng)驗(yàn)性，在治療方案上除刺激部位多選擇DLPFC外，其他如刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間、治療療程等均不盡相同，并且遠(yuǎn)期隨訪的研究較少。Sasaki等[53]研究表明，高頻rTMS作用于背側(cè)扣帶回皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)對于改善PSD患者的癥狀有一定效果，認(rèn)為可將這兩個(gè)刺激靶點(diǎn)作為研究方向之一。(2)大多研究為小樣本、單中心試驗(yàn)，存在潛在的選擇性偏倚。(3)對于NIBS治療PSD的評價(jià)方法均為主觀化的半定量心理量表，應(yīng)加入功能影像學(xué)等客觀化方法，通過腦內(nèi)的功能連接或神經(jīng)纖維束的完整性對治療效果進(jìn)行評價(jià)[54]。基于當(dāng)前的研究證據(jù)，NIBS技術(shù)能夠有效的改善PSD癥狀，且不良反應(yīng)較少。未來可對NIBS技術(shù)治療PSD進(jìn)行大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以及遠(yuǎn)期隨訪觀察，并且根據(jù)卒中病變部位對患者的刺激部位和參數(shù)進(jìn)行比較性研究，提升其循證級別。