肝臟離段聯(lián)合門靜脈結(jié)扎二期肝切除術(shù)的研究進展

計鳳鳴，鄒浩，王連敏，張小文

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 肝膽胰外科二病區(qū)，云南 昆明 650101）

由肝癌導致的全球病死率每年都在不斷增加，盡管經(jīng)肝動脈化療栓塞、射頻消融、分子靶向治療、免疫治療等多元化的治療手段為肝癌患者帶來的更多生存的機會，但手術(shù)切除仍是治療肝癌最有效的方法[1]。術(shù)前肝功能以及殘余肝體積（FLR）是肝切除術(shù)前評估的重要指標，如術(shù)前肝功能正常，無肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)疾病的患者，F(xiàn)LR/全肝體積（TLV）＞25%即可耐受較大范圍的肝切除術(shù)；對于術(shù)前存在慢性肝病而未合并肝硬化的患者，F(xiàn)LR/TLV要求達到30%以上；術(shù)前已發(fā)生肝硬化而尚未出現(xiàn)門脈高壓的患者，F(xiàn)LR/TLV要求達到40%以上[2]。門靜脈栓塞術(shù)（PVE）、門靜脈結(jié)扎術(shù)（PVL）都曾被作為刺激FLR增長的有效方法，但4～8周的二期手術(shù)等待時間使一部分患者因為腫瘤的進展而最終失去了根治性手術(shù)的機會[3]。因此，如何在短期內(nèi)快速刺激FLR的增長以提高手術(shù)切除率是肝臟外科醫(yī)生亟待解決的問題。

1 關(guān)于肝臟離段聯(lián)合門靜脈結(jié)扎二期肝切除術(shù)（ALPPS）的誕生及現(xiàn)狀

2007年由Schlit首次提出了ALPPS：其原本打算為1例高位肝門部膽管癌的患者施行擴大右半肝切除術(shù)，因術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者的FLR過小，故為該患者施行姑息性膽管-空腸吻合術(shù)，為了充分暴露手術(shù)野并完成高位膽腸吻合，Schlit沿鐮狀韌帶右側(cè)緣將肝實質(zhì)原位離段，并結(jié)扎門靜脈右支以減少腫瘤血供?；颊哂谛g(shù)后第8天復查CT意外發(fā)現(xiàn)左肝體積明顯增大，于是Schlit再次為患者施行擴大右半肝切除術(shù)，術(shù)后患者未發(fā)生肝功能衰竭并快速康復[4]。

ALPPS自2007年首次實施至2012年正式提出之后[5]，國際許多大型肝臟外科中心已先后實施數(shù)百例，通過一期手術(shù)結(jié)扎門靜脈右支和施行肝實質(zhì)離段，ALPPS能在短期內(nèi)快速刺激FLR增長65%～95%[6]，其相比于PVE及PVL造成的1/3的患者因FLR增長不足而失去二期手術(shù)機會[7]，ALPPS顯著提高了肝癌患者的手術(shù)切除率，為FLR不足患者帶來了新的手術(shù)機會和根治可能；但其極高的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率至今仍是該術(shù)式未能廣泛實施的首要瓶頸（表1）。

表1 有關(guān)ALPPS的文獻回顧Table1 Review of the literature concerning ALPPS

2 關(guān)于ALPPS的基礎(chǔ)研究

2.1 ALPPS動物模型的建立

動物模型的建立一直是ALPPS基礎(chǔ)研究的重點，大鼠在研究門靜脈血流動力學變化、肝組織灌注方面較小鼠有明顯優(yōu)勢，其次大鼠模型不需要切除左肝外側(cè)葉[15]。通過分離并結(jié)扎大鼠右后葉、左外葉、左中葉和尾狀葉門靜脈分支，并在右中葉及左中葉肝裂間進行肝實質(zhì)離段，術(shù)后3 d，右中葉可見明顯增長[16]。

2.2 ALPPS短期內(nèi)使肝體積快速增長的機制[17]

2.2.1 血流動力學因素 通過結(jié)扎門靜脈右支，使殘余肝血流顯著增加是刺激肝體積增生的基礎(chǔ)[7,18]，同時施行原位肝實質(zhì)離段，避免了病肝側(cè)支循環(huán)的建立，是ALPPS的FLR增生明顯優(yōu)于PVE及PVL的主要原因[18]。

2.2.2 體液學因素 Schlegel等[19]的實驗結(jié)果表明無論是ALPPS或PVL，術(shù)后均能產(chǎn)生刺激肝細胞增殖的相關(guān)血清學因子。Shi等[20]通過對一、二期術(shù)后肝組織免疫組化結(jié)果進行對比證明ALPPS術(shù)后的小鼠其Ki-67及增殖細胞核抗原高于PVL組4倍，高于肝實質(zhì)離段組10倍；ALPPS組殘余肝的TNF-α，IL-6和HGF的表達高于對照組3倍；更有意義的是STAT3、Yap、NF-κB p65在ALPPS組中顯著表達。Dhar等[21]的動物實驗不僅同樣證明了Ki-67和IL-6在ALPPS術(shù)后明顯升高，同時還檢測到粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、血管內(nèi)皮生長因子、γ-干擾素較PVL組明顯升高。黃民等[22]通過建立ALPPS組及PVL組大鼠模型，發(fā)現(xiàn)在嚴重創(chuàng)傷刺激下導致的各種促炎及生長調(diào)節(jié)因子大量釋放，使得ALPPS組肝內(nèi)干/祖細胞活化程度明顯強于PVL組。

3 ALPPS的爭議

ALPPS最大的爭議在于其較高的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。統(tǒng)計結(jié)果顯示，ALPPS術(shù)后膽汁漏、腹腔感染、膿毒血癥、感染性休克等并發(fā)癥的發(fā)生率高達16%～64%，術(shù)后隨訪180 d病死率高達12%～23%[8-9,23-25]，其中原發(fā)性肝癌和膽管癌患者的并發(fā)癥發(fā)生率遠高于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者[10,26]，其高病死率在因膽囊癌或膽管癌需要進行膽道重建的患者中尤為明顯[8,11,26]；因此術(shù)前積極完善血管CT、胰膽管水成像等相關(guān)檢查，術(shù)中結(jié)扎門靜脈右支同時保證病肝動脈供血和靜脈回流，避免對肝十二指腸韌帶的過度解剖[24,27]，能有效降低術(shù)后病死率。其次，Joechle等[28]實驗得出，ALPPS一期術(shù)后FLR快速增長的同時，腫瘤也進一步進展，F(xiàn)ukami等[29]和Kukodo等[3]的實驗結(jié)果顯示腫瘤活檢的Ki-67在一期手術(shù)后增長近20%，這可能與結(jié)扎病肝門靜脈后，腫瘤通過其供血肝動脈代償有關(guān)[30-31]。

有關(guān)術(shù)中處理的爭議主要集中于是否在肝實質(zhì)離段面通過生物活性塑料袋包裹病肝以減輕腹腔粘連和是否在一期手術(shù)中結(jié)扎右肝管。曾有學者[32]提出在肝實質(zhì)離段面以生物活性塑料袋包裹病肝不僅可以預防腹腔粘連，還能局限肝斷面滲漏的膽汁，減輕腹腔感染。但隨著ALPPS實施例數(shù)的不斷增加，也有學者[8]認為由于一期手術(shù)與二期手術(shù)間隔時間短，并不易在腹腔形成致密粘連，而且生物活性塑料袋本身屬于異物，在部分患者因FLR增長不足無法施行根治性肝切除術(shù)的情況下，仍需接受二次手術(shù)取出留置于腹腔內(nèi)的生物活性塑料袋，增加了患者的手術(shù)創(chuàng)傷及感染風險[8]。一組來自Alvarez等[24]的數(shù)據(jù)顯示，其在肝斷面放置生物活性塑料袋的病例中，術(shù)后病死率高達58%。所以目前大多數(shù)學者不建議一期手術(shù)中在肝斷面留置生物活性塑料袋預防腹腔粘連[26,33-34]。

經(jīng)典ALPPS術(shù)式在結(jié)扎門靜脈右支的同時結(jié)扎右肝管以刺激肝體積增長，但隨著越來越多的中心報道傳統(tǒng)ALPPS的高病死率，使專家們對術(shù)中結(jié)扎右肝管持以更加謹慎保守的態(tài)度。因術(shù)后患者的高病死率與膽汁漏及感染密切相關(guān)，不少學者認為結(jié)扎右肝管將使其膽道壓力升高，增加膽汁漏及其繼發(fā)的感染等風險，故明確建議避免一期手術(shù)中結(jié)扎右肝管[35-36]。

其次，有關(guān)ALPPS一、二期手術(shù)時間間隔目前尚未達成統(tǒng)一共識，基礎(chǔ)研究[37]表明，成肝細胞大約需要8～10 d才能變?yōu)槌墒旄渭毎珹LPPS一期術(shù)后早期所刺激產(chǎn)生的肝細胞多為不成熟肝細胞，F(xiàn)LR的增長并不能反映其肝功能的恢復，因此一期手術(shù)后不僅要評估FLR增長率，還應通過血清肝功能測定、ICG排泄實驗等評估肝功能的恢復以確定二期手術(shù)時機[38]，Truant等[39]也提出，放射性核素肝膽顯像（HBS）對于ALPPS一期術(shù)后肝功能的評估亦有明顯優(yōu)勢。

肝癌合并肝硬化是否應納入ALPPS手術(shù)適應證存在頗多爭議，雖然目前國內(nèi)外都有肝癌合并肝硬化患者成功實施ALPPS的病例報道[40]，但也有報道[41]指出術(shù)前合并肝硬化患者的一期術(shù)后FLR增長率的往往低于術(shù)前肝功能正常的患者，且由于肝功能的恢復往往滯后于肝體積的增長，所以術(shù)前合并肝硬化的患者術(shù)后發(fā)生肝衰竭的概率將明顯高于術(shù)前肝功能正常的患者；Vivarelli等[12]病例統(tǒng)計中ALPPS術(shù)后病死率為11.1.%，其中死亡患者均為術(shù)前合并肝纖維化的患者；Uribe等[42]的研究中，肝硬化患者的一、二期手術(shù)間隔平均為10 d，相較于無肝臟基礎(chǔ)疾病患者7～8 d的二期手術(shù)等待期有延長，其次50%的肝硬化患者最終死于術(shù)后肝功能衰竭或其他并發(fā)癥。

4 ALPPS的病例選擇

關(guān)于ALPPS的手術(shù)適應證目前尚未達成統(tǒng)一共識，但大多數(shù)學者[34,43-44]認為：術(shù)前未接受化療、年齡＜60歲、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)預后明顯優(yōu)于其他患者。我國作為易感乙型肝炎病毒的典型地區(qū)，2015—2016年全國慢性乙肝報告發(fā)病率（/10萬）為27.01（2005年）～60.08（2016年）[45]，彭馳涵等[46]認為，對于合并乙肝背景的原發(fā)性巨大肝癌患者，F(xiàn)LR＜40%或FLR /體質(zhì)量（GRWR）＜0.8%，可納入ALPPS手術(shù)適應證，其次，腫瘤應局限于左三肝或右三肝內(nèi)，門靜脈主干或主要分支內(nèi)無癌栓；而肝功能Child-Pugh C 級、腫瘤范圍超過左三肝或右三肝范圍、門靜脈主干及主要門靜脈分支、肝靜脈內(nèi)有癌栓應為ALPPS的手術(shù)禁忌證。

5 ALPPS術(shù)式的改進

為了降低A L P P S的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，外科醫(yī)生們對ALPPS術(shù)式不斷進行研究與改進，衍生出多種術(shù)式，主要有腹腔鏡ALPPS（Lap-ALPPS），部分ALPPS（p-ALPPS），經(jīng)肝后隧道繞肝帶結(jié)扎和門靜脈結(jié)扎二期肝切除術(shù)（ALTPS），射頻消融ALPPS（RALPPS），雜交ALPPS（H-ALPPS），末梢門靜脈栓塞計劃性肝切除術(shù)（TELPP）等，有關(guān)各術(shù)式的手術(shù)情況及療效對比見表2。

表2 有關(guān)ALPPS衍生術(shù)式的病例數(shù)據(jù)對比Table2 Comparison of the data of cases undergoing ALPPS derived procedures

5.1 Lap-ALPPS

自1991年第1例腹腔鏡下肝切除術(shù)實施至今[51]，腹腔鏡肝切除術(shù)已由最初的技術(shù)探索和輔助器械發(fā)明發(fā)展到如今對其療效價值的評價[52]。Lap-ALPPS的技術(shù)要點與經(jīng)典ALPPS相同，但Lap-ALPPS可以明顯減少腹腔粘連和全身炎癥反應[53]，大大降低了二期手術(shù)難度及并發(fā)癥風險。 在腹腔鏡技術(shù)成熟的肝臟外科中心，Lap-ALPPS的術(shù)后病死率和縮短住院都明顯減少[47]，且腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)在腫瘤切除率方面無明顯差異[54]，Lap-ALPPS在提高患者圍手術(shù)期療效和腫瘤遠期療效上又具有明顯優(yōu)勢。

5.2 p-ALPPS

p-ALPPS即從最初的原位肝實質(zhì)全部離段更改為部分肝實質(zhì)離段。Petrowsky等[43]、Tanaka等[55]的病例對照及研究中得出結(jié)論：一期手術(shù)中離段50%～80%肝實質(zhì)能有效減少一期手術(shù)后膽汁漏及膿毒血癥發(fā)生率，且其中位二期手術(shù)等待時間及FLR增長率與施行完全肝實質(zhì)離段無統(tǒng)計學差異。來自Alvarez等[24]的統(tǒng)計結(jié)果顯示，在其針對ALPPS高病死率相關(guān)的危險因素分析中，在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、術(shù)前化療、FLR/TLV、是否需肝外膽道處理及是否完全離段肝實質(zhì)等因素中，只有“是否完全離段肝實質(zhì)”作為獨立危險因素具有統(tǒng)計學意義。目前，該術(shù)式已被許多中心采納認可。

5.3 ALTPS

經(jīng)肝后隧道繞肝帶結(jié)扎肝實質(zhì)，避免了肝實質(zhì)離段，不僅能顯著縮短一期手術(shù)時間、減少術(shù)中出血，減輕一期手術(shù)引起的腹腔粘連，還能避免因膽汁漏引起的腹腔感染、膿毒血癥等并發(fā)癥[48,56]。Li等[32]的統(tǒng)計結(jié)果顯示：ALTPS一期術(shù)后7 d FLR增長率為33%～189%，F(xiàn)LR中位增長率為61%。由于該術(shù)式操作相對簡單，在腹腔鏡下即可完成；如FIR增長不足，還可通過PVE等方法補救，目前在國內(nèi)外均有成功實施的病例報[31,57-58]。

5.4 RALPPS

Gall等[18]在2015年提出了以射頻消融替代原位肝實質(zhì)離段的射頻消融ALPSS，即在術(shù)中B超定位下標記肝切除線后，用射頻消融裝置沿預設(shè)肝切除線由前向后燒灼出1條“無血帶”，同時施行門靜脈右支結(jié)扎；二期手術(shù)沿“無血帶”行肝切除術(shù)。此術(shù)式的優(yōu)點在于不僅有效減輕一期手術(shù)引起的腹腔粘連，縮短一、二期手術(shù)時間和術(shù)中出血，還能大大降低了因施行原位肝實質(zhì)離段導致的膽汁漏等并發(fā)癥發(fā)生。

5.5 H-ALPPS

Aloia等[59]提出經(jīng)典ALPPS嚴重違背“no-touch”腫瘤學原則，將大大降低手術(shù)遠期療效。2016年Li等[49]提出H-ALPPS，即前入路的原位肝實質(zhì)離段聯(lián)合門靜脈栓塞二期肝切除術(shù)。該術(shù)式尤其適合于腫瘤侵犯門靜脈右支的病例，通過栓塞門靜脈右支從而避免了對腫瘤的牽拉、擠壓，將達到更好的腫瘤根治效果[60-61]。

5.6 TELPP

通過完善血管三維成像，在栓塞門靜脈右支的同時，栓塞Ⅴ、Ⅷ段門靜脈末梢，以達到完全阻斷病肝門靜脈血流，其FLR增長率與經(jīng)典ALPPS無統(tǒng)計學差異[50]。從現(xiàn)有資料來看，TELPP最大的優(yōu)點在于患者只需接受1次全麻手術(shù)，并且避免了施行一期肝實質(zhì)離段，不僅有效降低了患者的手術(shù)創(chuàng)傷，而且大大降低了腹腔粘連、膽汁漏及感染的發(fā)生率[62]；但由于實施例數(shù)有限，其安全性及療效并不明確[63]。

6 總 結(jié)

ALPPS術(shù)式的提出可謂是肝臟外科發(fā)展史上一個重要的里程碑，極大程度上提高了肝惡性腫瘤患者的手術(shù)切除率；但由于ALPPS目前仍是一項新興的技術(shù)，各方面技術(shù)不夠成熟且存在頗多爭議，而由ALPPS衍生的各種術(shù)式又缺乏多中心大樣本的數(shù)據(jù)統(tǒng)計支持，未來仍需更多的努力致力于手術(shù)方式的改進，在保證足夠FLR增生的同時降低手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。其次，有關(guān)ALPPS的基礎(chǔ)研究仍處于動物實驗階段，如何讓基礎(chǔ)研究結(jié)果服務于臨床是最終目標，比如能否通過人為激活某些信號通路或在肝切除術(shù)后加用某些相關(guān)刺激肝細胞再生因子以刺激肝細胞再生和促進成肝細胞成熟，最終達到降低術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率目的等。ALPPS仍處于一個不斷探索和創(chuàng)新的階段，相信外科醫(yī)生在此領(lǐng)域的臨床與基礎(chǔ)的研究和探索將大有可為。