奧沙利鉑熱化療治療Ⅳ期消化道腫瘤的療效與對(duì)患者免疫功能的影響①

肖 楊 趙 鵬 王大慶 侯倩倩 楊 芳 石慶芳

(哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，衡水 053000)

消化道腫瘤類型相對(duì)較多，包括：食道癌、胃癌、腸癌、肝膽胰腺癌等[1]，發(fā)病早期臨床癥狀缺乏特異性，多數(shù)患者一旦確診已經(jīng)是中、晚期，導(dǎo)致患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)消化道腫瘤常伴有腹腔、網(wǎng)膜及肝臟轉(zhuǎn)移，部分患者常有腹脹、腹痛、少食及黃疸等，由于晚期消化道腫瘤患者難以手術(shù)治療，患者對(duì)于全身靜脈化療耐受性較差，導(dǎo)致患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，生存率較低[2]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究表明：熱化療是指將化療與熱療相互結(jié)合的腫瘤治療方法，能發(fā)揮化療藥物的熱效應(yīng)，藥物進(jìn)入腫瘤組織溫度上升到有效的治療溫度，維持一定時(shí)間，利用正常組織與腫瘤具有溫度耐受性差異而達(dá)到治療效果。鉑類是臨床上各類惡性腫瘤常用的化療藥物，其與多種抗腫瘤藥物之間無交叉耐藥性，成為常用的抗腫瘤藥物。國(guó)外學(xué)者研究表明[4]：順鉑用于惡性腫瘤中近期療效率為16.0%～20.0%，但是順鉑與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時(shí)難以獲得理想的效果，反而會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。奧沙利鉑屬于鉑類細(xì)胞毒藥物，能作用于DNA形成鏈內(nèi)與鏈間交聯(lián)，從而能抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用及抗腫瘤活性[5]。研究表明：將奧沙利鉑用于Ⅳ期消化道腫瘤患者中效果理想，有助于提高臨床療效，改善機(jī)體免疫功能，不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率[6,7]，但是該治療方案在我院效果尚未得到驗(yàn)證[3]。因此，本課題選取2011年1月～2017年6月入院治療的 Ⅳ 期消化道腫瘤患者160例，探討奧沙利鉑熱化療在Ⅳ期消化道腫瘤患者中的療效觀察及對(duì)患者免疫功能的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2011年1月～2017年6月入院治療的 Ⅳ 期消化道腫瘤患者160例，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組80例，男42例，女38例，年齡18～74歲，平均(53.69±5.71)歲，功能狀態(tài)評(píng)分2～3分，平均(2.15±0.74)分。腫瘤類型：胃癌30例，結(jié)直腸癌47例，其他3例。觀察組80例，男41例，女39例，年齡18～75歲，平均(53.69±5.71)歲，功能狀態(tài)評(píng)分2～3分，平均(2.15±0.74)分。腫瘤類型：胃癌31例，結(jié)直腸癌46例，其他2例。本課題得到醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，患者及家屬對(duì)治療方案具備知情權(quán)。兩組性別、年齡、功能狀態(tài)評(píng)分及腫瘤類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1納入、排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合消化道腫瘤臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，均經(jīng)過影像、手術(shù)病理檢查最終確診；②腫瘤分期均為Ⅳ期，且均不適宜手術(shù)治療；③KSP≥70分，預(yù)期生存期超過3個(gè)月。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎功能異常及伴有明顯精神異常者；②合并接受手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療等抗腫瘤治療者；③合并活動(dòng)性感染及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者。

1.2.2實(shí)驗(yàn)方法 兩組化療前均給予無羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑預(yù)防嘔吐反應(yīng)，常規(guī)給予患者保肝、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療；對(duì)于≥Ⅲ度骨髓抑制者皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子。對(duì)照組：采用奧沙利鉑全身靜脈化療，取130 mg/m2奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962)、500 ml 濃度5%葡萄糖溶液；觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合深部熱療增敏治療。奧沙利鉑用藥1/3后進(jìn)行熱療，具體操作方法如下：患者取仰臥位姿勢(shì)，全身熱療定位上界為劍突下2橫指，下界為恥骨聯(lián)合上2 cm，兩側(cè)均為雙側(cè)腋前線，機(jī)頭至皮膚距離25～30 cm，實(shí)行遠(yuǎn)距離，大視野，大功率、大深度加熱，輸出功率為0～900 W，透熱深度大于8 cm，過程中采用熱電偶精確測(cè)溫，體溫自動(dòng)控制技術(shù)，繪制溫度-功率時(shí)間曲線圖，保證體溫?cái)?shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，從而提高熱療效果，使得腫瘤內(nèi)的溫度達(dá)到42.5℃以上，維持一定時(shí)間，熱療期間注意患者的主訴，保證患者治療的安全性，每3周治療1次，兩組均連續(xù)治療2個(gè)周期。第1～14天口服50 mg替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140138)，每天2次，治療完畢后對(duì)兩組療效進(jìn)行評(píng)估。

1.2.3觀察指標(biāo) ①療效率：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)對(duì)兩組完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及無效(PD)角度對(duì)患者療效率進(jìn)行評(píng)估。療效率=CR率+PR率[9,10]。②淋巴細(xì)胞水平測(cè)定：兩組治療前、2個(gè)化療周期治療后次日早晨空腹取靜脈血3 ml，4 500 r/min離心15 min，完成血清分離后采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組治療前、2周期治療后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平，有關(guān)操作嚴(yán)格遵循儀器操作說明書完成[11,12]。③毒副反應(yīng)發(fā)生率：采用國(guó)立癌癥研究所毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)4.0標(biāo)準(zhǔn)[13,14]對(duì)兩組白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行評(píng)估。④生存期。對(duì)兩組進(jìn)行36個(gè)月隨訪，記錄并統(tǒng)計(jì)兩組生存期并繪制OS曲線。

2 結(jié)果

2.1兩組療效率比較 見表1。觀察組采用奧沙利鉑熱化療治療后療效率為47.50%，高于對(duì)照組25.00%(P<0.05)。

2.2兩組免疫功能水平比較 見表2。觀察組與對(duì)照組治療前、2周期治療后NK細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組與對(duì)照組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組2周期治療后CD8+水平低于治療前(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 見表3。觀察組2周期治療后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應(yīng)發(fā)生率，均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4兩組生存期比較 見圖1。對(duì)兩組均進(jìn)行36個(gè)月隨訪，觀察組治療后中位生存期為15.68個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組8.84個(gè)月(P<0.05)。

表1兩組療效率比較[n(%)]

Tab.1Comparisonoftreatmentefficiencybetweentwogroups[n(%)]

GroupsnCRPRSDPDTreatment efficiencyObservation group803(3.75)35(43.75)27(33.75)15(18.75)38(47.50)Control group800(0.00)20(25.00)32(40.00)28(35.00)20(25.00)χ24.128P0.042

GroupCD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NKObservation groupBefore treatment55.38±10.5125.43±11.0936.39±8.410.70±0.129.04±0.122 cycles of chemotherapy68.52±12.0536.74±12.4324.35±7.461.51±0.389.10±0.13t9.3526.7398.95810.5921.204P0.0000.0000.0000.0000.063Control groupBefore treatment55.36±10.5025.61±11.1036.71±8.430.70±0.119.08±0.132 cycles of chemotherapy59.38±11.8430.44±11.4329.85±7.891.02±0.219.11±0.14t11.20512.59610.8848.9577.849P0.0000.0000.0000.0000.067tobservation group vs control group7.4616.9278.49810.94212.105Pobservation group vs control group0.0000.0000.0000.0000.083

表3兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

Tab.3Comparisonofadversereactionsincidencebetweentwogroups[n(%)]

GroupnLeukocyteHemoglobinPlateletsHair lossGastrointestinalsymptomsPeripheralneurological symptomsObservation group80211111222314Control group80462833504236χ26.6566.0028.7297.6213.7987.457P0.009 80.0140.0030.005 80.046 10.006 3

圖1 兩組生存期比較Fig.1 Comparison of survival of two groups

3 討論

Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，為了延長(zhǎng)患者生命，多數(shù)患者選擇化療治療[15,16]。但是，由于病灶的侵襲導(dǎo)致患者對(duì)于全身靜脈化療耐受性較差，再加上全身靜脈化療時(shí)對(duì)機(jī)體免疫功能影響較大，容易進(jìn)一步加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展，影響患者健康及生活[17,18]。

近年來，奧沙利鉑熱化療在消化道惡性腫瘤患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究中，觀察組采用奧沙利鉑熱化療治療后療效率為47.50%，高于對(duì)照組25.00%(P<0.05)。由此看出：將奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者中有助于獲得較高療效，利于患者恢復(fù)。熱化療屬于是一種新型的治療方案，是指將化療與熱療相互結(jié)合應(yīng)用于腫瘤治療中，能充分發(fā)揮熱療與化療兩種治療方法的優(yōu)勢(shì)，從而使得腫瘤組織溫度上升到有效的溫度，并維持一定時(shí)間。熱化療臨床應(yīng)用是主要利用正常組織與腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受性的差異進(jìn)行治療，該方法既可以達(dá)到腫瘤細(xì)胞凋亡，又不會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生明顯的損傷。同時(shí)，利用熱化療能增強(qiáng)化療效果，有助于提高腫瘤內(nèi)的溫度，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率[19,20]。本研究中，觀察組2周期治療后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、脫發(fā)、消化道癥狀及周圍神經(jīng)癥狀等毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。提示：將奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道惡性腫瘤患者中藥物安全性較高，能降低毒副反應(yīng)發(fā)生率[21，22]。循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明[23，24]：將熱化療用于惡性腫瘤能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，在較短的時(shí)間內(nèi)將腫瘤細(xì)胞殺死。奧沙利鉑屬于是鉑類細(xì)胞毒性藥物，其能抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，發(fā)揮良好的抗腫瘤活性。腫瘤細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)過程中能通過錯(cuò)誤配對(duì)修復(fù)功能誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，但是部分腫瘤細(xì)胞能繞過鉑類的DNA片段繼續(xù)復(fù)制產(chǎn)生耐藥性[25,26]。臨床上奧沙利鉑使用時(shí)配合替吉奧進(jìn)行化療則能協(xié)調(diào)兩種方案優(yōu)勢(shì)，通過影響腫瘤細(xì)胞膜狀態(tài)與功能，減少化療藥物的使用，能降低細(xì)胞毒性作用；高熱能抑制腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA與蛋白的合成，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡；同時(shí)，奧沙利鉑熱化療具有定向性，能激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，利于患者恢復(fù)[27]。本研究中，觀察組與對(duì)照組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組2周期治療后CD8+水平低于治療前(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組2周期治療后CD8+水平低于對(duì)照組(P<0.05)。消化道腫瘤患者發(fā)病后機(jī)體免疫相對(duì)較低，會(huì)產(chǎn)生一些免疫抑制因子，造成細(xì)胞免疫機(jī)能受損，部分患者無法承受靜脈給藥引起的毒副反應(yīng)，而奧沙利鉑熱化療則能改善患者免疫，提高T淋巴細(xì)胞對(duì)于癌細(xì)胞的攻擊，增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性，從而能提高患者生存期[28，29]。本研究中，對(duì)兩組均進(jìn)行36個(gè)月隨訪，觀察組治療后中位生存期為15.68個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組8.84個(gè)月(P<0.05)。但是，患者采用奧沙利鉑熱化療時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者生命體征，對(duì)于可能出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行預(yù)見性干預(yù)，提高患者治療依從性、配合度，使得患者的治療更具科學(xué)性、合理性[30]。

綜上所述，奧沙利鉑熱化療用于Ⅳ期消化道腫瘤患者中有助于提高臨床療效，改善機(jī)體免疫功能，不會(huì)增加毒副反應(yīng)發(fā)生率，能延長(zhǎng)患者生存期，值得推廣應(yīng)用。