英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎患者血清堿性磷酸酶水平的影響及療效分析

陶 洪 鄭建國(guó) 葉 青 付 坤 曹小燕 程曉莉

(十堰市人民醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院)風(fēng)濕免疫科，十堰442000)

銀屑病是臨床中常見(jiàn)的一種慢性炎癥皮膚疾病，其復(fù)發(fā)率高，在病理類(lèi)型中以斑塊型銀屑病較為多見(jiàn)。銀屑病關(guān)節(jié)炎(Psoriatic arthritis,PsA)患者除了可出現(xiàn)典型的皮膚損害臨床癥狀外，還以侵犯外周、中軸關(guān)節(jié)為主要臨床表現(xiàn)[1，2]。目前臨床治療PsA主要以甲氨蝶呤、來(lái)氟米特藥物治療為主，但近年來(lái)較多文獻(xiàn)報(bào)道甲氨蝶呤聯(lián)合英夫利昔單抗治療可迅速改善關(guān)節(jié)炎患者主要臨床癥狀及體征，降低其炎性活動(dòng)指標(biāo)水平[3，4]。為此，本文收集了66例PsA患者的臨床資料，旨在探討英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤PsA患者的血清堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)水平的影響及臨床療效，現(xiàn)在報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2015年1月～2016年8月收治的PsA患者66例。根據(jù)數(shù)字隨機(jī)法將患者分為對(duì)照組及觀察組，每組患者33例。觀察組：男19例，女14例，年齡20～69歲，平均(35.63±6.12)歲；病程1.23～4.69年，平均(3.56±1.29)年。對(duì)照組：男18例，女15例，年齡20～70歲，平均(35.94±6.25)歲；病程1.31～4.70年，平均(3.52±1.28)年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診為PsA，診斷結(jié)果符合滿足Moll和Wright的PsA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)者[5]；②無(wú)凝血功能障礙者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝等臟器疾者；②紅皮病型或膿皰型銀屑病者；③合并活動(dòng)性結(jié)核病者。

1.2方法

1.2.1藥物治療 給予對(duì)照組患者甲氨蝶呤進(jìn)行治療，甲氨蝶呤(生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片)初始劑量為7.5 mg/周，逐漸加量至15～25 mg/周，以患者可接受的最大耐受量維持。觀察組采用英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行治療，每周平均劑量(15.36±1.69)mg。甲氨蝶呤用量與對(duì)照組一致，每周平均劑量(15.27±1.78)mg，入組后在0、2、6、14、22、24周時(shí)間點(diǎn)輸注英夫利昔單抗(商品名類(lèi)克，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20060024，生產(chǎn)公司：瑞士Cilag A G)，每次劑量為3 mg/kg，輸液時(shí)間>2 h。兩組患者均治療24周。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者治療24周后的臨床療效。主要療效指標(biāo)：比較兩組患者第2、14、24周較0周時(shí)達(dá)到PsA療效標(biāo)準(zhǔn)[6](PsARC)及 PASI50改善率。次要療效指標(biāo)：①第2、14、24周較基線獲得PASI70/90改善患者的比率。②PsARC：治療后至少達(dá)到腫脹關(guān)節(jié)評(píng)分、壓痛關(guān)節(jié)評(píng)分、患者總體評(píng)價(jià)、醫(yī)師綜合評(píng)價(jià)中2項(xiàng)的改善。③PASI50、PASI70、PASI90改善：治療后PASI評(píng)分獲得50%、70%、90%的改善，PASI評(píng)分由兩位資深醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，以一致結(jié)果為最后結(jié)論。(2)比較兩組患者血清ALP水平變化情況。(3)記錄并比較兩組患者不良反應(yīng)情況，比如皮疹等。

1.2.3標(biāo)本收集及檢測(cè) 于不同治療時(shí)間點(diǎn)采集患者清晨空腹靜脈血3～5 ml送至檢驗(yàn)科，分離血清，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清ALP水平。

2 結(jié)果

2.1主要療效指標(biāo) 對(duì)照組患者治療2、14、24周時(shí)分別有12例(36.36%)、16例(48.48%)、23例(69.69%)患者達(dá)到 PsARC、PASI50改善；觀察組患者治療2、14、24周時(shí)分別有18例(54.54%)、24例(72.72%)、30例(90.90%)患者達(dá)到 PsARC、PASI50改善。兩組患者治療14、24周 PsARC、PASI50改善率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2分別為4.062、4.694，P均<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2次要療效指標(biāo) 對(duì)照組治療第24周時(shí)21例(63.63%)達(dá)到PASI70改善，16例(48.48%)達(dá)到PASI90改善，明顯低于觀察組28例(84.84)、29例(87.87%)(χ2分別為3.882、11.803，P均<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后ALP水平變化情況 兩組患者治療后ALP水平較治療前明顯下降，其中觀察組下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4不良反應(yīng) 兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組患者出現(xiàn)1例(3.03%)胃腸道反應(yīng)，1例(3.03%)輸液反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)2例(6.06%)反復(fù)外感、2例(6.06%)胃腸道不適，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者PsARC、PASI50改善情況[n(%)]

Tab.1ImprovementofPsARCandPASI50intwogroupsofpatientsatdifferenttimepoints[n(%)]

GroupsnPsARC and PASI50 improvementSecond weeksFourteenth weeksTwenty-fourth weeksObservation group3312(36.36)16(48.48)1)23(69.69)1)Control group3318(54.54)24(72.72)30(90.90)

Note：Compared with the control group，1)P<0.05.

表2不同時(shí)間點(diǎn)兩組患者PASI70、PASI90改善情況[n(%)]

Tab.2ImprovementofPASI70andPASI90intwogroupsofpatientsatdifferenttimepoints[n(%)]

GroupsnSecond weeksPASI70 improvePASI90 improveFourteenth weeksPASI70 improvePASI90 improveTwenty-fourth weeksPASI70 improvePASI90 improveObservation group3313(39.39)9(27.27)18(54.54)16(48.48)28(84.84)1)29(87.87)1)Control group3310(30.30)7(21.21)13(39.39)10(30.30)21(63.63)16(48.48)

Note：Compared with the control group，1)P<0.05.

表3兩組治療前后ALP水平變化情況(U/L)

Tab.3ChangesofALPlevelintwogroupsbeforeandaftertreatment(U/L)

GroupsnBefore treatmentAfter treatmentObservation group3395.61±21.6340.15±15.631)2)Control group3394.16±22.1572.15±20.011)

Note：Compared with the same group before treatment,1)P<0.05；after treatment compared with the control group,2)P<0.05.

3 討論

PsA作為一類(lèi)與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，在皮膚表現(xiàn)癥狀的基礎(chǔ)上，患者以外周、中軸關(guān)節(jié)的侵蝕為主要特征，受累關(guān)節(jié)、周?chē)つw外觀常見(jiàn)紅腫，患者自感疼痛，其中以末端指(趾)節(jié)間關(guān)節(jié)病變比例較高[7-9]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，在關(guān)節(jié)炎疾病中，機(jī)體炎癥狀態(tài)是關(guān)節(jié)破壞的重要介質(zhì)，PsA患者在多關(guān)節(jié)受累的基礎(chǔ)上，隨著病情的進(jìn)展可引起患者臟器功能受累，比如心臟肥大、傳導(dǎo)阻滯、肺纖維化及胃腸道炎性化疾病[10，11]。因目前臨床研究對(duì)于PsA具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但較多學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病與患者自身免疫功能、遺傳因素、內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂等因素相關(guān)，因此其治療以控制患者病情進(jìn)展為主要目的。目前臨床治療關(guān)節(jié)炎藥物類(lèi)型主要包括非甾類(lèi)的對(duì)抗炎癥藥物、抗風(fēng)濕藥物等，其中具有代表性的藥物分別為甲氨蝶呤、來(lái)氟米特[12，13]。較多文獻(xiàn)報(bào)道，非甾類(lèi)的對(duì)抗炎癥藥物聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療較單類(lèi)藥物治療效果更佳，在改變?nèi)~酸利用途徑的基礎(chǔ)上，抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性反應(yīng)，可達(dá)阻斷炎癥細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的目的[14]。

甲氨蝶呤作為一種慢作用抗風(fēng)濕藥，在近年來(lái)藥理研究中發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤相對(duì)于其他免疫抑制劑來(lái)說(shuō)，其臨床療效低于來(lái)氟米特，另一方面與腫瘤壞死因子拮抗劑比較，甲氨蝶呤其臨床療效不及阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗，但因其價(jià)格低廉、患者依從性較高，甲氨蝶呤在臨床治療PsA中臨床療效還是值得肯定的[15]。近年來(lái)生物制劑的研發(fā)、使用是臨床研究重點(diǎn)課題，英夫利昔單抗本質(zhì)為人-鼠嵌合性單克隆抗體，其藥理作與甲氨蝶呤相似，可與TNF-α以可溶、透膜形式進(jìn)行高親和力結(jié)合，從而降低TNF-α與受體的結(jié)合，使TNF失去活性。本組研究中，采用不同給藥方案對(duì)PsA患者進(jìn)行了對(duì)照治療，整理結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組患者治療后第2、14、24周時(shí)其達(dá)到PsARC、PASI50改善者分別有54.54%、72.72%、90.90%，明顯優(yōu)于對(duì)照組，在PASI70、PASI90改善中，于治療后第24周，觀察組達(dá)標(biāo)率仍然優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步提示了英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療PsA臨床效率顯著。筆者認(rèn)為，英夫利昔單抗雖然在臨床中運(yùn)用治療的時(shí)較長(zhǎng)，但其藥理毒性及不良反應(yīng)仍然是治療過(guò)程中需要著重注意的重點(diǎn)，其中輸液反應(yīng)、免疫原性、感染發(fā)生機(jī)率較高，但在本組研究中，觀察組僅出現(xiàn)1例輸液反應(yīng)，筆者認(rèn)為與本組研究治療中嚴(yán)密監(jiān)護(hù)相關(guān)。此外，本組研究觀察了治療前后患者血清ALP水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)觀察組治療后ALP下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，ALP作為臨床常見(jiàn)的炎性指標(biāo)，其水平下調(diào)對(duì)改善患者臨床癥狀意義重大。

綜上所述，英夫利昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤PsA臨床療效顯著，可有效降低患者血清堿性磷酸酶水平，安全性高，值得推廣。